Наследственные факторы в нарушениях познавательных процессов при шизофрении (стр. 4 )

Таблица 2. Связи между когнитивными факторами больных и их родственников.

Предикторы (когнитивные факторы родственников)	Зависимые пере-менные (когни-тивные факторы больных)	Коэффициент регрессии и его статистическая значимость (р)	Объясня-емая доля дисперсии	Генети-ческая корреля-ция
Кратковременная память	Мыслительная активность	0.22±0.10 р=0.03	3%	0.8 ±0.0
Коммуникатив-ные навыки	Вербальная беглость	-0.23± 0.09 р=0.01	4%	-
Внимание/рабо-чая память	КП и избирательность мышления	0.24± 0.09 р=0.006	5%	-0.6 ±0.6
Коммуникатив-ные навыки	КП и избирательность мышления	0.17± 0.08 р=0.04	3%	0.7 ±0.5

В рамках психологического исследования еще более важным является вопрос о тех общих психологических звеньях психической деятельности, которые обуславливают ассоциации между неодинаковыми когнитивными признаками в группах родственников и больных. Для прояснения этой проблемы было предпринято дополнительное экспериментально-психологическое исследование. Были изучены возможные психологические механизмы коммуникативных особенностей родственников, поскольку эти особенности оказались связаны с двумя различными компонентами когнитивного дефицита больных – «вербальная беглость» и «КП и избирательность мышления». При этом корреляция между факторами, включающими в себя показатель избирательности мышления, родственников и пробандов отсутствовала, что противоречило представлениям, сформированным на основе работ школы . Этот факт также был проанализирован дополнительно.

Психологические механизмы коммуникативных нарушений у больных шизофренией и их родственников. В настоящее время не существует единого представления о том, аномалии каких психологических процессов могут лежать в основе коммуникативных нарушений у больных и их родственников. По мнению одних исследователей, неэффективность коммуникаций при шизофрении объясняется дефектами познавательных функций: внимания, памяти, формирования понятий (L. DeLisi, 2001; N. Docherty et al., 2000). По мнению других, речь должна идти о специфичных для коммуникативной деятельности аномалиях: снижении потребности в общении, недостатках планирования речевого высказывания или ухудшении способности понимать психические состояния других людей («теории психического») ( и др., 1991; M. C. Hardy-Bayle et al., 1994). При этом известно, что коммуникативное поведение большинства больных шизофренией и, в определенной степени, их родственников не соответствует принципам построения эффективной коммуникации, выраженным в четырех максимах П. Гриса о количестве, качестве, релевантности сообщаемой информации и манере высказывания. Учитывая сказанное, в качестве возможных причин коммуникативных нарушений в семьях больных проанализировали следующие параметры: 1) количество речевой продукции (показатель – общее количество ответов в методике «Идентификация изображений лиц»), 2) ее качество, или релевантность поставленной задаче (коэффициент стандартности ответов в той же методике), 3) способность понимать внутренний мир другого. Кроме того, хотя результаты факторного анализа свидетельствуют, что коммуникативные нарушения автономны по отношению к патологии памяти и внимания, мы статистически проконтролировали влияние данных познавательных процессов на информативность референций. Для оценки способности понимать внутренний мир других людей использовали два типа задач: задачи с ложными представлениями второго порядка (мыслями о мыслях) и задачи на оценку способности выявлять оплошность персонажа (faux pas задачи).

Анализ подтвердил существование выраженных аномалий коммуникативного поведения у больных и их родственников, а нарушения при решении задач, требующих «теории психического», были найдены только у больных. При этом результаты показали, что большинство больных способны понять мысли, намерения и эмоции персонажей рассказов. Тем не менее, они чаще дают неверные ответы в задачах с ложными представлениями 2-го порядка и реже оценивают ситуацию как «щекотливую» даже в тех случаях, когда осознают те ее аспекты, которые могут создавать неловкость. Эти аномалии не связаны между собой и, следовательно, возникают вследствие различных причин, а не как результат генерализованного когнитивного дефицита. У родственников больных было обнаружено лишь незначительное накопление лиц с нарушениями «теории психического» относительно нормы.

