Наследственные факторы в нарушениях познавательных процессов при шизофрении (стр. 2 )

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 322 страницах машинописного текста, включает в себя 48 таблиц и 20 рисунков. Диссертация состоит из введения, 7 глав (в том числе пяти глав по результатам собственных исследований), заключения, выводов и библиографического указанаименований, из них 78 на русском языке).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во  введении обосновывается теоретическая и практическая актуальность темы  исследования, определяются цели и задачи, формулируется рабочая гипотеза, раскрываются научная новизна, теоретическая и практическая значимость, обозначаются объект и предмет исследования, формулируются положения, выносимые на защиту. 

Первая глава содержит обзор литературы по проблемам, связанным с оценкой нарушений познавательных процессов при шизофрении как объекта генетического анализа. Рассматриваются работы, которые позволяют судить о распространенности нарушений познавательных процессов при шизофрении и их связи с манифестацией и течением заболевания (, 1982; , , 1991; и др., 1991; B. R. Rund, 1988; T. McCarty et al., 1989; A. J. Saykin et al., 1991, 1994; R. W. Heinrichs, K. K. Zakzanis, 1998; Kelly et al., 2000 и др.). Необходимость проведения психогенетического исследования нарушений познавательных процессов при шизофрении для понимания источников их происхождения обосновывается (1) представлениями о роли генетических и средовых факторов в этиологии болезни (-Павлова, 1972; , , 1975; I. I. Gottesman, 1991; S. V. Faraone et al., 2002; , 2003), (2) наличием ряда нарушений познавательных процессов у здоровых родственников больных, что позволяет рассматривать подобные аномалии, как проявления носительства генов предрасположения к шизофрении (Chen et al., 1998; T. d’Amato et al., 1998; A. Laurent et al., 1999; M. F. Egan et al., 2000 и др.), (3) возможностью использования когнитивных переменных в качестве эндофенотипов болезни, т. е. ассоциированных с болезнью признаков, находящихся в патогенетической цепи ближе к эффектам генов, чем симптомы, и имеющих более простую по сравнению с самой болезнью генетическую архитектуру и патофизиологическую основу (I. I. Gottesman, J. Shields, 1972; W. J. Chen, S. W. Faraone, 2000; B. A. Cornblatt, A. K. Malhotra, 2001; D. Weinberger et al., 2001; T. D. Cannon et al., 2001).

При рассмотрении иерархической структуры нарушений познавательной деятельности при шизофрении и при поиске отдельных когнитивных аномалий, которые могли бы служить эндофенотипами шизофрении, центральным является вопрос, представляют ли собой эти нарушения разнообразные проявления единственного патофизиологического процесса или совокупность нескольких основных дефектов (латентных переменных), имеющих независимую природу и генезис. В настоящее время существуют две противоположные точки зрения на проблему генезиса когнитивного дефицита при шизофрении. Одна из них «унитарная», согласно которой аномалии психических процессов рассматриваются как имеющие единую патофизиологическую основу и единый когнитивный механизм (P. Meehl, 1989; N. Andreasen, 1999; P. Goldman-Rakic, 1991; J. D. Cohen, D. Servan-Schreiber, 1992). Согласно другой, при шизофрении имеются множественные наследственные оси патологии ЦНС, каждая под контролем частично независимых наборов генов; соответственно каждая из осей может быть связана с патологией определенного круга познавательных процессов (D. Braff, 1999; T. D. Cannon et al., 2001; D. R. Weinberger et al., 2001). В пользу множественных моделей свидетельствуют данные о том, что различные нарушения познавательных процессов при шизофрении по-разному связаны с преморбидными и клиническими характеристиками болезни, а также с ее исходом (P. Brazo et al., 2002; Ch. Zalewski et al., 1998; D. I. Velligan, C. C. Bow-Thomas, 1999; J. H. Poole et al., 1999) и по-разному реагируют на лечение различными психотропными препаратами (B. Gallhofer et al., 1999; S. R. McGurk, 1999; S. G. Potkin et al., 2001; R. J. Beninger et al., 2003), а также результаты единичных работ, в которых применялись методы факторного анализа (M. F. Egan et al., 2001; L. Krabbendam et al., 2001). Косвенно на существование относительно независимых нарушений в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении может указывать и неравномерность поражения различных психических процессов при данном заболевании (J. Gold, P. Harvey, 1993; A. J. Saykin et al., 1991; T. D. Cannon et al., 1994). Однако в целом вопрос о существовании в структуре нарушений познавательной деятельности при шизофрении компонентов, отражающих действие относительно автономных нейрональных систем, который в настоящее время рассматривается в основном в рамках нейропсихологической парадигмы, остается нерешенным. Психогенетический подход, разделяя с нейропсихологическим общую теоретическую основу (, 1969, 1974; , 1987), дает дополнительные возможности для изучения генезиса когнитивных нарушений при шизофрении и их места в патогенетической цепи развития заболевания. Однако в настоящее время они остаются нереализованными. Исследований, позволяющих судить о степени генетической обусловленности различных когнитивных нарушений, - единицы, а данные о генетической специфичности этих нарушений – отсутствуют. Не известна природа связей между морфофункциональной патологией мозга и когнитивными индикаторами генетической предрасположенности к данному заболеванию. Между тем, эти данные имеют первостепенное значение как для раскрытия общих и частных закономерностей влияния генотипа на индивидуальные особенности познавательной сферы человека в норме и патологии, так и для выявления конкретных молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений при шизофрении.

