Наследственные факторы в нарушениях познавательных процессов при шизофрении (стр. 3 )

В группе родственников было получено четыре статистически значимых когнитивных фактора, объясняющих в сумме 56% дисперсии (табл.1). В соответствии с характером факторных нагрузок они были названы "кратковременная память", "аморфность мышления", "внимание/рабочая память", "коммуникативные навыки". Следует подчеркнуть, что название «аморфность мышления» было дано фактору с учетом, как нагрузок, так и качественного анализа, выявившего, что снижение показателей «уровень обобщения» и «избирательность мышления», имевших максимальные корреляции с этим фактором, у родственников вызвано не столько оригинальными, сколько расплывчатыми, аморфными ответами и сочетанием слишком абстрактных и конкретных оснований для сравнения. Подчеркнем, что подавляющее большинство родственников не имело нарушений избирательности или категориального мышления и средние значения этих признаков в отличие от всех остальных практически не отклонялись от соответствующих показателей контрольной группы. Относительно структуры фактора «коммуникативные навыки» следует отметить, что одноименный показатель оказался связан с переменными, отражающими особенности ассоциативных процессов в пробах Пиктограммы и Свободное ассоциирование, в то время как в норме он коррелировал с уровнем обобщения. На этом основании можно предположить, что у родственников больных одним из механизмов нарушения изученной в данном исследовании коммуникативной деятельности является неспособность организовывать и регулировать ассоциативный процесс: выбирать адекватные признаки и ассоциации из множества других возможных в соответствии с поставленными задачами (запомнить понятия, придумать как можно больше слов или выбрать важнейшие признаки из множества других для идентификации лиц).

Генетико-математический анализ когнитивных факторов, проведенный на материале 68 семей больных, показал, что в группе больных наиболее высокий коэффициент наследуемости (62-70%) имел фактор «мыслительная активность». Небольшой вклад генов (15%) обнаружен также для фактора «КП и избирательность мышления». Причем коэффициент генетической корреляции (gr=0.7) между этими факторами указывал на их значительную генетическую общность. Межиндивидуальные различия по факторам, включавшим показатели внимания/рабочей памяти и вербальной беглости, полностью объяснялись паратипическими причинами, преимущественно различными для членов одной семьи, т. е. влиянием индивидуальной среды. Это может быть отражением существенного падения продуктивности внимания и вербальной беглости по мере утяжеления клинического состояния или в ходе формирования психического дефекта у пораженных членов семей.

В группе родственников существенная наследственная обусловленность выявлена для фактора «кратковременная память» (34-43%), умеренная (от 20 до 27%) – для прочих главных компонент. При этом факторы «кратковременная память» и «коммуникативные навыки» оказались в значительной степени связаны с действием общих генов (gr=0.7). Генетические влияния, детерминирующие вариативность компонентов «внимание/рабочая память» и «аморфность мышления», также перекрывались (gr=0.4).

Среди единичных психологических показателей самые высокие коэффициенты наследуемости получены для продуктивности опосредованного запоминания и адекватности пиктограмм (99% и 74%, соответственно). Для прочих переменных коэффициенты наследуемости находились в диапазоне от 0 до 35%.

Фенотипические и генетические корреляций между когнитивными и личностными особенностями в семьях больных шизофренией были исследованы в связи с тем, что психические особенности, как при развитии шизофрении, так и на уровне генетической предрасположенности к болезни, не исчерпываются нарушением когнитивных функций, но также в существенной степени затрагивают аффективно-личностную сферу. Такое исследование, в первую очередь, было нацелено на поиск паттернов сопряженных когнитивных и личностных изменений, связанных с действием одних и тех же латентных факторов, в том числе генов предрасположения.