Дальнейший анализ показал, что в норме на эффективность коммуникаций влияет в основном качество предоставленной информации и в меньшей степени – ее количество. В группах больных и их родственников имела место обратная закономерность: степень коммуникативных нарушений зависела в первую очередь от количества названных признаков и во вторую – от качества. Это соответствует результатам факторного анализа, согласно которому особенности коммуникаций и показатель количества ответов имели наибольшие нагрузки на один и тот же фактор, как в группе больных, так и в группе родственников. Внимание и память не оказывали существенного влияния на характер коммуникаций ни в одной из групп, что также согласуется с результатами факторного анализа. У больных показатели «теории психического» не вносили вклада в аномалии коммуникаций и не были связаны с количеством речевой продукции. У родственников и в контроле был обнаружен небольшой (около 1%), но статистически значимый вклад «теории психического» в оценки эффективности коммуникаций. Кроме того, у родственников нарушения «теории психического» оказались связаны с количеством названных признаков: родственники, дававшие неверные ответы в задачах на ложные представления, называли достоверно больше признаков по сравнению с родственниками без аномалий «теории психического». Можно предположить, что такое увеличение носит компенсаторный характер, т. е. те родственники, которые не могут опереться в достаточной степени на «теорию психического» при коммуникациях, не чувствуют, какое количество информации может быть достаточно для партнера, и описывают изображение более подробно.

Таким образом, выявленные в группе родственников коммуникативные особенности объяснялись, в основном, недостаточностью речевой продукции и сниженной способностью выбрать адекватные поставленной задаче признаки из многих возможных и лишь в минимальной степени были связаны со способностью учитывать психические состояния окружающих людей. В совокупности с данными, полученными на предыдущих этапах исследования, выявленные закономерности можно рассматривать в пользу существующих представлений о том, что коммуникативные девиации лиц, генетически предрасположенных к шизофрении, являются субклинической формой нарушений мышления.

Нарушения межполушарной асимметрии как возможный механизм снижения избирательности психических процессов при шизофрении. В настоящее время в качестве основного механизма снижения избирательности психических процессов предложено рассматривать аномалии мотивационной сферы, а именно, снижение потребностно-мотивационных характеристик социальной регуляции деятельности ( и др., 1991). В данной работе в качестве одного из механизмов, обуславливающих нарушение ассоциативных процессов у больных, были рассмотрены особенности межполушарной асимметрии, выражающиеся в степени мануального доминирования. Выбор этого показателя был обоснован как литературными данными, так и выявленной у части больных на предшествующих этапах исследования ассоциацией между высоким уровнем избирательности мышления и праворукостью. Использовали качественную и количественную оценки мануальной асимметрии. На основе полуструктурированного интервью (с использованием опросника М. Аннетт) испытуемых разделили на группы правшей и «левшей». Для количественной оценки степени правосторонней мануальной асимметрии (СПМА) использовали суммарные баллы по соответствующим нейропсихологическим пробам ( и др., 1995).

Проведенное исследование не выявило достоверных различий между группами по количеству «левшей» или степени предпочтения правой руки при выполнении нейропсихологических проб. Однако при этом у больных была найдена корреляция между СПМА и фактором «КП и избирательность мышления». Дальнейший анализ показал, что она объясняется наличием достоверной позитивной связи между СПМА и избирательностью мышления в подгруппе больных шизофренией мужчин. С другими когнитивными факторами и признаками этот показатель мануальной асимметрии связан не был. Кроме того, полученные результаты позволили исключить предположение о сдвиге мануальной асимметрии как индикаторе генетической предрасположенности к заболеванию, поскольку (1) в семьях больных не было выявлено накопления лиц с левосторонним сдвигом мануальной асимметрии и (2) генетический анализ показал, что межиндивидуальные различия в степени предпочтения правой руки в семьях больных обусловлены средовыми, а не генотипическими влияниями.

В совокупности полученные данные подтверждают гипотезу о том, что на избирательность мышления при шизофрении, помимо тех групп наследственных факторов, действие которых выражается в нарушениях внимания и коммуникативных навыков у здоровых родственников, влияют особенности церебральной межполушарной асимметрии, имеющие паратипическое происхождение.

Молекулярно-генетическое исследование когнитивных нарушений у больных и их родственников.

Далее был проведен поиск молекулярно-генетических предпосылок когнитивных факторов. Исследование было сфокусировано на изучении генов серотониновой и дофаминовой нейротрансмиттерных систем. При выборе релевантных генов-кандидатов руководствовались данными об их связи с шизофренией, с одной стороны, и с когнитивными процессами, с другой. Проанализированные полиморфные участки генов представлены ниже.

