Методические рекомендации для студентов (стр. 5 )

Ситуационные задачи:

№1. У пациента К., 22 лет, после незначительной травмы колена произошло значительное увеличение колена в объеме, кожа над ним гиперемирована, резкая болезненность при пальпации, подвижность ограничена, практически невозможна из-за резкой боли. Температура тела 37,8°С, легкий озноб. Кровоточивость из десен и образования внутримышечных гематом у пациента отмечались и раньше. По поводу гемартроза неоднократно лечился в гематологическом и травматологическом отделениях районной больницы. Из семейного анамнеза: оба бабушкиных брата болели гемофилией.

1. Ваш предыдущий диагноз.

2. Какой план дополнительного обследования?

3. Какая рентгенологическая картина наиболее вероятна в данном случае?

4. Тактика лечения пациента.

№2. У пациента Н., 2 лет, который начал недавно ходить, появляются опухолевидные образования в местах ушибов, которые волнуют ребенка, болезненные и горячие на ощупь, кожа над ними гиперемирована, проходят самостоятельно, очень медленно, но быстро образуются новые.

1. Какой план обследования и с какими заболеваниями нужно провести дифференциальный диагноз?

2. План лечения данного пациента.

№3. У пациента С., 18 лет, возникло осложнение после травмы переносицы (удар мячом) в виде резкой боли в правом глазу и быстро прогрессирующего уменьшения зрения. Окулист при осмотре заподозрил наличие ретробульбарной гематомы. Из анамнеза: брат близнец пациента недавно лечился по поводу гемартроза коленного суставу, в роду есть наследственность по гемофилии.

Данные дополнительного обследования: ЗАК: Е-4,7*10*12, Нв 120 г/л, Л - 9*10*12, СОЕ 17 мм/ч, время свертывания крови по Ли-Уайту 22 мин., протромбиновое время 13 с.

Какой предварительный диагноз? Какие методы дополнительного обследования для подтверждения диагноза и осложнений болезни? План лечения данного пациента.

Литература

Основная:

1.  Справочник по гематологии/ , , и др.: под ред. .- К.: Здоров’я, 1997.-324 с.

2.  Гематологія та трансфузіологія/ під ред. проф. Гайдукової.- К.: Три крапки, 2001.

3.  Стандарти в гематології/ під ред. Виговської Я. І, .- Львів: ПП”Кварт”, 2002. –165 с.

Дополнительная:

, Момот диагностики нарушений гемостаза.- Москва:”Ньюдиамед-АО”, 1999 – 217 с.

Шиффман крови./пер. с англ.- М.:СПб.:”Изд. Бионом”-“Невський диалект”,2000. – 448с.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

Винницкий национальный медицинский университет

им.

«УТВЕРЖДЕНО»

на методическом совещании кафедры

внутренней медицины №1

Заведующий кафедрой

_________ проф.

« 31» августа 2009 г.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

для самостоятельной роботы студентов

при подготовке к практическому занятию

Учебная дисциплина	Внутренняя медицина
Модуль №	Основы внутренней медицины
Смысловой модуль №	Основи диагностики, лечения и профилактики болезней крови и кроветворных органов
Тема занятия	Лимфомы и миеломная болезнь
Курс	5
Факультет	Медицинский № 1

Методические рекомендации составлены соответственно образовательно-квалификационных характеристик и образовательно-профессиональных программ подготовки специалистов, которые утверждены Приказом МОН Украины от 01.01.2001 г. № 000 и экспериментально-учебного плана, который разработан на принципах Европейской кредитно-трансферной системы (ECTS) и утвержденной Приказом МОЗ Украины от 01.01.2001 г. № 52.

Винница – 2009

1.  Актуальность темы

Главная задача лимфатической системы – борьба с инфекциями при помощи трех типов лимфоцитов: клеток T, B и «натуральных киллеров» - NK. Большинство лимфоцитов находятся в лимфатических узлах, но могут быть обнаружены во многих других частях организма, в частности в костном мозге, селезенке и периферической крови.

Под термином "лимфома" понимают большое количество различных видов заболевания, существенно отличающихся друг от друга по своим проявлениям и подходам к их лечению. Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфома (болезнь) Ходжкина и неходжкинские лимфомы (НХЛ). Термином "неходжкинские лимфомы" обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских. При неходжкинской лимфоме (НХЛ) происходит генетическое изменение (мутация ДНК) в одном из лимфоцитов, что приводит к появлению большого числа патологических лимфоцитов, образующих опухолевые конгломераты внутри лимфатических узлов и в других частях организма. Точная причина мутации ДНК, ведущая к развитию лимфом неизвестна, но, возможно, это ряд химикатов, особенно гербициды и пестициды.  Средний возраст пациентов с НХЛ 50-60 лет. Около 25000 новых случаев лимфом ежегодно диагностируется в России, что составляет около 4% всех раковых заболеваний. В США в 2008 г было диагностировано 66120 новых случаев, что также составило 4-5% от всех новых случаев рака. Высокая частота возникновения НХЛ отмечается также в Европе и Австралии, наиболее низкая – в Азии. Согласно Украинского канцер регистра ежегодно диагностируется около 2000 случаев заболевания неходжкинской лимфомой, что составляет 1,25% от всех новых случаев рака. Частота возникновения лимфом резко возросла в период с 1970 по 1995 гг., что связывают, в первую очередь, с распространением эпидемии СПИД и развитием СПИД-ассоциированных лимфом.