Предварительно была изучена гетерогенность больных и их родственников по аффективно-личностным особенностям, для чего применяли кластерный анализ матрицы расстояний между испытуемыми в пространстве признаков, измеряемых с помощью теста MMPI, позволяющего выявлять широкий спектр патологии личности. Анализ показал, что большинство пациентов характеризовалось различными вариантами изменений личности по

шизофреническому типу. Кроме того, у больных было выявлено два типа профилей, находящихся в рамках нормативных границ - стеничный и сглаженный, что соответствует имеющимся литературным данным. У родственников была обнаружена тенденция к увеличению числа аномалий личности по сравнению с контрольной выборкой. Аномалии личности имели 44% родственников и 36 % контрольных испытуемых. При этом у 15% обследованных родственников имелись аномалии личности шизоидного круга разной степени выраженности (против 11% в контрольной группе). У 7% родственников были выявлены социопатические черты в виде склонности к импульсивным и социально неодобряемым поступкам. На основании литературных данных эти особенности также можно рассматривать в качестве фенотипа, отражающего действие генов предрасположения к шизофрении. У существенной части родственников (16%) наблюдались изменения личности по невротическому типу. Столь выраженная дезадаптация по невротическому типу практически не встречалась в контроле и очевидно является реакцией на душевную болезнь члена семьи. Причем результаты указывают на то, что невротические черты характерны в основном для родителей больных. Данные о высокой частоте невротических состояний у родственников, заботящихся о больных шизофренией, получены и другими авторами. У 5% родственников был выявлен "сверхрациональный", маскулинный тип изменений личности, который может быть результатом относительно успешной адаптации к стрессу, своего рода "гиперкомпенсацией", сущность которой заключается в способности лиц со стеническим радикалом в структуре личности к вытеснению проблем путем замещающей деятельности.

Поскольку данные подтвердили имеющиеся в литературе сведения о том, что существенная часть родственников больных обнаруживает невротические реакции, что, очевидно, объясняется высокой степенью психологической и физической нагрузки, которую испытывают заботящиеся о больном шизофренией члены семьи, и известно, что состояние дистресса обычно сказывается на когнитивном функционировании, представлялось целесообразным детально проанализировать влияние дистресса на познавательные процессы в группе родственников. Для оценки дистресса использовали цветовой тест Люшера и разработанную нами шкалу самооценки различных негативных переживаний, которые, как показано, типичны для родственников лиц, страдающих душевным расстройством (горе/депрессия, страх, стыд/замешательство, обида, вина, гнев/озлобление). Шкала позволяла получить общую оценку выраженности негативных эмоций по сравнению с позитивными (радостью/удовольствием).

Регрессионный анализ не выявил достоверных связей между оценками дистресса и значениями когнитивных факторов. Таким образом, снижение когнитивного функционирования родственников не могло быть объяснено их негативным эмоциональным состоянием.

Сопряженность когнитивных и личностных аномалий и ее генотип-средовая обусловленность. Для выявления паттернов сопряженных когнитивных и личностных особенностей в каждой из экспериментальных групп применяли канонический анализ, позволяющий выявлять наиболее существенные связи между двумя различными системами признаков. Одну из систем составили когнитивные факторы, вторую – признаки, измеряемые личностными тестами MMPI, EPI и STAI.

У больных была выявлена взаимосвязь познавательных процессов с углублением деформации личности по шизофреническому типу - возрастанием оценок по шкалам F, Шизофрении и Социальной интроверсии MMPI. Эти данные позволили предположить, что существует сквозная характеристика патопсихологического синдрома при шизофрении, обуславливающая нарушение ряда когнитивных функций, с одной стороны, и шизофренические изменения в структуре личности, с другой. Однако дальнейший анализ показал, что выявленная связь между когнитивными и личностными особенностями больных, по-видимому, не имеет существенной генетической составляющей и может быть интерпретирована как вторичное (паратипическое) влияние генетически обусловленной деформации личности на когнитивное функционирование.

