Влияние вирусов гепатитов в и с на течение и прогноз гепатоцеллюлярной карциномы (стр. 1 )

На правах рукописи

ГЕТТУЕВА

Айсурат Ахматовна

ВЛИЯНИЕ ВИРУСОВ ГЕПАТИТОВ В И С НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный руководитель:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ГУ Российский Онкологический Научный Центр имени РАМН, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии опухолей

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени , профессор кафедры терапии и профболезней

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «11» мая 2012 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Минздравсоцразвития России г. Москва, ул. Островитянова д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Минздравсоцразвития России г. Москва, ул. Островитянова д.1

Автореферат разослан «3» апреля 2012 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) имеет неизменную тенденцию к росту в течение последних лет. Это определяется, прежде всего, распространением и неуклонным ростом заболеваемости вирусными гепатитами, высоким уровнем их хронизации с исходом в цирроз печени (ЦП) и ГЦК.

В структуре онкологических заболеваний ГЦК занимает 5 место, а среди причин летальности стоит на 3 месте [Bosch F., 2004]. Ежегодно в мире регистрируется более случаев рака печени [Murray T, 2005]. России с диагнозом ГЦК ежегодно регистрируется порядка 6000 пациентов [, , 2008] Распространенность опухоли зависит от эпидемиологической обстановки в регионах.

В этиологии ГЦК ведущей теорией является теория вирусного онкогенеза, которая представляет собой сложный и многоступенчатый процесс. Более 75 % случаев ГЦК в мире обусловлены вирусным гепатитом В и С. Хронический вирусный гепатит В или С повышают риск развития ГЦК примерно в 20 раз [Donato F, 1998].

Вирусная инфекция гепатитами С и В является важной и актуальной проблемой современной медицины. Около 180 миллионов людей, около 3% всего населения планеты, заражены вирусом гепатита С, из них 130 миллионов являются хроническими носителями вируса гепатита С и подвергаются риску возникновения цирроза и/или рака печени. В связи с высокой степенью хронизации ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV инфекцией к 2015 году. Гепатит С ответственен за 50-76% общей заболеваемости раком печени и за две трети всех операций по трансплантации печени в развитом мире. Среди пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, ежегодно ГЦК заболевают до 2% больных [Schuppan D, 2003].

В настоящее время в мире насчитывается 300 млн. человек с гепатитом В, у которых инфекция протекает в хронической форме [El-Serag H., 2007]. Одна треть больных с HBV инфекцией умирает от причин, напрямую связанных с ней, таких как ЦП и ГЦК. Риск развития ГЦК у носителей HBV в 100 раз выше, чем в общей популяции, а исход хронического гепатита В (ХГВ) в цирроз печени повышает риск развития ГЦК в 1000 раз [Llovet J.M., 2003].

Всё многообразие этиологических факторов, воздействующих на гепатоциты, приводят к одинаковому результату — их злокачественной трансформации и развитию ГЦК. Существует проблема этиологического подхода к лечению злокачественных опухолей, в том числе ГЦК, который зависит от знания особенностей течения этих заболеваний [, и др., 2005]. В доступной литературе внимание в основном привлечено к изучению молекулярно-биологических механизмов становления и развития ГЦК у больных, инфицированных вирусами гепатита В и С. Механизмы гепатоканцерогенеза в настоящее время активно изучаются. Все больше появляется доказательств того, что кодируемые вирусом белки участвуют в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы. Однако молекулярные механизмы злокачественной трансформации при HCV - и HBV - инфекции в настоящее время все еще остаются неясными. Не уделяется должного внимания особенностям клинического течения, ответу на терапию и прогнозу у этих больных. Важными этапами для решения проблемы эффективного лечения больных ГЦК, инфицированных вирусами гепатита С и В являются их своевременная и качественная диагностика. Актуален поиск новых диагностических критериев и методов профилактики ГЦК у пациентов, инфицированных вирусами гепатита В и С, позволяющих практическому врачу обоснованно строить дальнейшую лечебную тактику в данной популяции больных.

