Методические рекомендации для студентов (стр. 6 )

Лучевая диагностика

Лучевая диагностика (рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре.

Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфомы.

Исследование костного мозга также проводится с целью установить: "Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?" Дополнительные методы исследования позволяют уточнить ряд особенностей лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

ВИДЫ ЛИМФОМЫ

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т. к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем классификацию ВОЗ в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения

В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов:

В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников). В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов: В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома) В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты) Волосатоклеточный лейкоз Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В - лимфоциты) Фолликулярная лимфома Лимфома из клеток мантийной зоны Диффузная В-крупноклеточная лимфома Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома Первичная экссудативная лимфома Лимфома / лейкоз Беркитта

Т - и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов:

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов Агрессивный NK-клеточный лейкоз Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+) Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки Грибовидный микоз / синдром Сезари Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением

Приведенные формы неходжкинских лимфом также подразделяются в зависимости от особенностей их клинического течения на агрессивные и индолентные.

СТАДИИ ЛИМФОМЫ

Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т. д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А - это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б - это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) - I-я и II-я стадии и распространенные - III-я и IV-я стадии.

I-я стадия - допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов

II-я стадия - допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма - это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).

III-я стадия - допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.

IV-я стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

Диагностика.

Диагностика лимфогранулематоза в настоящее время морфологическая. Даже при достаточно убедительной клинической картине только гистологическое исследование обнаруживающее лимфогранулему позволяет окончательно подтвердить диагноз. Морфологический диагноз может считаться достоверным лишь при наличии в гистологическом варианте клеток Березовского-Штернберга. Гистологический анализ не только подтверждает и устанавливает заболевание, но и определяет его морфологический вариант. Трудна диагностика лимфогистиоцитарного варианта, так как мало клеток Березовского- Штернберга, то за этот вариант можно принять, за одной стороны, реактивную гиперплазию лимфатического узла, а с другой стороны - начало лимфосаркомы. Встречаются трудности и при диагностике ретикулярного варианта лимфоидного истощения, картина которого иногда трудно отличить от саркомы. Морфологический диагноз лимфогранулематоза считается несомненным, если он подтвержден тремя морфологами. Иногда получение материала для гистологического исследования затруднено локализацией очагов поражения в лимфатических узлах средостения или забрюшинного пространства. Для диагностики заболевания, вызвавшего увеличение только лимфатических узлов средостения, применяют диагностическую торакотомию. Локализация лимфогранулематоза только в забрюшинных узлах бывает чрезвычайно редко, но и в подобных случаях требуется гистологическое подтверждение диагноза, то есть, показана диагностическая лапаротомия.

Распространенность процесса по периферическим лимфатическим узлам определяется пальпацией. Вовлечение в процесс лимфатических узлов средостения, корней легких, легочной ткани, плевры, костей, обнаруживается с помощью рентгенологических исследований, в том числе компьютерной томографии.

Для исследования парааортальных лимфатических узлов применяют лимфографию. Метод сканирования забрюшинных лимфатических узлов недостаточно точен (процент ложноположительных и ложноотрицательных ответов достигает 30-35%). Лучшим методом является прямая контрастная лимфография (ошибка метода 17-30%). С 1971 года диагностическая лапаротомия со спленэктомией для выяснения распространенности процесса у больных лимфогранулематозом рекомендована Международным комитетом по определению стадий в качестве обязательного метода обследования у больных с 1, 2 и 3 стадиями заболевания. Диагностическая ценность операции к настоящему времени не вызывает сомнений - в результате операции установленная до спленэктомии стадия лимфогранулематоза пересматривается у 15-50% больных. Операция дает полную информацию о состоянии селезенки, мезентериальных лимфатических узлов, лимфатических узлов ворот селезенки и печени, в некоторых случаях позволяет выявить поражение печени (осмотр, краевая биопсия, пункционная биопсия), уточнить состояние забрюшинных лимфатических узлов. Верификация стадии заболевания дополнительными методами исследования, которые включают: сбор подробного анамнеза и врачебный осмотр рентгенография грудной клетки чрезкожная биопсия костного мозга сканирование печени, селезенки и радионуклидное сканирование с помощью Ga67/ контрастная ангиография большинству больных на стадиях 1,2, 3А рекомендованы лапаротомия (с взятием ткани лимфатических узлов для гистологического исследования), спленэктомия, биопсия печени. У больных со стадиями 3В и 4 эти процедуры выполнять не обязательно.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ Клинический анализ крови: небольшой лейкоцитоз (10-15 на 109 с нейтрофилезом за счет сегментов), иногда эозинофилия. Биохимический анализ крови: повышение ЛДГ, признаки поражения печени - нарушение функциональных проб - гипопротеинемия. Могут быть признаки холестатической желтухи.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Проводится с другими лимфаденопатиями - лимфомами, метастатическими поражениями лимфоузлов, туберкулезными поражениями лимфоузлов. Основной критерий - биопсия, и морфологическое исследование отпечатка биоптата.

