Первичные MALT-лимфомы желудка у больных пожилого возраста

Первичные MALT-лимфомы желудка у больных пожилого возраста

, ,

Кафедра онкологии РМА ПО, РОНЦ им. РАМН, Москва

 При большом разнообразии клинических вариантов неходжкинских лимфом (НХЛ) особое место занимают экстранодальные проявления болезни, составляя, по данным разных авторов, от 24 до 40,7% [1–3].
 Органы желудочно-кишечного тракта являются наиболее частой экстранодальной локализацией; частота поражения составляет 4–20% от всех клинических форм НХЛ и 30–45% от экстранодальных проявлений. Как правило, в патологический процесс чаще всего вовлекается желудок (от 50 до 60%) [4]. Отмечено, что при поражении желудка более встречаемыми являются два гистологических варианта В-клеточных НХЛ разной степени злокачественности: индолентная лимфома маргинальной зоны – MALT-ома (mucosa-associated lymphoid tissue ) и агрессивная диффузно-крупноклеточная лимфома (в соответствии с классификацией ВОЗ 1999 г.) [5].
 В последние годы онкологи проявляют большой интерес к изучению первичных MALT-ом желудка. Это обусловлено отчетливым клиническим своеобразием и особенностями в терапевтических подходах.
 С мая 1996 г. по июнь 2001 г. в РОНЦ им. РАМН выявлено 68 случаев первичной В-клеточной MALT-омы желудка. Возраст больных колебался от 21 года до 84 лет, средний возраст 66 лет (табл. 1).
 Наибольшее число больных заболели в возрасте старше 60 лет –,52%). В молодом возрасте (до 30 лет) опухоль выявлена только у 4 (5,9%) больных. Эта закономерность сохраняется у лиц обоего пола.
 Среди 33 пожилых больных преобладали женщины:,6%) пациентка, мужчин было в 2 раза меньше –,4%), т. е. MALT-омы желудка у лиц женского пола старше 60 лет встречаются чаще, чем у мужчин этого возраста.
Таблица 1. Распределение больных первичной MALT-омой желудка по возрасту

Возраст, годы	Число больных
	абс.	%
До 30	4	5,8
31–40	12	17,64
41–50	11	16,17
51–60	8	11,76
61–70	25 }33	36,76 }48,52%
>70	8	11,76
Всего больных	68	100

 Основываясь на детальном изучении морфологических особенностей опухолевой ткани, P. Jassacson выделил три гистологических варианта первичных MALT-ом желудка, различающихся по степени злокачественности: низкой степени злокачественности, низкой степени злокачественности с признаками трансформации в высокую степень злокачественности, высокой степени злокачественности [6]. В анализируемой группе больных пожилого возраста наиболее часто встречались зрелоклеточные MALT-омы -,5%) наблюдений (рис. 1). Морфологические признаки трансформации в опухоль высокой степени злокачественности выявлялись реже:,3%) случаев (рис. 2). MALT-омы высокой степени злокачественности выявлены только у 4 (12,2%) больных (рис. 3). Это позволяет считать, что первичные MALT-омы желудка у больных в возрасте старше 60 лет имеют морфологические признаки благоприятного прогноза.
Рис. 1. MALT-ома низкой степени злокачественности. Гистологический препарат.

 

Рис. 2. MALT-ома с признаками трансформации в высокую степень злокачественности. Гистологический препарат.

Рис. 3. MALT-омы высокой степени злокачественности. Гистологический препарат.

Таблица 2. Диагностика инфекции H. pylori

1. Морфологический

"золотой стандарт" диагностики H. pylori: окраска бактерий в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка гематоксилин-эозином, акридин оранжевым цитологический: окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе

2. Серологический

иммуноферментный анализ

3. Бактериологический

посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду

4. Уреазный

определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка

Таблица 3. Распространенность MALT-ом желудка (классификация Lugano, 1994 г.)*

Стадия	Число больных
	абс.	%
I	24	72,7
IIЕ	3	9,1
II1	4	12,1
II2	2	6,1
* Классификация Lugano, 1994 г: I стадия – опухоль в переделах желудочно-кишечного тракта: 1 – одиночный первичный очаг; 2 - множественные первичные очаги в пределах одного органа; II стадия – опухоль, выходящая за пределы желудочно-кишечного тракта: II1 – вовлечены локальные лимфоузлы (парагастральные в случае поражения желудка; параинтестинальные для лимфом любого отдела кишечника); II2 – вовлечены отдаленные лимфоузлы (мезентериальные для лимфом кишечника, парааортальные, паракавальные, тазовые, подвздошные и др. в пределах брюшной полости и забрюшинного пространства); IIE – пенетрация серозного покрова с/без прорастанием прилежащих органов и тканей; IV стадия – поражение желудочно-кишечного тракта с вовлечением супрадиафрагмальных лимфоузлов или диссеминированные очаги с любым объемом поражения лимфатического аппарата).