Цель исследования

Оценить влияние хронического вирусного гепатита В и С на течение и прогноз гепатоцеллюлярной карциномы.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать медико-социальную значимость ГЦК на фоне хронического вирусного гепатита В и С.

2. Изучить клиническую картину и морфологические особенности ГЦК у больных, инфицированных ВГВ и ВГС при сравнении с пациентами без маркеров вирусного гепатита.

3. Разработать программу комплексного клинико-инструментального обследования пациентов с ГЦК на фоне хронического вирусного гепатита В и С.

4. Выявить предикторы летального исхода в раннем послеоперационном периоде у больных с ГЦК.

5. С учетом полученных результатов оценить клинические, морфологические и лабораторные предикторы рецидива ГЦК на фоне вирусного гепатита В и С в отдаленном периоде после резекции печени.

Научная новизна

Впервые среди отечественных работ проведено комплексное клинико-лабораторное и морфологическое обследование больных ГЦК на фоне вирусного гепатита В и С. Изучены и охарактеризованы основные клинико-морфологические характеристики ГЦК у пациентов, инфицированных вирусным гепатитом В и С. Разработан рациональный алгоритм диагностики хронического гепатита В и С у больных ГЦК. Оценена роль и влияние вирусов гепатитов В и С на многоступенчатый этиопатогенетический механизм развития ГЦК. Даны рекомендации по первичной и вторичной профилактике HBV – и HCV – ассоциированной ГЦК.

Практическая значимость

Уточнен оптимальный объем обследования больных гепатоцеллюлярной карциномой как до резекции печени, так и после её проведения, что будет способствовать более раннему выявлению и своевременному лечению вирусной инфекции В и С у больных с ГЦК, а также первичной и вторичной профилактике после радикального лечения (резекции печени) ГЦК, инфицированных вирусами гепатитов С и В.

Положения, выносимые на защиту

ГЦК у больных с маркерами ВГВ и ВГС развивается не только на фоне цирроза печени, но и на фоне гепатита. Проведение рутинных экспресс – методов для выявления маркеров вирусного гепатита В и С у больных ГЦК является недостаточным информативным. Для диагностики скрытого течения вирусного гепатита В и С должно проводиться определение ДНК ВГВ и РНК ВГС в ткани печени, а также использование иммуногистохимического исследования с целью обнаружения вирусных белков в опухолевой ткани печени. Хронический вирусный гепатит В и С оказывает существенное влияние на частоту рецидивирования и продолжительность жизни после радикального хирургического лечения (резекции печени).

Внедрение результатов исследования

Результаты, полученные в ходе данной работы, могут быть полезны и в дальнейшем использованы для выработки врачебной тактики в отношении профилактики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы у больных, инфицированных вирусами гепатитов В и С.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы представлены на 21-ой и 22-ой конференцях азиатской Тихоокеанской Ассоциации по изучению печени (APASL) (г. Бангкок, 2011 г., Тайвань, 2012 г.). Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ» и ФГУ ГКБ № 12 Департамента здравоохранения г. Москвы 29 февраля 2012 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 – в рецензируемом издании.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, построена по традиционному плану, состоит из введения, четырех глав, в которых представлены данные литературы, описания материалов и методов исследования, результаты собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 10 рисунками. Список использованной литературы включает в себя ссылки на 34 отечественных и 129 зарубежных источника.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работу вошли результаты обследований 130 больных гепатоцеллюлярной карциномой, прошедшие обследование и лечение в РОНЦ им. РАМН в период с 2000 по 2011гг. Для сравнения была сформирована контрольная группа больных, куда вошли 51 больной с ГЦК без вирусных маркеров.