У родственников не удалось обнаружить параллели между когнитивным снижением и личностными шкалами, которые оценивают шизоидные или невротические черты, в то время как в контроле выявлено два типа ковариаций между личностными и когнитивными переменными: сопряженность изменений оценок по факторам, включающим в себя показатели вербальной памяти и внимания, с оценками по шкалам Депрессии, К и L теста MMPI, и связь между показателем коммуникативных навыков и оценками по шкале Истерии. Полученные результаты согласуются с предположением ряда авторов о том, что нейрокогнитивный дефицит у родственников больных может представлять собой автономное, не связанное с шизоидными чертами личности, выражение генетическое предрасположенности к заболеванию.

Электроэнцефалографические и нейроморфологические корреляты когнитивных факторов в группах больных и их родственников.

Поскольку генетические влияния на когнитивные признаки реализуются через функционирование мозговых систем, обеспечивающих процессы переработки информации, мы проанализировали связь когнитивных факторов с ЭЭГ и КТ параметрами. Была изучена как фоновая ЭЭГ, так и особенности ее реактивных изменений при когнитивных нагрузках, близких к тем, которые использовались в патопсихологическом эксперименте. Представлялось важным выяснить, имеют ли относительно независимые когнитивные компоненты также различные мозговые механизмы, связанные с действием генов предрасположения.

Связь и ее генотип-средовая обусловленность между параметрами фоновой ЭЭГ и когнитивными факторами. Проведенный анализ выявил у больных увеличение мощности всех изученных ритмов ЭЭГ относительно нормы, наименее выраженное для верхних поддиапазонов a-ритма, где оно обнаруживалось в основном в передних отделах. У родственников больных имело место значительное генерализованное возрастание мощности δ-, θ- и b2- ритмов относительно контроля. Кроме того, они продемонстрировали повышение b1-активности в лобных (Fp1, F3, F4) и левых височных регионах (T3, T5), а также возрастание a1-мощности в отдельных отведениях от левой гемисферы (Fp1, T5 и O1). В сопоставлении с литературными данными эти результаты позволили предположить, что нереализованная наследственная предрасположенность к шизофрении у взрослых отражается в ЭЭГ диффузным усилением медленной, особенно δ-активности и регионарно-специфичным, преимущественно в лобно-височных областях левого полушария, повышением мощности высокочастотного b-ритма, а развитие болезни может сопровождаться дальнейшим усилением мощности этих ритмов, а также значительным повышением мощности a1 и β1-волн.

С помощью регрессионного анализа для каждого когнитивного фактора была определена структура корреляций с характеристиками фоновой ЭЭГ. Поскольку использование большого числа независимых переменных дает ненадежные результаты, отдельно анализировали медленные, a - и b-ритмы. Для решения проблемы генотип-средовой обусловленности связей между ЭЭГ-параметрами и когнитивными факторами проводили компонентное разложение фенотипической дисперсии значений статистически достоверных уравнений регрессии.

Основные результаты проведенного исследования сводятся к следующему. В группе больных существенную долю дисперсии (R2=37%) фактора «мыслительная активность» объясняла мощность медленных ритмов ЭЭГ, причем соответствующий паттерн ЭЭГ-предикторов данного фактора имел выраженную генетическую детерминацию (Ga=43-51%). Генетически обусловленный (Ga=40%) комплекс показателей быстроволновой активности объяснял 38% индивидуальных различий по фактору «внимание/рабочая память». Для вербальной беглости ЭЭГ-предикторами, отражающими генотипические влияния (коэффициенты наследуемости равны соответственно 79-88% и 33-41%), оказались показатели мощности как медленных, так и b-ритмов, причем каждый из предикторов объяснял около 1/5 дисперсии. Для фактора «КП и избирательность мышления» только уравнение регрессии по медленным ритмам имело отличный от нуля коэффициент наследуемости, не превышающий, однако, 20%.