Анализ литературы позволил сформулировать основную проблему исследования как проблему изучения роли наследственных факторов в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении и обосновать выбор психологических характеристик для исследования. По аналогии с другими клинически гетерогенными, полигенными психическими расстройствами (E. L. Grigorenko, 2003), сложная иерархическая структура патопсихологического синдрома при шизофрении рассматривалась как обусловленная комбинацией нарушений нескольких когнитивных процессов, а отдельные симптомы патопсихологического синдрома – как проявления патологии одного или нескольких из этих процессов. В сочетании с представлениями о том, что каждый из когнитивных процессов, хотя и в разной степени, генетически детерминирован (Равич-Щербо и др., 1999), это позволило проанализировать фенотипические связи между симптомами, как результат сложной сети плейотропных и эпистатических эффектов генов, вовлеченных в манифестацию патопсихологических синдромов при шизофрении.

Во второй главе дана характеристика материала и методов исследования. Основная выборка лиц, обследованных с помощью батареи экспериментально-психологических методов, включала в себя 471 человека в возрасте от 15 до 70 лет, в том числе 110 пробандов, страдающих расстройствами шизофренического спектра, 224 их родственника 1-й степени родства и 137 контрольных испытуемых без наследственной отягощенности психозами. Для решения ряда частных задач к обследованию привлекались и другие испытуемые, характеристика которых дана в соответствующих главах. Пробандами были пациенты, находившиеся на стационарном лечении или последующем амбулаторном наблюдении в Научном центре психического здоровья РАМН.

В работе были использованы психологический, электроэнцефалографический, компьютерно-томографический и молекулярно-генетический методы.

Батарея психологических проб была направлена на изучение различных аспектов вербальной памяти, мыслительных и речевых ассоциативных процессов, когнитивных аспектов коммуникативной деятельности (, 1969; , 1970; и др., 1995; и др., 1991; , 1992). Для оценки аффективно-личностной сферы испытуемых были использованы Миннесотский многофакторный личностный опросник, Личностный опросник Айзенка и Тест личностной тревожности Спилбергера-Ханина. Кроме того, для решения ряда частных задач (определения уровня дистресса и способности понимать психические состояния других людей, поиска ассоциаций с молекулярно-генетическими маркерами) были использованы некоторые другие, в том числе модифицированные нами для целей настоящей работы методики, которые описаны в соответствующих разделах.

ЭЭГ-исследование проводилось совместно с канд. мед. наук и было направлено на получение показателей мощности различных ритмов ЭЭГ в покое и при когнитивных нагрузках.

Рентгеновская компьютерная томография выполнялась в лаборатории томографии мозга НЦПЗ РАМН под руководством проф. и канд. мед. наук . Были вычислены линейные и объемные параметры различных отделов желудочковой системы и субарахноидального пространства, а также индексы, характеризующие относительные размеры полостей мозга.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось совместно с д-ром биол. наук и было направлено на получение генотипов больных, их родственников и контроля по генам, вовлеченным в функционирование дофаминовой и серотониновой систем мозга.

Статистический анализ данных включал в себя:

1) оценку статистической достоверности различий между экспериментальными группами с помощью параметрических и непараметрических критериев; 2) многомерный анализ данных, направленный на изучение фенотипических связей между различными характеристиками; 3) генетико-математический анализ данных – разложение фенотипической дисперсии и вычисление коэффициентов генетической корреляции (W. E. Nance, L. A. Corey, 1976; , 1992; L. Hazel, 1943).

В 3-7 главах изложены результаты экспериментального исследования.

Многомерный генетический анализ гетерогенности нарушений познавательной деятельности у больных и их родственников.