Из 130 больных ГЦК 39 имели маркеры ВГС (1-ая группа) и 40 больных имели маркеры ВГВ (2-ая группа). Больные в 1-ой группе имели положительные данные иммуноферментного анализа на наличие суммарных антител к ВГС и/или положительные значения ПЦР на РНК ВГС в сыворотке крови и/или положительные значения ПЦР на РНК ВГС в опухолевой ткани. У больных 2-ой группы выявлялся HBsAg и/или определялись дополнительные антигены, антитела к ВГВ, положительные значения ПЦР на ДНК ВГВ в сыворотке крови и/или положительные значения ПЦР на ДНК ВГВ в опухолевой ткани. В контрольную группу вошли 51 пациент с ГЦК, у которых серологические маркеры к вирусным гепатитам были отрицательными (3-я группа) (рис. 1)..

Рисунок 1. Распределение больных ГЦК по группам

Средний возраст больных ГЦК с маркерами ВГС составил 56±14 лет, группа состояла из%) женщин и%) мужчин.

Средний возраст больных ГЦК с маркерами ВГВ составил 57±12лет, группа состояла из 7 (17,5%) женщин и,5%) мужчин.

Средний возраст больных контрольной группы (ГЦК без маркеров вирусных гепатитов) составил 49±19 лет, группа состояла из%) женщин и%) мужчин.

Для верификации диагноза ГЦК у всех больных использовались инструментальные методы исследования, серологический, цитологический, гистологический и иммуногистохимический методы исследования опухолевой ткани. Всем пациентам был проведен комплекс обязательных обследований, уточняющих степень распространения заболевания. Одновременно все больные ГЦК проходили исследования по единой, разработанной для верификации хронических вирусных гепатитов, схеме.

Клиническое обследование включало в себя оценку жалоб и данные физикального обследования. По возможности жалобы пациентов группировались в клинические синдромы, а дополнительно полученные данные лабораторно–инструментальных методов обследования при их сопоставлении с клиническими данными позволили нам выделить клинико-лабораторные синдромы.

После клинического обследования всем больным проводился ряд дополнительных обследований, уточняющих степень распространения заболевания:

Ультрасонографическое исследование.

2. Компьютерная томография брюшной полости и/или магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастированием, как основной метод постановки диагноза ГЦК.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

4. На диагностическом этапе обследования производилась тонкоигольная пункционная биопсия образования в печени под контролем ультразвуковой томографии или компьютерной томографии.

5. По показаниям выполнялись: эзофагогастородуоденоскопия, фиброколоноскопия, фиброларингоскопию, бронхоскопия, компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография головного мозга, радиоизотопное исследование костной системы с обязательным рентгенологическим контролем подозрительных очагов.

Стадия ГЦК устанавливалась в соответствии с международной классификацией по системе TNM и Барселонской клинической классификацией рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging classification). Гистологический вариант опухоли и степень дифференцировки определялись в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей №20 (Гистологическая классификация опухолей печени, желчных путей и поджелудочной железы) Всемирной организации здравоохранения.

Всем пациентам проводили общий анализ крови, общий анализ мочи. В биохимическом анализе крови определяли уровень альфа-фетопротеина (АФП), активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминатрансферазы (АСТ), гамма глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкозы, билирубин и его фракции, протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, параметры стандартной коагулограммы, креатинин, общий белок, белковые фракции.

Одновременно, все больные ГЦК проходили исследования по единой, разработанной для верификации хронических вирусных гепатитов схеме. В сыворотке крови исследовали маркеры вирусов гепатитов В, С, D. Методом полимеразной цепной реакции проводили качественное и количественное определение ДНК ВГВ и РНК ВГС в сыворотке крови, качественное определение ДНК ВГВ и РНК ВГС в опухолевой ткани печени. Определение генотипа вируса гепатита С проводилось у 10 больных. С целью выявлении экспрессии структурного белка Е2 ВГС и HBsAg ВГВ проводилось иммуногистиохимическое исследование (ИГХ) опухолевой и окружающей печеночной ткани (парафиновые срезы) с мечеными антителами.