Лимфома Ходжкина

Название введено Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2001г., синонимы лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина - это опухолевое  заболевание,  лимфатической системы. Впервые описано  Томасом Ходжкиным в 1832 г. В западных странах лимфома Ходжкина составляет около 11% всех лимфом. По данным Американского ракового общества в 2007 г. в США было зарегистрировано 8190 новых случаев заболевания лимфомой Ходжкина (из них – 55% мужчины) и 1070 случаев смерти (72% мужчин) от данного заболевания. По данным United States National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) и European-based International Agency for Research on Cancer установлено, что частота лимфомы Ходжкина в США и Европе колеблется от 2,3 до 3,1 на 100 тыс. мужского населения и от 1,6 до 2,3 – среди женского населения. В Украине средний показатель заболеваемости болезнью Ходжкина составляет 2,4 на 100 тыс. населения. Хотя риск развития лимфомы Ходжкина достаточно низок – 0,24 % среди мужчин и 0,2 % среди женщин, около 15 % всех случаев приходится на молодой возраст – от 15 до 24 лет. Лимфома Ходжкина имеет уникальную бимодальную (иногда трёхмодальную) возрастную кривую - кривая заболеваемости имеет два пика - первый приходится на возраст 15-40 лет, а второй постепенно нарастает после 50 лет.

Миеломная болезнь (множественная миелома) характеризуется опухолевой пролиферацией плазматических клеток. Болезнь проявляется обычно у людей пожилого

возраста, случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки. Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Цель общая: Изучить причины, классификацию, клинические проявления, диагностику, а также лечение лимфом и миеломной болезни.

І. Конкретные цели занятия:

провести опрос и физикальное обследование больного лимфомой и миеломной болезнью; на основании жалоб, анамнеза болезни и жизни, результатов объективного обследования больного, проведенного дифференциального диагноза сформулировать предварительный диагноз; составить план дальнейшего диагностического поиска для уточнения диагноза; провести дифференциальную диагностику МБ и лимфом с заболеваниями, которые сопровождаются похожей симптоматикой; обосновать применение и уметь обосновывать данные дополнительных методов исследования (физикального, рентгенологического и лабораторного) больного с целью формулировки клинического диагноза и выработки тактики лечения; назначить адекватное лечение обследованному больному с лимфомами и миеломной болезнью в зависимости от формы, осложнений, сопутствующих заболеваний; определить основные методы профилактики с учетом выявленных факторов риска.

ІІ. Базовый уровень подготовки

№п/п	Название предыдущей дисциплины	Полученные навыки
1.	Нормальная анатомия	Знать строение органов кроветворения.
2.	Гистология	Знать основные ведомости про В-лимфопоэз, иммуноглобулины
3.	Нормальная физиология	Знать основные функции Т и В лимфоцитов, роль иммуноглобулинов.
4.	Патологическая физиология	Иметь представление о нарушении функционирования Т и В-лимфоцитов, функции иммуноглобулинов при патологических состояниях в организме
5.	Фармакология	Знать механизм действия, показания и противопоказания основных лекарственных средств, которые применяются в лечении лимфом и миеломной болезни
6.	Рентгенология	Знать рентгенологические изменения в костной системе при миеломной болезни
7.	Пропедевтическая терапия	Демонстрировать навыки и умения по обследованию пациентов с миеломной болезнью и лимфомами.

IV. Задание для самостоятельной работы во время подготовки к занятию

4.1. Перечень основных терминов, параметров, которые должен усвоить студент при подготовке к занятию

Миеломная болезнь (МБ) – это хронический В-клеточный лейкоз, дифференцированный к стадии секреции иммуноглобулинов, то есть к стадии плазматической клетки (или опухоли, которые являются производными иммунокомпетентных клеток, которые могут продуцировать патологический моноклоновый иммуноглобулин (парапротеин)).

Лимфома (Л) - это онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов.

Лимфоцит - белая клетка крови, являющаяся главным компонентом иммунной системы организма.