Типологический подход. На первом этапе исследования была предпринята попытка выделить дискретные группы больных и родственников, которые характеризовались бы высоко специфичными нарушениями психической деятельности. Такие нарушения могли бы быть наиболее «чистым», непосредственным выражением действия отдельных этиологических, в том числе генетических, факторов и обуславливаемых ими первичных нарушений. Для выделения таких групп был использован кластерный анализ обобщенных расстояний между испытуемыми в пространстве 40 когнитивных признаков. Затем было проведено сравнение когнитивных профилей в полученных группах и проанализированы различия между группами по ряду демографических, клинических и психологических показателей.

Анализ выявил 6 групп больных. Однако полученные результаты указывали на постепенное нарастание когнитивного дефицита от группы к группе при определенных качественных различиях между ними, а не на существование дискретных выборок пациентов. 21% больных практически не имел когнитивных нарушений, 26% продемонстрировали грубые аномалии познавательных процессов, у прочих обнаружены нарушения умеренной степени (в пределах 1,5 z-баллов). Были выявлены определенные тенденции в распространении дефицита на все новые сферы познавательной активности: от спонтанности и коммуникативной функции на избирательность мыслительных и речевых процессов, затем на внимание и опосредованную память, далее на логическую память, понимание переносного смысла сообщения и, наконец, на категориальное мышление, кратковременную память и общую продуктивность когнитивной деятельности. При этом больные с существенным познавательным дефицитом образовали две группы. В одну из них вошли те, для кого было характерно искажение, во вторую - те, для кого более характерно снижение интеллектуальных процессов, что, по-видимому, отражает описанную многими авторами тенденцию к формированию двух основных типов дефекта при шизофрении - парциального и тотального. Больные с умеренной степенью познавательных аномалий также имели некоторые качественные различия. Так, в одной из групп преобладали нарушения внимания. Особенностью другой являлось повышение, а не снижение как у большинства больных, избирательности мыслительных и речевых процессов. Возможно, что особенности последней группы связаны с характером межполушарного баланса, так как она оказалась самой «праворукой». При этом во всех группах больных отмечались тенденции к снижению спонтанности и коммуникативной функции. Более того, имелся один признак – вербальная беглость - значения которого во всех группах больных были достоверно ниже нормы. Эти данные указывают на существование некоторого общего патологического процесса, лежащего в основе когнитивных нарушений у различных групп больных.

Для выборки родственников было получено 5 кластеров. В отличие от больных среди родственников качественные различия по когнитивным особенностям преобладали над количественными. 40% родственников практически не отличались от контроля. Еще 14% родственников, преимущественно старше 50 лет, обнаружили негрубые нарушения вербальной памяти и спонтанности, которые, возможно, связаны с особенностями процесса старения или какими-либо нарушениями психической деятельности, отличными от расстройств шизофренического спектра. У остальных родственников обнаружено три типа аномалий познавательных процессов, сходных с паттернами когнитивных нарушений в группах больных. Первый тип характеризовался комплексом аномалий, входящих в патопсихологический шизоидный синдром, в сочетании с невысокими интеллектуальными способностями. Второй - изменением лексико-грамматической структуры вербальных ассоциаций в сочетании с некоторым снижением спонтанности. Третий - преобладанием трудностей концентрации внимания вместе с негрубыми изменениями мышления. Общей особенностью познавательной сферы всех групп родственников оказалось снижение продуктивности опосредованной памяти.

Таким образом, между группами больных имелись значительные количественные и определенные качественные различия, что хорошо согласуется с результатами других авторов и может указывать на сочетание ряда основных и дополнительных аномалий в структуре каждого из выделенных «когнитивных синдромов». При изучении родственников обнаружены более значительные качественные различия, однако, и группы родственников имели общую особенность – нарушения опосредованной памяти.

Осевой подход. Альтернативой идеи о наличии дискретных групп больных является представление о том, что существуют независимые комплексы аномалий, которые возникают на основе различных нейропатологических процессов, однако, эти комплексы с большей или меньшей степенью выраженности могут присутствовать у всех пациентов. Для выделения фенотипически ортогональных комплексов когнитивных характеристик использовали метод главных компонент. Факторизации были подвергнуты значения 15 наиболее значимых и обобщенных психологических переменных.

Анализ первых главных компонент (до вращения), которые, как полагают, отражают общий интеллект и обычно объясняют около 40% дисперсии оценок по стандартным батареям когнитивных тестов (N. Brody, 1992; A. R. Jensen, 1998), показал, что совокупность методик, примененная в настоящем исследовании, позволяет оценить относительно автономные области познавательных процессов. Об этом свидетельствовала доля объясняемой дисперсии: 22-28 % в группах больных, родственников и контроля. Причем во всех группах наибольшая нагрузка на фактор отмечалась для опосредованной памяти, что, очевидно, отражает сложную психологическую структуру данного показателя, «вбирающего» в себя целый ряд когнитивных операций.