ЛЕЧЕНИЕ. Современные методы лечения лимфогранулематоза основываются на концепции излечимости этого заболевания. Пока лимфогранулематоз остается локальным поражением нескольких групп лимфатических узлов (1-2 стадия), его можно излечить облучением. Результаты длительного применения полихимиотерапии "до предела переносимости здоровых тканей" позволяют предположить излечение и при генерализованном процессе. Лучевую терапию в виде статической рентгенотерапии начали применять при лимфогранулематозе с 1902 году. Принципы излечивающей лучевой терапии впервые обосновал Гилберт в 1928 году. Радикальная лучевая терапия, то есть лучевая терапия в начале заболевания в дозах 35-45 Гр на очаг на достаточные площади (широкие поля, включающие все группы лимфатических узлов и пути оттока), с достаточно высокой энергией пучка (мегавольтная терапия), способна полностью излечить 90% больных с локальными формами заболевания. Исключение составляют больные с 1-2 стадией, у которых лимфатические узлы средостения больше 1/3 поперечника грудной клетки. Эти больные должны получать дополнительно химиотерапию. В настоящее время известны 2 модификации радикального облучения при лимфогранулематозе: многопольное, с последовательным облучением относительно большими полями пораженных лимфатических узлов и зон субклинического распространения, и крупнопольное, или мантиевидное, когда патологические и субклинические зоны облучаются практически одномоментно.

При крупнопольном облучении с использованием гамма лучей создается значительная неравномерность в распределении поглощенных доз в разных точках поля, дозы значительно меньше в латеральных зонах поля. Крупнопольная методика облучения требует четкой дозиметрии, сложных технических приспособлений. Однако по сравнению с многопольным методом применение мантиевидных полей позволяет сократить продолжительности курса лечения и избежать возникновения "горячих" зон на границах полей.

В нашей стране наибольшее распространение получила методика последовательного многопольного облучения. Суммарная доза в очагах поражения доводится до 40-45 Гр за 4-6 недель, а в зонах профилактического облучения составляет 35-40 Гр за 3-4 недели. При неблагоприятных гистологических вариантах - смешанноклеточном и лимфоидном истощении - доза облучения на очаги поражения увеличивается на 10 Гр. Локальная лучевая терапия применяется и в качестве паллиативного метода в 4 стадии заболевания.

Химиотерапия назначается в момент постановки диагноза. Также используют лучевую терапию. Большинство гематологов считает, что необходимо сочетать химио - и лучевую терапию. Правильное лечение первой стадии может привести к полному выздоровлению. Химиотерапия и облучение всех групп лимфатических узлов очень токсичны. Больные трудно переносят лечение из-за частых побочных реакций, включающих тошноту и рвоту, гипотиреоз, бесплодие, вторичные поражения костного мозга, в том числе острый лейкоз.

СХЕМЫ: МОПП - мустаген, онковир (винкристин), прокарбазин, преднизолон. Применяют, по крайней мере, на протяжении 6 циклов плюс 2 дополнительных цикла после достижения полной ремиссии.

АБВД - адриамицин (доксрубицин), блеомицин, винбластин, дакарбазин. Эта схема высокоэффективна у больных с рецидивами. При комбинированной химиотерапии чаще используют схему АБВД.