Ген-кандидат	Хромо-сома	Полиморфизм	Обозначе-ние аллелей
Ген рецептора дофамина D4 (DRD4)	11	Нуклеотидные замены в 5’ области -521С/Т -809G/A	С, Т A, G
Ген катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ)	22	G472A (Val108/158Met)	Val, Met
Ген серотонинового рецептора типа 2А (5HTR2A)	13	Нуклеотидная замена Т102С	А1, А2
Ген переносчика серотонина (5HTT)	17	Полиморфизм числа нуклеотидных повторов HTTLPR VNTR-17	l, s 9, 10, 12

Для генетического анализа были выбраны первичные психологические признаки, имевшие максимальные нагрузки на когнитивные факторы – характеристики кратковременной памяти, внимания и рабочей памяти, избирательности мышления и речи (коэффициенты стандартности в Сравнении понятий и Слоговой методике), мыслительной активности, вербальной беглости и коммуникативных навыков. Представлялось также целесообразным исследовать вклад полиморфных генов в долговременную опосредованную память, как в признак, наиболее полно характеризующий когнитивное функционирование в группах больных и их родственников и имеющий наиболее высокий коэффициент наследуемости в семьях больных.

Гены дофаминовой системы и когнитивные нарушения. По разным локусам дофаминовой системы было прогенотипировано 150 больных, 83 родственника и 118 контрольных испытуемых. При учете длительности болезни и выраженности различных симптомов у больных было выявлено влияние функционального полиморфизма -521С/Т гена DRD4 на вербальную беглость (табл.3). Достоверные различия имели место между гомо - и гетерозиготами, причем наихудшие показатели наблюдались у гетерозигот. Кроме того, в группе больных был обнаружен сложный паттерн взаимодействия генов СOMT и DRD4 на этот когнитивный показатель. Максимальную вербальную беглость продемонстрировали носители двух генотипов: Val/Val + CC и Met/Met + TT. Учитывая данные о функциональных последствиях рассматриваемых полиморфных участков, можно предположить, что носители генотипа Val/Val + CC характеризуются высокой активностью СОМТ и большим количеством D4 рецепторов, а носители генотипа Met/Met + TT – низкой активностью фермента и малым количеством рецепторов. Таким образом, полученные результаты, возможно, отражают компенсаторные эффекты усиленной и слабой инактивации дофамина, соответственно, при избыточном и малом количестве мест связывания медиатора.

У родственников и контроля, при учете возрастных различий, связи между генотипами по отдельным полиморфным участкам генов дофаминовой системы и когнитивными признаками не обнаружено, однако, выявлен эффект взаимодействия генотипов по COMT и DRD4 -521С/Т на избирательность речевых связей. Избирательность оказалась несколько снижена у лиц с двумя Met и двумя С аллелями относительно испытуемых с другими генотипами. Это позволяет предположить, что генетические особенности, способствующие худшей инактивации дофамина в префронтальной коре при одновременном увеличении мест связывания медиатора, ведут к повышению дофаминовой активности и, тем самым, к снижению избирательности речевых связей. Наконец, как у больных, так и в группе непораженных индивидов обнаружен эффект взаимодействия генотипов СOMT и DRD4 -809G/A на продуктивность внимания. Причем у больных и здоровых имели место сходные закономерности: самые высокие результаты продемонстрировали лица, которые являлись гомозиготами по аллелям Val и G, а самые низкие – гомозиготы по аллелям Met и А. В отсутствии данных о функциональных коррелятах полиморфизма -809G/A трудно предположить, каковы могут быть мозговые механизмы, формирующие различия по вниманию. Вместе с тем, тот факт, что для разных когорт испытуемых обнаружены сходные результаты, указывает, что выявленные статистические различия не являются случайными.

Гены серотониновой системы и когнитивные нарушения. По разным локусам серотониновой системы были прогенотипированы 161 больной, 88 родственников и 104 контрольных испытуемых. У больных обнаружено влияние генотипа Т102С гена серотонинового рецептора 2А на кратковременную память (табл.3). Этот эффект является дозозависимым, т. е. наблюдается постепенное ухудшение КП при возрастании количества аллелей А2. Причем учет различных клинических факторов показал, что связь между данным генотипом и КП не является производной от длительности или остроты заболевания, а вклад генотипа в дисперсию КП статистически значим и равен 2%. У здоровых обнаружено дозозависимое влияние полиморфизма Т102С на опосредованную память и коммуникативные навыки (табл. 4). Эти закономерности более отчетливо выражены у родственников больных. При учете возраста полиморфизм Т102С объяснял 2.4% дисперсии опосредованной памяти и 2% - изменчивости показателя коммуникативных навыков. Помимо этого, родственники с генотипом А1А2 значимо отличались от родственников с генотипом А2А2 по продуктивности кратковременной памяти.