Для оценки эффективности отдаленных результатов лечения использовались показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Статистическая обработка данных осуществлялась на компьютере с помощью программ Excel 7,0 и Statistica 7,0. Для каждой серии результатов вычисляли среднее арифметическое (М), ошибку среднего (m). В таблицах и графиках результаты представлены в виде M±m. Сравнение двух независимых выборок (опыт-контроль) проводилось с помощью теста Манна-Уитни и использовался непараметрический критерий - метод Фишера. Для оценки корреляции были использованы непараметрические методы, в частности, корреляционный анализ Спирмена. За уровень достоверности статистических показателей принято p<0,05. С целью выявления факторов, имеющих независимое значение, был применен многофакторный логистический регрессионный анализ Кокса. Выживаемость пациентов оценивали с помощью построения кривых Каплана – Майера. Анализ влияния отдельных признаков на выживаемость проведен с помощью критерия Кокс – Мантеля.

Результаты исследования

В литературе накоплено большое количество данных о течении гепатоцеллюлярной карциномы. Однако развитие и течение этого заболевания у больных, инфицированных вирусами гепатитов В и С, остается малоизученной проблемой.

ГЦК была диагностирована преимущественно у мужчин –%) человек, количество женщин было значительно ниже и составило%) человек, что совпадает с данными литературы. Следует отметить, что при сравнительном анализе по группам, число мужчин значительно преобладает над числом женщин у пациентов с ГЦК на фоне ХГВ, в отличие от относительно высокой частоты развития ГЦК у женщин на фоне ХГС, что так же совпадает с данными литературы (р<0,05) (табл.1).

Таблица 1

Распределение больных по полу и возрасту

	Пол	Возраст
мужчины	женщины	Границы колебания	M±m
I группа n=39	22(56%)	17 (44%)	16-76	56±14**
II группа n=40	33(82,5%)*	7(17,5%)	16-78	57±12**
III группа n=51	35 (69%)	16(31%)	13-76	49±19
Общая n=130	90 (69%)	40 (31%)	13-78

* 1-2 p<0,05, ** 1-3, 2-3 p<0,05

При анализе возрастного состава по группам, больше половины всех пациентов приходится на возраст от 50 до 69 лет (61%, 75% и 51 % соответственно) (рис. 2). Частота выявления ГЦК в общей группе увеличивалась прямо пропорционально возрасту (р<0,05). Эти данные совпадает с данными литературы о частоте распространения ГЦК в разных возрастных группах, согласно которым, неблагоприятным фактором риска развития ГЦК является возраст и основную часть больных ГЦК составляют лица в возрастелет. В группе больных ГЦК на фоне ВГВ (II группа) пациентов в возрастной группе от 50 до 60 лет было 40% (16/40), что достоверно выше, чем в группе больных ГЦК на фоне ВГС и в группе ГЦК без вирусного гепатита (I и III группы) – 23% (9/39) и 20% (10/51) больных соответственно (р<0,05), что совпадает с данными литературы. Так ГЦК на фоне ХГС обнаруживается в более позднем возрасте, около 60 лет, в то время как на фоне ХГВ ГЦК развивается на 10 лет раньше.