У родственников наибольший коэффициент наследуемости (Ga=56%) получен для уравнения регрессии, прогнозирующего оценки по фактору «кратковременная память» на основе показателей мощности медленных ритмов. Кроме того, для этого фактора наблюдались умеренные значения ( Ga=21-36%) коэффициентов наследуемости уравнений, включающих в себя поддиапазоны α-активности и быстрые ритмы. Из уравнений, прогнозирующих оценки по фактору «аморфность мышления», доказательства генетической обусловленности получены для комплекса быстрых ритмов (Ga=34%). Для предикторов фактора «внимание/рабочая память» не выявлено вклада наследственных факторов. Из предикторов фактора «коммуникативные навыки» существенная наследственная обусловленность обнаружена как для совокупности показателей медленно-, так и быстроволновой активности (Ga равно 37% и 27%).

При анализе топографии связей между когнитивными факторами и ЭЭГ-показателями у больных и их родственников наряду с частными закономерностями были выявлены общие тенденции, которые заключались в снижении силы связей и их более диффузной локализации в обеих группах по сравнению с контролем. Кроме того, топография ЭЭГ-коррелятов в группе родственников позволила предположить, что выполнение различных заданий у них в большей степени зависит от функционального состояния задних отделов мозга, связанных с обработкой информации и памятью, чем от состояния передних регионов коры, ответственных за регуляцию мыслительной деятельности.

Реактивные изменения ЭЭГ при выполнении когнитивных заданий в группах больных и их родственников. В качестве когнитивных нагрузок использовали придумывание шести слов на определенную букву (аналог вербальной беглости) и отсчитывание. Показателем реактивных изменений мощности служила величина реакции, которую вычисляли по формуле: величина реакции = (мощность ритма при когнитивной нагрузке - мощность ритма в покое)/ мощность ритма в покое.

При выполнении вербальной пробы больные продемонстрировали аномальное усиление реакции в виде увеличения мощности q-ритма в правом лобно-височном регионе, что указывало на наличие повышенной активации в этой области как мозгового фактора, опосредующего нарушения вербальной беглости у больных, и совпадало с данными других авторов. Из родственников на основании результатов экспериментально-психологического обследования было сформировано две группы: с вербальной дисфункцией (снижением вербальной беглости на одно стандартное отклонение и более от среднего значения контрольной группы) и без таковой. У родственников с дисфункцией было обнаружено избыточное реактивное подавление b1-мощности в теменно-затылочных областях, что может отражать как неадекватную задаче активацию данных регионов, так и использование неэффективной стратегии извлечения слов. У родственников без дисфункции имела место повышенная реактивность в лобно-височных регионах, что может указывать на компенсаторный характер данных изменений.

При отсчитывании у больных выявлено аномальное диффузное увеличение мощности δ-ритма, а также локализованное снижение реакции десинхронизации a - и быстрых ритмов ЭЭГ, наиболее отчетливо выраженное в левом теменном регионе, являющимся важным нейрональным субстратом процессов, связанных с пространственными и квазипространственными видами аналитико-синтетической деятельности, необходимыми для осуществления арифметических операций. У родственников, независимо от наличия или отсутствия у них дисфункции внимания при экспериментально-психологическом обследовании, также имело место аномальное реактивное возрастание δ-ритма. Таким образом, реактивное возрастание δ-ритма наблюдалось и у больных и у родственников, что указывает на семейный и, возможно, наследственный характер данной аномалии ЭЭГ, выявляющейся при выполнении интеллектуального задания с высокой нагрузкой на внимание и рабочую память.

Связь когнитивных факторов со структурными особенностями мозга и ее генотип-средовая обусловленность. С целью поиска генетически обусловленных нейроморфологических коррелятов когнитивных факторов провели серию регрессионных анализов, в которых независимыми переменными служили 13 КТ признаков и возраст (известно, что с возрастом происходит увеличение ряда отделов желудочковой системы), и генетический анализ полученных статистически значимых уравнений регрессии.