Таблица 3. Статистически значимые ассоциации генотипов с когнитивными признаками в группе больных.

Полиморфные маркеры	Значения признаков у лиц с разными генотипами
DRD4 -521С/Т	CC	TC	TT
Вербальная беглость	33.7±6.8	27.2±10.0	30.0±10.1
5HTR2A Т102С	А1А1	А1А2	А2А2
Кратковременная память	4.9±1.3	4.7±1.2	4.3±1.3
HTTLPR	LL	LS	SS
Опосредованная память	10.2±4.4	7.1±3.6	9.6±3.1

Для гена 5HTT значимые различия получены только между гомо - и гетерозиготами. Так, во всех группах носители генотипа LS имели наихудшие показатели опосредованной памяти. Среди непораженных индивидов носители генотипа 10/12 продемонстрировали наименьшую продуктивность при выполнении проб на опосредованную память и оценку коммуникативных навыков. Не было выявлено эффекта взаимодействия разных полиморфных участков генов серотониновой системы ни на один из этих когнитивных показателей ни в одной из групп.

Таблица 4. Статистически значимые ассоциации генотипов с когнитивными признакам в группе родственников и в контрольных наблюдениях.

Полиморф-ные маркеры	Родственники	Контроль
5НТR2A Т102С	А1А1	А1А2	А2А2	А1А1	А1А2	А2А2
Опосредо-ванная память	10.7±2.2	8.9±3.6	7.8±3.8	13.0±2.4	12.8±2.2	12.2±2.6
Кратковре-менная память	4.8±1.8	4.8±1.2	6.0±1.3	5.8±1.3	5.9±1.1	5.4±1.3
Коммуника-тивные навыки	7.9±1.8	6.8±3.3	5.1±4.1	8.7±2.0	8.2±2.5	7.8±2.9
HTT LPR	LL	LS	SS	LL	LS	SS
Опосредо-ванная память	8.1±2.3	6.8±4.0	9.2±4.3	13.4±2.3	12.0±2.6	12.6±1.8
HTT VNTR	10/10	10/12	12/12	10/10	10/12	12/12
Опосредо-ванная память	9.1±2.2	6.4±3.7	8.6±3.1	13.1±2.8	12.4±2.3	12.8±2.5
Коммуни-кативные навыки	7.4±4.2	4.5±3.3	7.0±2.0	8.8±1.9	8.7±2.0	8.2±2.9

В целом выявленные закономерности согласуются с представлениями о роли серотониновой системы в процессах вербальной памяти (M. Poyurovsky et al., 2003) и дофаминовой – в процессах внимания/рабочей памяти (M. F. Egan et al., 2001; T. E. Goldberg et al., 2003; R. M. Bilder et al., 2002). Полученные результаты являются также важным подтверждением и расширением данных о роли генетических факторов в структуре когнитивного дефицита при шизофрении, описанных в предыдущих разделах. Во-первых, выявленное дозозависимое влияние полиморфного гена рецептора серотонина на опосредованную память и коммуникации у родственников и кратковременную память у больных согласуются с данными о высоких генетических корреляциях между когнитивными факторами, включающими в себя эти показатели. Во-вторых, в соответствии с данными о том, что у родственников фактор, включающий в себя избирательность речевых связей, и фактор «внимание/рабочая память» имели между собой определенную генотипическую общность, но были независимы от кратковременной памяти и коммуникативных особенностей, молекулярно-генетическое исследование показало, что оба они находятся под влиянием взаимодействующих генов дофаминовой системы и не обнаруживают влияния изученных полиморфных участков генов серотониновой системы. Наконец, наибольшее количество ассоциаций с генотипами было получено для показателя опосредованной памяти, что подтверждает его комплексную когнитивную природу и хорошо согласуется с данными о значительном вкладе генетических факторов в его дисперсию.

ВЫВОДЫ

1. Применение комплексного психогенетического подхода, интегрирующего в себе методы клинической психологии, нейрофизиологии и количественной и молекулярной генетики, к изучению аномалий познавательной сферы при шизофрении позволило проанализировать фенотипические связи между познавательными аномалиями как отражающие, по крайней мере, отчасти, сложную сеть плейотропных и эпистатических эффектов генов, вовлеченных в манифестацию патопсихологических синдромов, и экспериментально подтвердить наличие в структуре шизофренического патопсихологического синдрома нескольких первичных дефектов (компонентов), имеющих различный генезис.