Рисунок 2. Анализ возрастного состава по группам

Клиническая картина гепатоцеллюлярной карциномы на фоне хронического гепатита В и С представлена зачастую неспецифическими симптомами, не получающими, как правило, должной диагностической интерпретации в течение долгого времени. Сложность в интерпретации клинических и лабораторных синдромов у больных ГЦК и ВГ состоит в том, что и при вирусном поражении и при гепатоцеллюлярной карциноме имеется сходная клиническая симптоматика. Наиболее частыми жалобами являлись боль в правом подреберье – в 67% случаев и астенический синдром – в 61%. Реже возникали жалобы на фебрильную лихорадку, похудание. Редкими жалобами были кожный зуд и пальпируемое опухолевое образование в эпигастральной области. Кожный зуд и повышение температуры тела не встречались как единственные симптомы заболевания, а возникали вместе с другими жалобами. В сравниваемых группах достоверно чаще выявлялся болевой синдром в группе ГЦК без ХВГ, а астенический синдром - в группе ГЦК на фоне ХВГ (p<0,05). Болевой синдром был обусловлен как гепатомегалией, так и опухолевым поражением печени. На втором месте, по частоте выявления, был астенический синдром, который, скорее всего, имел смешанный генез и был связан как с опухолевой прогрессией и интоксикацией, так и вирусной инфекцией. Эти данные демонстрируют важность целенаправленного клинического обследования больных с вирусными гепатитами и указывают на необходимость «настороженности» в отношении гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с такими клиническими синдромами как астенический и болевой.

ГЦК развилась на фоне цирротической печени у 53% (69/130) больных общей группы. Достоверно больше больных с ЦП было на фоне ВГС и ВГВ – 64 % (25/39) и 78% (31/40) случаев соответственно (p<0,0001). Полученные данные, согласуются с зарубежными исследованиями и свидетельствуют о том, что длительная персистенция вирусной инфекции с трансформацией в ЦП играет отрицательную роль в многоступенчатом этиопатогенезе ГЦК. Однако следует отметить, что у 36% (14/39) больных на фоне ВГС - и у 22% (9/40) больных на фоне ВГВ ГЦК развилась без сопутствующего цирроза печени, что подтверждает непосредственное влияние ВГВ и ВГС на многоступенчатый этиопатогенетический процесс развития ГЦК (рис. 3). Полученные нами данные согласуются с данными литературы. Так, в западных странах ГЦК обычно развивается на фоне ЦП, и только в 30% ГЦК развивается в «нормальной» печени. Однако, в настоящее время, эта группа пациентов не охарактеризована достаточно ясно, а точные эпидемиологические данные отсутствуют [V. Grando – Lemaire, 1999]. У подавляющего большинства больных с ГЦК был цирроз печени класса А по Чайлд-Пью – 69% (48/69). Следует отметить, что в группе ГЦК на фоне ВГС и ВГВ достоверно больше больных было с ЦП класса А по Чайлд-Пью, чем в группе ГЦК без ХВГ (p<0,001).

Рисунок 3. Частота развития ГЦК на фоне цирроза печени

При анализе объема резекции по группам, обширная резекция печени была выполнена 22/39 (56%) больным в группе ГЦК на фоне ВГС, 21/40 (52,5%) - в группе ГЦК на фоне ВГВ и 42/51 (82%) пациентам в группе ГЦК без ХВГ. Обширная резекция печени выполнялась достоверно чаще больным с ГЦК без ХВГ (p<0,05), так как функциональное состояние оставшейся печени способно обеспечивать метаболические потребности организма в послеоперационном периоде. Экономная резекция печени была выполнена в 35% случаев; пациентам с солитарными очагами, размеры которых не превышали 5 см, а так же с сопутствующим ЦП, с целью максимально минимализировать риск развития фатальной печеночной-клеточной недостаточности в послеоперационным периоде. Экономная резекция печени наиболее часто выполнялась в I и II группах – 17/39 (44%) и 19/40 (47,5%) соответственно, так как у больных с хроническим вирусным гепатитом В и С наиболее часто сопутствующим фоном был ЦП. Характер операции не оказывал влияния на общую и безрецидивную выживаемость.

К моменту постановки диагноза ГЦК поздняя (III-IV) стадия заболевания была у 53% больных в соответствии с международной классификацией по системе TNM и у 26% - в соответствии с BCLC, причем среди них преобладали больные из группы ГЦК без ХВГ (рис. 4).