Дальнейший анализ выявил в контрольной группе 6 статистически значимых факторов, объясняющих в сумме 65.5% общей дисперсии. Факторные нагрузки свидетельствовали о существовании независимых латентных переменных, отвечающих за: 1) способность воспроизведения отдельных слов в разных условиях, 2) креативность, т. е. способность придумать большое количество разнообразных, в том числе редких и оригинальных оснований при сравнении и обобщении понятий, 3) устойчивость внимания и ресурсы рабочей памяти, 4) способность выбора адекватных для совместной деятельности характеристик изображений, что было тесно связано с уровнем обобщения, 5) способность воспринять на слух текст и извлечь из него переносный смысл, 6) семантическую и частотную структуру внутреннего лексикона.

У больных и их родственников по сравнению с контролем наблюдалось сокращение количества статистически значимых компонент и значительная перестройка их структуры. В группе больных было выявлено четыре ортогональных характеристики когнитивного дефицита, которые в сумме объясняли 60% общей дисперсии (табл.1). Первая главная компонента (БФ1) была названа «мыслительная активность», поскольку одноименный интегральный признак имел максимальную нагрузку на данную компоненту, кроме того, с ней коррелировали показатели выполнения Пиктограмм и понимания переносного смысла, т. е. показатели наименее «алгоритмизированных» видов деятельности, требующих от испытуемого максимальной спонтанности и глубины мыслительной переработки стимульного материала. Вторая компонента (БФ2) была названа «внимание и рабочая память», поскольку имела высокие корреляции только с параметрами выполнения задания, оценивающего данные психические процессы. Третья компонента (БФ3) на основании такого же алгоритма получила название «вербальная беглость». Паттерн факторных нагрузок на четвертую компоненту не позволял сформулировать гипотезу о первичной когнитивной дисфункции. В результате данная компонента была условно названа в соответствии с двумя максимальными нагрузками «кратковременная память (КП) и избирательность мышления». При этом оценки по фактору «мыслительная активность» отрицательно коррелировали с возрастом, длительностью болезни и выраженностью негативной симптоматики, по фактору «вербальная беглость» - только с негативной симптоматикой, а по фактору «КП и избирательность мышления» – с позитивной и возрастом. Таким образом, подтвердилось наличие в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении нескольких самостоятельных компонентов. При этом результаты согласуются с гипотезой ( и др., 1991) о снижении психической активности как важной

Таблица 1. Факторные нагрузки в группах больных и родственников (факторные нагрузки < 0.25 заменены звездочкой).

Психологические показатели	Больные	Родственники
БФ1	БФ2	БФ3	БФ4	РФ1	РФ2	РФ3	РФ4
Непосредствен-ное воспроизве-дение ряда слов	*	*	*	0.74	0.73	*	*	*
Заучивание 2-х групп по 3 слова	-0.33	*	0.53	-0.32	-0.66	*	*	*
Непосредствен-ное воспроизве-дение рассказа	0.52	*	*	*	0.55	*	*	*
Воспроизведение пиктограмм	0.71	0.28	*	0.29	0.25	-0.36	0.41	0.51
Кол-во адекват-ных пиктограмм	0.60	*	0.31	0.32	*	-0.42	0.46	0.51
Уровень обобщения	0.28	0.38	*	0.50	0.42	-0.59	*	*
Избирательность мышления	*	0.41	*	0.70	*	-0.77	*	*
Мыслительная активность	0.76	*	*	*	0.42	0.33	*	0.53
Понимание пере-носного смысла	0.70	*	*	*	0.53	*	*	0.40
Свободные ассоциации, продуктивность	0.44	*	0.59	*	0.54	*	*	0.33
Свободные ассоциации, семантическая структура	*	*	0.72	*	*	*	*	0.63
Избирательность речевых связей	*	0.46	*	0.40	*	0.55	*	*
Внимание ( про-дуктивность серийного отсчитывания)	*	0.86	*	*	*	*	0.84	*
Рабочая память, (% ошибок программы при отсчитывании)	*	-0.88	*	*	*	*	-0.88	*
Коммуникатив-ные навыки (кол-во адекватных характеристик в «Идентификации изображений лиц»	0.45	*	*	*	*	*	*	0.78
% дисперсии	28.2	12.7	9.6	7.4	26.8	11.3	9.4	8.5

составляющей патопсихологического синдрома, связанной с течением болезни, а также с данными нейропсихологического анализа о преимущественном снижении регуляторных и активационных компонентов психической деятельности у больных шизофренией (, , 1991).