МВПП (аналогична схеме МОПП, онковин заменен винбластином в дозе 6 мг/м2). Если терапия не эффективна или в течение года после достижения ремиссии возникает рецидив то больному проводят более мощную терапию – Dexa BEAM: где Деха - дексаметазон, В - BCNU, Е - этапизид, А - араце (цитозар), М - мелфолан. Проводят 2 курса. Если получают эффект, то проводят забор аутологичного костного мозга, или стволовых клеток крови, и делают такому больному аутотрансплантацию. В противном случае наблюдается плохой исход.

Прогноз. Наибольшее значение в прогнозе имеет стадия заболевания. У пациентов с 4 стадией заболевания отмечается 75% 5 летняя выживаемость, у пациентов с 1-2 стадией - 95%.

Литература.

1. Руководство по гематологии, 1 том. Под редакцией . Москва, Медицина, 1985г.

2. Классификация злокачественных опухолей, издание 4 дополненное и исправленное, 1989г.

3. . Диагностика болезней внутренних органов. –Москва, Медицинская литература. -20с.

4.. Лечение болезней внутренних органов. –Москва, Медицинская литература. -19с.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

Винницкий национальный медицинский университет им.

« УТВЕРЖДЕНО»

на методическом совещании кафедры внутренней медицины № 1

Заведующий кафедрой проф.

«_31_» августа 2009 г.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ

ПРИ ПОДГОТОВКЕ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ

Учебная дисциплина	Внутренняя медицина
Модуль №	Основы внутренней медицины
Смысловой модуль №	Основи диагностики, лечения и профилактики болезней крови и кроветворных органов
Тема занятия	Хронический лимфолейкоз и миелолейкоз. Этиология. Патогенез. Классификация. Диагностика. Дифференциальная диагностика. Современные подходы к лечению.
Курс	IV
Факультет	Медицинский №1

Методические рекомендации составлены в соответствии образовательно-квалификационных характеристик и образовательно-профессиональных программ подготовки специалистов, утвержденные Приказом МОН Украины от 01.01.2001 г. № 000 и экспериментально-учебного плану, разработанный на принципах Европейской кредитно-трансферной системы (ECTS) и утвержденные Приказом МОЗ Украины от 01.01.2001 г. № 52.

Винница 2009

1.Актуальность темы:

Будучи разновидностью гемобластозов, лейкозы представляют собой группу заболеваний системы крови и кроветворения опухолевого характера и поэтому в настоящее время они являются одной из наиболее опасных форм патологии человека. Несмотря на то, что за последние десятилетия медицинская наука внесла значительный вклад в решение вопросов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения лейкозов, последние продолжают занимать одно из первых мест среди наиболее тяжелых заболеваний человека, которые дают большой процент смертности. На занятии студенты решают конкретную проблему: учатся диагностировать хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и хронический миелолейкоз (ХМЛ). Большинство вопросов, разбирается на занятии, носят характер проблемности. Синтезируя полученные во время осмотра больного данные и пользуясь знаниями об изменениях показателей крови при данной патологии, учитывая данные опроса, осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации, трактуя данные дополнительных методов обследования студенты учатся дифференцировать ХЛЛ и ХМЛ с другими гемобластозами.

2.Конкретные цели:

2.1. Рисовать схему кроветворения.

2.2. Уметь дать характеристику, хроническому лимфолейкозу и миелолейкозу, как

разновидностям гемобластоза.

2.3. Объяснять механизмы нарушение кроветворения, количественных и качественных

изменений в составе периферической крови при хроническом лимфолейкозе и

миелолейкозе.

2.4. Правильно интерпретировать основные современные представления об этиологии и

патогенезе хронического лимфолейкоза и миелолейкоза.

2.5. Трактовать изменения в общем анализе крови и миелограмме при хроническом

лимфолейкозе и миелолейкозе.

2.6. Составить план лечения хронического лимфолейкоза и миелолейкоза.