Анализ показал, что в группе больных нейроморфологические признаки объясняли лишь небольшую долю дисперсии (около 20%) когнитивных факторов. При этом каждый из факторов имел относительно специфичный паттерн корреляций с КТ - параметрами. Фактор «мыслительная активность» был связан с индексами передних и центральных отделов боковых желудочков и шириной третьего желудочка, т. е. теми отделами мозга, для которых у больных отмечено аномальное расширение. Значимым предиктором фактора «внимание/рабочая память» был размер субарахноидального пространства, для фактора «вербальная беглость» - размеры правых переднего и центрального отделов желудочковой системы, для фактора «КП и избирательность мышления» наиболее важным оказался такой параметр, как ширина третьего желудочка. В группе родственников значимые уравнения регрессии получены для факторов «внимание/рабочая память» и «коммуникативные навыки». Причем для всех уравнений регрессии, кроме уравнения для прогноза оценок внимания в группе родственников, выявлен существенный вклад генетических факторов. Следует отметить, что корреляции когнитивных факторов с размерами полостей мозга в семьях больных не во всех случаях были отрицательными, что противоречит упрощенным представлениям о регионально неспецифической вентрикуломегалии как причине снижения когнитивных функций.

Взаимосвязь когнитивных нарушений на уровне наследственного предрасположения и при развитии болезни: генетические основы и патопсихологические механизмы.

В данном разделе работы рассматривался вопрос о том, с какими характеристиками болезни на клиническом и патопсихологическом уровне связаны когнитивные компоненты в структуре легкого познавательного дефицита у родственников больных и в какой степени эта связь генетически обусловлена. Для анализа фенотипических и генетических корреляций между когнитивными факторами больных и когнитивными факторами их родственников использовали регрессионный анализ, что позволяло учитывать длительность болезни пробанда. При проведении данного анализа мы основывались на следующих предположениях, вытекающих из мультифакторной полигенной природы психологических характеристик. В семьях больных могут существовать сходные для пораженных и непораженных родственников нарушения, возникающие на одной и той же генетической основе. Помимо этого, фенотипическая реализация одних и тех же генов, повышающих уязвимость к шизофрении, у больных и здоровых родственников может быть различной не только по степени выраженности познавательного дефицита, но и качественно, а фенотипически близкие аномалии могут возникать в силу различных причин.

Проведенный анализ не выявил связи между когнитивными особенностями родственника и выраженностью симптомов у больного. Вместе с тем, и на фенотипическом и на генотипическом уровнях обнаружились значимые ассоциации между познавательными аномалиями больных и компонентами легкого когнитивного дефицита родственников (табл.2). При этом доля объясняемой дисперсии во всех случаях была невелика. Это означает, что генетические факторы, действующие на уровне предрасположения к заболеванию, являются лишь одной из ряда причин, влияющих на выраженность когнитивных аномалий у больных, что не удивительно, учитывая связь когнитивных нарушений больных с симптомами болезни и общей деформацией личности. Характер выявленных ассоциаций подтвердил исходную гипотезу о том, что одни и те же генетические факторы у непораженных родственников и больных могут проявляться различными когнитивными нарушениями.

Закономерным является вопрос, посредством каких биологических механизмов могут транслироваться эти общие генетические влияния на психологический уровень. Анализ генетических корреляций, вычисленных для ЭЭГ - и КТ-предикторов соответствующих пар когнитивных факторов, позволил предположить, что генетическая общность факторов «внимание/рабочая память» родственников и «КП и избирательность мышления» пробандов в определенной степени опосредована расширением третьего желудочка. Для пары факторов «коммуникативные навыки» родственников и «КП и избирательность мышления» больных значительные генетические связи выявлены как на уровне предикторов, включающих в себя показатели мощности медленных ритмов ЭЭГ, так и на уровне нейроморфологических предикторов. Однако содержательный анализ этих связей затруднен недостаточностью сведений о генетической составляющей межзональных ковариаций церебральных показателей.