Лимфогранулематоз - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы (болезнь Ходжкина)

IV.2. Теоретические вопросы к занятию

Определение понятия «миеломная болезнь» и «лимфомы» Этиология и патогенез миеломной болезни, Ходжкинских и неходжкинских лимфом Классификация МБ и лимфом Основные клинические проявления МБ и лимфом Принципы и особенности диагностики миеломной болезни, Ходжкинских и неходжкинских лимфом Основные и дополнительные методы исследования Дифференциальная диагностика миеломной болезни, Ходжкинских и неходжкинских лимфом Основные принципы лечения миеломной болезньи, Ходжкинских и неходжкинских лимфом Принципы профилактики Прогноз, работоспособность, диспансеризация

Практические задания, которые выполняются на занятии

Тестовые вопросы (прилагаются)

V. Содержание темы

Миеломная болезнь (МБ) – это хронический В-клеточный лейкоз, дифференцированный к стадии секреции иммуноглобулинов, то есть к стадии плазматической клетки (или опухоли, которые являються производными иммунокомпетентных клеток, которые когут продуцировать патологический моноклоновый иммуноглобулин (парапротеин)).

Этиология и патогенез. Этиология миеломной болезни неизвестна. Однако

отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют, однако высокая частота хромосомных транслокаций при В-клеточных опухолях и участие РНК типа С при формировании плазмоцитомы мыши позволяют предполагать роль цитогенетических нарушений в патогенезе болезни.

Клиническая картина. Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. В дальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Клинические проявления могут быть следствием поражения костей, нарушения функции иммунитета, изменений в почках, анемии, повышения вязкости крови. Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом при движении в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам. Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на патологические переломы. Разрушение кости при миеломе обусловлено пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием кластактивирующего фактора, выделяемого миеломными клетками. Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Литические процессы в костях могут быть выражены до такой степени, что опухолевые пролифераты и начинают пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга. На рентгенограммах выявляют либо очаги деструкции костной ткани, либо общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях, затем в проксимальном отделе трубчатых костей. Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител. Патология почек наблюдается более чем у половины больных. Она связана с фильтрацией в клубочках почек избыточно продуцируемых легких цепей, которые не могут полностью реабсорбироваться канальцевым эпителием и выделяются с мочой (протеинурия Бенс-Джонса); большое количество экскретируемых легких

цепей повреждая клетки канальцев, может закрывать их просвет, приводя к почечной недостаточности. В происхождении почечной недостаточности играет роль и гиперкальциемия. Ранним проявлением канальцевого поражения является синдром Де Тони – Дебре – Фанкони взрослых с нарушением реабсорбции глюкозы, аминокислот и способности почек к ацидификации и концентрированию мочи. Как правило, в моче бывает мало альбуминов поскольку функция клубочков чаще не нарушена, почти весь белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов. При присоединении поражения клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии. Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов. Кроме того, при миеломной болезни в 15% случаев развивается амилоидоз. Несмотря на гиперпротеинемию синдром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни.. Гипервязкость крови, обычно при Ig А - парапротеинемии, обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретинопатию. При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции. Иногда встречающиеся полиневропатия, карпальный синдром и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс.

У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию

вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.

Лабораторные данные. В начальной стадии болезни изменения крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса у 70 % больных развивается прогрессирующая анемия нормохромного типа, связанная с замещением костного мозга опухолевыми клетками и угнетением гемопоэза опухолевыми факторами. Однако может наблюдаться и мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов и цианокобаламина. Иногда анемия является начальным и основным проявлением заболевания.

Классическим симптомом миеломной болезни является также резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют, при развернутой картине заболевания возможна лейкопения (нейтропения), иногда в крови можно выявить миеломные клетки, особенно методом лейкоконцентрации.

Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно наличие более 10 % плазматических (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей; наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов.

По характеру пролиферации в костном мозге различают множественные опухолевые, диффузные и диффузно-узловые формы.

Для плазмоцитомы характерно обнаружение гиперпротеинемии с высокой парапротеинемией (РIg 30 г/л), сопровождающейся снижением

нормоглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (легкие цепи Ig ). Для выявления РIg используют метод электрофореза сыворотки и концентрированной мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к иммуноглобулинам.

Электрофорез позволяет выявить М-градиент (полосу моноклонового

белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны).

Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии позволяет

определить класс РIg, выявить и оценить степень дефицита Х Ig.

При несекретирующей миеломе РIg выявляют только внутри опухолевых клеток ИФА с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов).

Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности.

Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой

диагностирована опухоль.

Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почечная

недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Классической триадой имптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков.

Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение.

Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс субсерозная лимфоидная ткань носоглотки и параназальных синусов без плазматизации костного мозга.