3. Базовые знания, умения, навыки, необходимые для изучения темы (междисциплинарная интеграция)

Названия предыдущих дисциплин	Полученные навыки
1. Нормальная физиология	Характеризовать основные этапы гемопоэза; распознавать при микроскопии мазка крови форменные элементы гранулоцитарного ряда, лимфоцитарного, моноцитарного и эритроцитарного ряда; описывать нормальный количественный и качественный состав крови.
2. Патофизиология	Рисовать схему кроветворения; идентифицировать вид лейкоцитоза и патологию при которой он может встречаться; давать характеристику крови при хроническом лимфолейкозе и миелолейкозе.
3. Патанатомия	Распознавание при микроскопии мазка крови измененые форменные элементы гранулоцитарного ряда, лимфоцитарного, моноцитарного и эритроцитарного ряда и определять при которой патологии эти изменения могут присутствовать.
4. Фармакология	Анализировать механизм действия цитостатических средств
5. Пропедевтика внутренних болезней	Знать симптоматологии клинических проявлений болезни, уметь проводить объективный осмотр, трактовать данные дополнительных методов обследования

4.Задание для самостоятельной работы во время подготовки к занятию.

4.1. Перечень основных терминов, параметров, характеристик, которые должен усвоить студент при подготовке к занятию:

Термин	Определение
1. Лейкоз	опухоль, возникающая из кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга
2. Виды хронического лейкоза:	1.хроничний миелолейкоз 2.хроничний лимфолейкоз 3.хроничний моноцитарный лейкоз 4.хроничний эритромиелоз
3. Фазы хронического миелолейкоза	- хроническая фаза - фаза акселерации - фаза балластного кризиса
4.Основные синдромы, которые встречаются при хроническом миелолейкозе:	1.анемичний синдром 2.геморагичний синдром 3.инфекционый синдром 4. миелопролиферативный синдром 5.интоксикационый синдром
5. Диагностический признак ХМЛ	повреждение селезенки
6. Цитогенетическая аномалия, которая играет основную роль в патогенезе ХМЛ	Наличие Филадельфийской хромосомы (Ph-хромосома)
7. Основные изменения в общем анализе крови при ХМЛ:	- базофильные-эозинофильная ассоциация - гипертромбоцитоз
8. Основные методы диагностики ХМЛ:	- Клинические данные - общий анализ крови - цитохимические исследования - имунофенотипування
9. Основные методы лечения ХМЛ:	- Цитостатические препараты (гидроксисечовина, миелосан) - альфа-интерферон - Гливек - спленэктомия
10. Клеточный субстрат при ХЛЛ:	Морфологически зрелые лимфоциты
11. Стадирования ХЛЛ за Rai (1975 р.)	0 в. - лимфоцитом (> 15 • 109 / л) I в. - лимфоцитом + лимфаденопатия II в. - лимфоцитом + сплено-и / или гепатомегалия III в. - лимфоцитом + анемия (Hb <110) IV в. - лимфоцитом + тромбоцитопения (тромбоциты <100 • 109 / л)
12. Основной клинический признак ХЛЛ	Увеличение лимфатических узлов
13. Патогномоничным симптом ХЛЛ	Наличие клеток Боткина-Гумпрехта
14. Основные методы лечения ХЛЛ	- лейкеран (хлорамбуцил) - полихимиотерапия - флудара (флударабина фосфат)

4.2.Теоретические вопросы к занятию:

1.Понятие о лейкозе, его отличие от лейкоцитоза.

2.Современные представления об этиологии и патогенезе хронического лимфолейкоза и

миелолейкоза.

3.Принципы классификации хронического лимфолейкоза.

4 Основные методики гематологических исследований, используемые для диагностики

хронического лимфолейкоза и миелолейкоза.

5.Характеристика состояния органов кроветворения и картины периферической крови при

хроническом лимфолейкозе.

6. Характеристика состояния органов кроветворения и картины периферической крови при

хроническом миелолейкозе.

7. Изменение картины красной крови и количества тромбоцитов при хроническом

миелолейкозе, их механизм.

8.Изменение картины красной крови и количества тромбоцитов при хроническом

лимфолейкозе, их механизм.

9.Нарушение функций организма и его реактивности при хроническом миелолейкозе и

лимфолейкозе, их механизмы, возможные пути фармакокорекции.

10.Основные методы диагностики хронического лимфолейкоза и миелолейкоза.

11.Основные методы лечения хронического лимфолейкоза и миелолейкоза.

4. 3. Практические работы (задачи), которые выполняются на занятии:

1.Обследование больного с ХЛЛ и ХМЛ.

2.Постановка предварительного диагноза.

3.Составление плана необходимых лабораторных и инструментальных исследований с целью

подтверждения предварительного диагноза.

4.Формулировка окончательного диагноза согласно классификации.