Рисунок 4. Распределение больных ГЦК в соответствии с Барселонской клинической классификацией рака печени (BCLC)

При гистологическом исследовании в 46% (60/130) случаев был смешанный вариант опухоли, однако, преобладал трабекулярный вариант строения – у 79% (102/130) больных. На втором месте, по частоте выявления был солидный вариант – у 25% (33/130). Остальные типы опухолей встречались с частотой не более 10%. Достоверных различий по группам получено не было. Следует отметить, что фиброламеллярный вариант опухоли диагностировался только в группе больных с ГЦК безмаркеров вирусного гепатита (р<0,05).

Среди радикально оперированных пациентов с ГЦК у половины больных было опухолевое поражение правой доли печени -%); у%) больных – поражение левой доли печени. Билобарное поражение было у%) пациентов с ГЦК. Достоверных различий по группам получено не было (рис. 5).

Рисунок 5. Распределение больных в зависимости от локализации опухолевых узлов в печени

При распределении больных в зависимости от количества узлов в печени, у 87/%) больных с ГЦК был солитарный очаг, у 22/%) - два очага и у 21/%) пациента - 3 и более опухолевых очага. Достоверных различий по группам получено не было.

Диаметр наибольшего опухолевого узла менее 5 см был у 25/%) больных. Во всех группах преобладали больные с диаметром опухолевого узла более 5 см – 27/39 (69%), 35/40 (87,5%) и 43/51 (84%) пациента соответственно. Достоверных различий по группам не выявлено.

Метастазы в лимфатические узлы ворот печени были выявлены у 27/%) пациентов, из них у 7/39 (18%) пациентов в группе ГЦК на фоне ВГС, у 3/40 (8%) - в группе ГЦК на фоне ВГВ и у 17/51 (33%) больных с ГЦК без вирусного гепатита В и С. При анализе по группам у больных ГЦК без хронического вирусного гепатита достоверно чаще выявлялись метастазы в лимфатические узлы ворот печени при сравнении со II группой (ГЦК с маркерами ВГВ) (p<0,05).

В среднем значения АЛТ в группе больных ГЦК на фоне ВГС находились в пределах от 12 до 146 ед/л (медиана 68 ед/л); в группе больных ГЦК на фоне ВГВ уровни АЛТ находились в пределах от 10 до 357 ед/л (медиана 51 ед/л); в группе больных ГЦК без ХВГ – от 23 до 214 ед/л (медиана 35 ед/л). Уровни АСТ в первой группе составили от 22 до 171 ед/л (медиана 57 ед/л), во второй группе – от 18 до 271 (медиана 56 ед/л), а в контрольной группе – от 15 до 146 ед/л (медиана 38 ед/л). В таблице 2 представлены данные показателей цитолитического синдрома у больных ГЦК.

Таблица 2

Сравнительный анализ значений трансаминаз у больных ГЦК

Показа-тель	I группа n=39	II группа n=40	III группа n=51	р
M±m	Медиа-на	M±m	Медиа-на	M±m	Медиа-на
АСТ (ед/л)	72± 9,3	57	76 ± 10,6	56	46± 4,0	38	1-3, 2-3 p<0,05
АЛТ (ед/л)	68±10,4	68	73 ± 9,9	51	48± 4,8	35	1-3, 2-3 p<0,05

Анализируя показатели цитолитического синдрома, мы выявили достоверно более высокие значения уровня АЛТ и АСТ у пациентов I и II группы по сравнению c III группой (р< 0,05). Причиной более выраженного повышения уровня АСТ и АЛТ у больных ХВГ и ГЦК может быть «фоновое» вирусное поражения печени и сочетанное действие двух разных механизмов реализации патологического влияния на печеночную клетку: возможный прямой цитопатический эффект вируса гепатита С, иммуноопосредованное повреждение печени вирусом гепатита В и С, а также опухолевая инфильтрация с нарушением микроциркуляции паренхимы печени.