Дифференциальную диагностику проводят с макроглобулинемией Вальденстрема, характеризующейся клональной пролиферацией 1дМ-секретирующих плазматизированных лимфоцитов. Как и при миеломе, в сыворотке крови обнаруживают М-компонент (более 30 г/л), который представлен в основном 1дМ. У 20% наблюдается экскреция с мочой легких цепей, в основном м-типа. Повышенная продукция моноклонального Ig М обусловливает синдром повышенной вязкости крови, который значительно более выражен, чем при миеломе, отмечается неврологические нарушения, повышенная кровоточивость, инсульты. Преципитация Р1дМ на холоде (криоглобулинемия) обусловливает синдром Рейно, периферические сосудистые окклюзии с развитием язвенно - некротических осложнений. Может развиться холодовая гемолитическая агглютининовая анемия. Чаще, чем при миеломе, отмечается спленомегалия и лимфаденопатия, но отличие от миеломы отсутствуют изменения костей и гиперкальциемия. Поражение почек наблюдается редко. В костном мозге отмечается пролиферация плазматизированных лимфоидных клеток (более мелкие, чем плазматические, с вакуолизированной базофильной цитолазмой).

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике миеломной болезни и доброкачественных моноклональных гаммапатий неизвестного генеза (идиопатические). Они наблюдаются у 1% людей в возрасте старше 50 лет и у 3% – старше 70 лет. У этих людей концентрация М - компонента обычно ниже 20 г/л, выявляется белок Бенс-Джонса в моче, число плазматических клеток в костном мозге не более 5%, отсутствует анемия.

Дифференциальную диагностику нужно проводить и с вторичными моноклоновыми гаммапатиями, которые наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях СКВ, РА, хроническом активном гепатите, гемолитической анемии, смешанной криоглобулинеми, злокачественных опухолях другого генеза (рак, лейкоз), а также некоторых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях.

Миелому Бенс-Джонса, которая может проявляться только протеинурией без увеличения СОЭ, часто ошибочно принимают за заболевание почек (нефрит, амилоидоз). При миеломе массивная протеинурия не сопровождается снижением уровня белка крови, диагноз уточняют при иммуноферментном исследовании мочи.

Лечение и прогноз. Выбор лечения и его объем зависят от стадии

(распространенности) процесса. У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии. У больных с солитарной постной плазмоцитомой и экстрамедуллярной миеломой эффективна лучевая локальная терапия. У больных с 1А и 11А стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развивающаяся форма болезни. При симптомах нарастания опухолевой массы (появление болевого синдрома, анемии, увеличение уровня Р1д) необходимо назначение цитостатиков.

Стандартное лечение состоит в применении интермитирующих курсов

алкилирующих препаратов – мелфалана (8 мг/м'), циклофосфамида (200 мг/м' в день), хлорбутина (8 мгам' в день) в сочетании с преднизолоном (25 – 60 мг/м в день) в течение 4 – 7 дней каждые 4 – 6 нед. Цитостатический зффект при использовании этих алкилирующих агентов примерно одинаковый, возможно развитие перекрестной резистентности. При чувствительности к лечению обычно быстро отмечаются уменьшение болей в костях, снижение гиперкальциемии, повышение уровня гемоглобина крови; снижение уровня сывороточного М - компонента происходит через 4 – 6 нед от начала лечения пропорционально уменьшению опухолевой массы. В то же время экскреция легких цепей уменьшается уже в течение 1-й недели. С помощью этих средств почти у 60% больных достигается снижение уровня сывороточного М-компонента и опухолевых клеток в 3 раза. Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности.

Кроме цитостатической терапии, проводят лечение, направленное на

предупреждение осложнений. Для снижения и профилактики гиперкальциемии применяют глюкокортикоиды в сочетании с обильным питьем. Для уменьшения остеопороза назначают препараты витамина D, кальций и андрогены, для предупреждения уратной нефропатии – аллопуринол при достаточной гидратации.

В случае развития ОПН используют плазмаферез вместе с гемодиализом.

Плазмаферез может быть средством выбора при синдроме гипервязкости. Сильные боли в костях могут уменьшиться под влиянием лучевой терапии.

Современное лечение продлевает жизнь больных миеломой в среднем до 4 лет вместо 1 – 2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченных больных.

Лимфома - это онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов. Первые симптомы лимфом - значительное увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых). Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются:

Слабость Повышение температуры тела Потливость Потеря веса Нарушения пищеварения

диагностика лимфом

Чтобы поставить диагноз лимфомы необходимо пройти обследование по следующему плану:

Врачебный осмотр Общий клинический и биохимический анализы крови Биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием

Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: "Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?" Если врач находит опухолевые (лимфомные) клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: " С каким видом лимфомы мы имеем дело?"