5.Обсуждение принципов дифференциальной терапии больного, учитывая стадию болезни и

наличия осложнений.

6.Выписывание рецептов больному.

7.Обсуждение прогноза для больного, вопросам медицинской реабилитации и трудоустройства.

8.Вопросы профилактики.

Содержание темы

Хроническая лимфоидная лейкемия - зрелоклеточная опухоль с поражением иммунокомпетентнои системы, при которой происходит злокачественная пролиферация малых, морфологически зрелых лимфоцитов с тенденцией к их накоплению в костном мозге, периферической крови и лимфоидных органах. В 95% случаев морфологическим субстратом опухоли являются зрелые В-лимфоциты. Лейкемические клетки происходят из одного предшественника и представляют собой моноклонову пролиферацию.

Этиология хронической лимфоидной лейкемии неизвестна. У половины больных определяют цитогенетические аномалии 12-й и 14-й хромосом. В-клеточный фенотип поверхностных антигенов характеризуется наличием фенотипов СD19 +, СD20 +, СD2И +, СD23 +, СD24 +. Большинство клеток содержат рецепторы к Fс-фрагмента иммуноглобулинов и к эритроцитам мышей. Для В-лимфоцитов характерна низкая экспрессия поверхностных рецепторов к IgM и IgD. Клетки большинства больных на хроническою лимфоидною лейкемию с Т-клеточным фенотипом является СD5-положительной, не образуют розеток с эритроцитами мышей. Хроническая лимфоидная лейкемия характеризуеться развитием дефектов клеточного иммунитета, угнетением неспецифической резистентности организма, частыми аутоиммунными осложнением (иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия).

Классификация. Хроническую лимфоидную лейкемию классифицируют по стадиям по системам Рей и Бинет, используя изменения в анализе периферийной крови и клинические проявления:

Систематизация клинических проявлений хронической лимфоидной лейкемии

(Rai Staging System)

Стадия	Клинические признаки	Медиана выживания, мес
0	лимфоцитоз в крови и костном мозге	> 150
I	лимфоцитоз и увеличение размеров лимфатичних узлов	101
II	лимфоцитоз и увеличение размеров селезенки и (или) печени	> 71
III	лимфоцитоз и анемия (уровень гемоглобина <110 г / л)	19
IV	Лимфоцитоз и тромбоцитопения (коли- чество тромбоцитов менее 100 • 109 / л)	19
Систематизация клинических стадий хронической лимфоидной лейкемии (Binnet Staging System,)
Стадия	Клинические признаки	Медиана выживания, мес
А	лимфоцитоз в крови и костном мозге, пальпируется менее трех увеличенных лимфоидных органы	>120
В	лимфоцитоз в крови и костном мозге, пальпируются три и более лимфоидных органы	61
С	признаки стадии В с анемией (уровень гемоглобина <110 г / л у мужчин и <100 г / л у женщин) или с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 100 • 109 / л)	32

Клиника. У 25% больных заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается случайно во время осмотра или лабораторных исследований - находят абсолютный лимфоцитоз, увеличение лимфатических узлов. В случае развития клинических проявлений больные могут жаловаться на общее недомогание, быструю утомляемость, частые рецидивирующие инфекционные и гемолитические осложнения. Увеличение лимфатических узлов определяют у 80% больных. При пальпации они подвижные, не болезненны, тестообразной консистенции, часто достигают больших размеров. С прогрессированием заболевания наблюдается похудение, анемия, геморрагические осложнения (петехии, экхимозы); клеточная инфильтрация легких, сердца, почек, увеличение лимфатичних узлов пищеварительного тракта, брюшной полости, средостения. У большинства больных обнаруживают увеличенную селезенку, в некоторых розвивается значительная гепатоспленомегалия. При Т-клеточной хронической лимфоидной лейкемии могут наблюдаться различные неспецифические высыпания на коже (опоясывающий лишай, эритема и др.), опухолевидные розростания. Этот вариант болезни характеризуется значительной спленомегалией, иногда - гепатомегалией, поражением кожи, изредка увеличиваются пери - ферийные, чаще - висцеральные лимфатические узлы. Заболевания быстро прогрессирует, возможно развитие бластного криза. Т-клеточные варианты хронической лимфоидной лейкемии основном характеризуются фенотипом СD4 +, СD8-, реже СD4 +, СD8 + и очень редко - СD4-, СD8 +.

Диагностика хронической лимфоидной лейкемии базируется на выявлении у больного лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитозу в периферической крови и костномозговом пунктате, увеличение лимфатических узлов. Во время приготовления мазка периферической крови лимфоциты у больных на хроническою лимфоидную лейкемию имеют тенденцию к разрушению, при этом приобретают специфического вида - это так называемые тени разрушенных клеток Боткина - Гумпрехта. Обнаружение этого феномена является патогномоничным для хронической лимфоидной лейкемии. Повышенной чувствительность больных к инфекционным заболеваниям обусловлена развитием в них гипогаммаглобулинемии, функциональных дефектов лимфоцитов. Часто наблюдаются гранулоцитопения, анемия и тромбоцитопения, которые вызывают нарушение нормального кроветворения в костном мозге вследствие образования инфильтратов лимфоцитов. При спленомегалии селезенке происходит секвестрация нормальных клеток крови. Опасным осложнением является развитие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении. В пунктате костного мозга большинство лимфоцитов должна составить более 30% всех ядерных клеток костного мозга. Дифференциальная диагностика осуществляется с другими лимфопролиферативными заболеваниями при проведении лабораторных исследований. Важную роль играет имунофенотипування и гистологическое исследование лимфатического узла.

Прогноз. Прогноз зависит от наличия неблагоприятных прогностических признаков. Неблагоприятными прогностическими признаками являются:

- возраст> 60 лет

- наличие общих симптомов (лихорадка, потливость, уменьшения массы тела);

- время удвоения числа лимфоцитов <12 месяцев;

- диффузный тип инфильтрации костного мозга (в трепанобиоптати)

- высокая активность лактатдегидрогеназы (> 325 Ед).

Лечение. Специфическое лечение назначают в случае развития у больных частых инфекционных осложнений, при значительной лимфаденопатии, спленомегалии, тромбоцитопении. Больные, у которых диагностировано хроническую лимфоидную лейкемию с бедной или отсутствующей клинической симптоматикой, могут наблюдаться амбулаторно. Им не проводят курсы химиотерапии несколько лет, поскольку установлено, что лечение в фазе бессимптомного течения не дает улучшения выживания сравнению с лечением на более поздних этапах, при появлении выраженных клинических признаков. Однако гемолитична анемия, иммунная тромбоцитопения требуют немедленного специфичного лечения, независимо от наличия других симптомов. Монохимиотерапия показана при выраженном лейкоцитозе, тогда как при значительном увеличении лимфатических узлов эффективнее полихимиотерапия. Для монотерапии хронической лимфоидной лейкемии используют лейкеран (хлорбутин) помг в сутки (на курс мг), лейкеран в сочетании с преднизолоном, циклофосфан (ендоксан) в суточной дозе мг внутрь, внутривенно или внутримышечно. Наиболее эффективным современным методом лечения больных на хроническую лимфоидную лейкемию является назначение прежде аналогов пуриновых нуклеотидов: флударабина в дозе 25 мг в сутки в течение 5 дней каждого месяца. Применение данного препарата дает полную или частичную ремиссию в% больных. Стимуляцию апоптоза опухолевых клеток вызывает применение 2-хлордиоксиаденозину (кладрибину) в дозе 0,1 мг / кг в сутки в течение 7 дней ежемесячно, внутришньовенно. За отсутствии терапевтического эффекта от монотерапии и в случае значительного увеличения лимфатических узлов, селезенки применяют комбинированые схемы LVРР (винбластин, лейкеран, прокарбазин, преднизолон), СVРР (вместо хлорбутин назначают циклофосфан), М2 (винкристина, мелфалана, циклофосфан, BCNU, преднизолон), COP (циклофосфан, онковин (винкристина), преднизолон), COP с рубомицином или карминомицином. У больных, рефрактерных к химиотерапии, применяют лучевую терапию. При развитии иммунных осложнений - гемолитической анемии, тромбоцитопении - показана терапия кортикостероидами.

Хроническая миелоидная лейкемия - опухолевое заболевание, которое возникает из клетки-предшественницы миелопоэзу, общей для гранулоцитарного, эритроцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения, что обусловливает привлечение в патологический процесс клеточных элементов всех трех указанных выше «линий» гемопоэза. Заболевание впервые описано в 1845 г. Graigie, Bennett и Virchows. Хроническая миелоидная лейкемия занимает пятое место в структуре заболеваемости на гемобластозы (8,9% случаев). Заболеваемость на 100 тыс. населения составляет 1 - 1,7 случая.

Этиология и патогенез. В группе химических канцерогенов не удалось идентифицировать агенты, которые имеют причинную связь с развитием хронической миелоидной лейкемии. Доказано, что воздействие радиации приводит к увеличению частоты возникновения заболевания. Вероятно, что в развитии хронической миелоидной лейкемии важную роль играют молекулярные механизмы, связанные с образованием филадельфийской (Ph') хромосомы. Хроническая миелоидная лейкемия является клональным миелопролиферативным заболеванием, при котором поражаются полипотентные стволовые клетки-предшественницы миелоидных, эритроидных, лимфоидных клеток и мегакариоцитов.

Классификация. Большинство клиницистов выделяют три клинические фазы течения хронической миелоидной лейкемии: хроническую (моноклонову или развернутую), прогрессирующую (фазу акселерации) и бластный криз (острую фазу).

Клиника. В начальной стадии заболевания расстройства гемопоэза проявляются в усилении лейкопоэза с количественными и качественными нарушениями гранулоцитопоезу. Проявлений общей интоксикации нет или они выражены умеренно, иногда наблюдалась слабость, утомляемость. Внешний вид больного не изменяется. Иногда возникает боль при постукивании или нажатиии в области нижней трети грудины. Печень и селезенка в основном не пальпируются, лимфатические узлы не увеличены, температура тела чаще нормальна. У крови обнаруживают лейкоцитоз до * 109 в 1 л, сдвиг лейкоцитарной формулы к миелоцитам, иногда одиночные промиелоциты. Характерно увеличение количества базофильных гранулоцитов (до 3%) и эозинофилия (базофильные-эозинофильная ассоциация). Количество эритроцитов и содержание гемоглобина не меняются. Нередко имеющийся гипертромбоцитоз. У развернутой стадии заболевания проявления общей интоксикации четко выражены: общая слабость, потеря массы тела, умеренная бледность кожи. Геморагичный синдром проявляется кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, иногда в серозные полости и внутренние органы. Температура тела периодически субфебрильная. Печень увеличена, болезненная, с ровным краем. Селезенка больших размеров. В случае инфаркта селезенки, перисплениту больной жалуется на сильную боль в левом подреберье. Иногда развивается геморрагический плеврит. При наличии значительной анемии обнаруживают расширение сердца, систолический шум, тахикардию. Происходят изменения в мочеполовой системе (пиелит или альбуминурия с цилиндрурия), в мочевом осадке - большое количество мочекислых солей за счет распада лейкоцитов, что приводит иногда к почечной колики. У крови содержание гемоглобина в пределахг / л, количество эритроцитов составляет * 1012в 1 л. Количество тромбоцитов уменьшена. Лейкоцитоз достигает* 109 в 1 л и более. В лейкоцитарной формуле преобладают промиелоциты и миелоциты. Количество зрелых гранулоцитов уменьшена (10-15%), выявляют много незрелых форм базофильных и эозинофильных гранулоцитов. У костномозговом пунктате преобладают клетки гранулоцитопоезу (промиелоциты и миелоциты), значительно увеличено количество миелобластов (10-15% и более). Характерное абсолютное и относительное уменьшение количества элементов эритропоэза.

Терминальная стадия характеризуется нарастанием кахексии, анемии, геморрагических проявлений, повышением температуры тела. Кожа бледная с желтушным оттенком, наблюдается субиктеричность склер, кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, отеки нижних конечностей, увеличение лимфатических узлов. Одышка и тахикардия в состоянии покоя, снижен АД. В легких часто обнаруживают инфаркт-пневмонию, плеврит, в терминальный период - отек легких.

В крови выявляют анемию, тромбоцито-и гранулоцитопению. Характерний бластных криз или наличие бластной трансформации (появление в костном мозге и периферической крови большого количества бластных клеток). Опухолевый процесс в терминальной стадии распространяется за пределы костного мозга: возникает лейкозная инфильтрация нервных корешков, которая обуславливает боль по типу радикулита, образуються подкожные инфильтраты (лейкемиды), наблюдается саркомний рост в лимфатических узлах. Лейкозная инфильтрация слизистых оболочек способствует развитию в них кровоизлияний с подальшим некрозом. Инфекционые осложнения часто являются причиной смерти больного.

Диагностика. Диагноз ХМЛ устанавливается на основании клинико-лабораторного обследования с обязательным проведением цитогенетического исследования по выявлению Рh-хромосомы.

Дифференциальную диагностику проводят с лейкемоиднимы реакциями нейтрофильного типа (при инфекционных заболеваниях - туберкулезе, пневмонии, сепсисе и др.; злокачественых опухолях различной локализации, метастазах рака в костный мозг).

В бластный криз возникает необходимость дифференциальной диагностики с острым лейкозом в связи с наличием бластов, но при ХМЛ лейкемический провал отсутствует, имеются промежуточные формы нейтрофилов (промиелоциты, миелоциты, юные).

Лечение хронической миелоидной лейкемии зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях, в случае слабо выраженных клинико-гематологических проявлений, больные находятся на диспансерном наблюдении. Гидроксимочевину (гидреа) используют в качестве первичного способу лечения больных хронической миелоидной лейкемией. Он воздействует на миелоидные клетки, что пролиферируют. При наличии признаков прогрессирования болезни назначают миелосан, который действует главным образом на стволовые кроветворные клетки, менее активно - на клетки-предшественницы отдельных ростков кроветворения и почти не влияет на быстро пролиферирующие клетки. Несмотря на значительный процент ремиссий (до 80%), химиотерапия практически не влияет на уровне костного мозга (патологический клон - 90% всех клеток костного мозга) и не предупреждает трансформации болезни в бластные криз. Кроме того, препараты вызывают продолжительную миелосупрессию, особенно бусульфан (миелосан), и ряд других токсичных эффектов, среди которых основными являются панцитопения, что сохраняется и после отмены препарата, интерстициальный фиброз легких, пигментация кожи, нарушения менструального цикла, возникновения катаракты, дряблой миастении, эндокардиального фиброза. Хирургический метод лечения - спленэктомия, применяется по жизненным показаниям, при отчетливой спленомегалии, при разрыве селезенки как симптоматическое средство и (или) явлениях гиперспленизму, что значительно ухудшает качество жизни. Рентгентерапия, на современном этапе, практически не применяется, за исключением экстрамедуллярных поражений, поражения лимфоузлов, массивной спленомегалии и при невозможности спленектомии. В последнее время особое значение в терапии ХМЛ приобрел препарат гливек. Механизм действия этого препарата состоит в блокировании тирозинкиназнои активности патологического протеина. Клинические испытания I и II фаз показали высокую эффективность гливек как в хроническую фазу, так и фазу акселерации даже бластного кризиса ХМЛ, с высоким терапевтическим эффектом, чем лечение химиопрепаратами и применения ИФН-альфа. Проводятся клинические испытания, которые определят оптимальное дозирование гливеку и его комбинации с цитостатическими препаратами и ИФН-альфа в терапии больных ХМЛ.

Несмотря на положительную тенденцию в результатах терапии ХМЛ, проблематичным остается лечение больных ХМЛ в поликлонову стадию. Целью терапии в фазу акселерации является до стижения второй хронической фазы. Продолжительность жизни при этом не увеличивается, удается только улучшить качество жизни пациентов, смягчая симптоматику болезни. Основним методом лечения больных ХМЛ в фазу бластной кризы остается ПХТ, как при острой лейкемии, в зависимости от типа бластных клеток, но результаты при этом не являются оптимистичными, поскольку ремиссии кратковременные или не достигаються.

Материалы для самоконтроля (прилагаются)

Литература.

, Ісакова Л. М., , Бондарчук ії з гематології. – К.: Нора-Прінт, 2005. – 125с. Краткий курс клинической гематологи. – Винница, 1998. – 83 с. . Госпітальна терапія. – К.: Здоров’я, 2003. – 1175с. Сімейна медицина. Том 1. Книга 2.- К.: Здоров’я, 2006. – 567с.

Методическую разработку составил

Доцент