 В начале 90-х годов прошлого столетия установлена причинно-следственная связь между инфицированием Helicobacter pylori и развитием первичной MALT-омы желудка. A. Wotherspoon в 1991 г. констатировал, что инфицирование H. pilory выявляется более чем в 90% случаев MALT-ом низкой степени злокачественности, а R. Genta и H. Hamner и соавт. в 1993 г. показали, что H. pilory является антигенным стимулом, запускающим каскад сложных В - и Т-клеточных иммунологических реакций. Исходом H. pilori-индуцированной В-клеточной лимфопролиферации в слизистой желудка является развитие В-клеточной лимфомы маргинальной зоны MALT-типа [7].
 Эти данные легли в основу первой попытки использования у таких больных антихеликобактерной терапии с терапевтической целью. В 1993 г. A. Wotherspoon на примере 6 больных первичной MALT-омой желудка низкой степени злокачественности, ассоциированной с H. pylori, продемонстрировал противоопухолевую эффективность антихеликобактерной терапии: у 5 больных после ее проведения была достигнута полная регрессия опухоли [8]. Появилась необходимость более глубокого изучения нового подхода к лечению этих больных – использование с противоопухолевой целью антихеликобактерных препаратов.
 В исследуемой нами группе пожилых пациентов первичной MALT-омой желудка всем больным была проведена диагностика H. pylori. (табл. 2).
 Следует подчеркнуть, что из всех существующих на сегодняшний день методов определения хеликобактерной инфекции мы использовали "золотой стандарт" – морфологическое определение наличия H. pylori в гастробиоптате.
 Инфицирование H. pylori было выявлено у 31 пациента из 33, т. е. в 93,9%, и только у 2 больных наличие хеликобактерной инфекции не установлено (6,1%).
 Хочется отметить, что клиническая картина первичной MALT-омы желудка у пожилых больных скудная. Основным клиническим симптомом являются боли в эпигастральной области разной интенсивности (93,9%), реже встречается потеря массы ,3%) и тошнота (12,1%). Бессимптомное течение заболевания встречается редко – выявлено только в 1 случае. Как правило, у большинства пациентов(90,9%) имеется длительный гастроэнтерологический анамнез – наличие язвенной болезни желудка (двенадцатиперстной кишки) или хронического гастрита в течение многих лет, протекающих с постоянными обострениями. Это может являться косвенным подтверждением медленно прогрессирующих изменений в слизистой оболочке желудка.
 Проведение стандартного общеклинического обследования в сочетании с выполнением гастродуоденоскопии (со взятием множественных биопсий из разных отделов желудка для гистологического, цитологического исследования и иммунофенотипирования) и ультразвуковой и компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства позволило нам установить, что на момент диагностики первичной MALT-омы желудка распространенность заболевания у подавляющего числа больных (72,7%) была ограничена вовлечением в процесс только желудка; сочетание опухоли желудка с поражением регионарных лимфоузлов выявлено менее чем у 1/5 больных (18,2%) (табл. 3).
 Приведенные данные отчетливо демонстрируют такую биологическую особенность MALT-ом желудка, развившихся у лиц старше 60 лет, как отсутствие тенденции к ранней диссеминации. Одновременное выявление поражения регионарных лимфоузлов констатировано лишь у 6 (18,2%) пациентов. Но даже в этой ситуации чаще всего поражались ближайшие регионарные (парагастральные) лимфоузлы ( у 4 из 6 пациентов).
 Таким образом, первичные MALT-омы желудка у пожилых отличаются такими особенностями, как наличие длительного гастроэнтерологического анамнеза, отсутствие четкой выраженной клинической симптоматики. Опухоль чаще встречается у женщин, преимущественно сохраняет тенденцию к локальному распространению – поражает только желудок, с высокой частотой ассоциируется с наличием H. pylori и имеет более чем у половины больных морфологические признаки опухоли низкой степени злокачественности.
 В группе больных MALT-омой желудка старше 60 лет результаты лечения были оценены у 32 пациентов (1 больная умерла от инфаркта миокарда на начальном этапе терапии).
 Больным анализируемой нами группы проводились различные варианты лечения в зависимости от степени злокачественности MALT-омы желудка. Возможность разных терапевтических подходов оценена у всех 33 больных.
 Отсутствие верификации гистогенеза опухоли желудка было поводом к выполнению хирургического вмешательства в различных лечебных учреждениях у 9 больных (всем пациентам выполнены радикальные операции: гастрэктомии – 2; резекции желудка – 7). При исследовании операционного материала в РОНЦ РАМН была выявлена MALT-ома желудка. Один больной умер в раннем послеоперационном периоде. Медиана безрецидивного лечения после радикального хирургического вмешательства составила 31,5 мес, в 3 наблюдениях полное благополучие сохраняется более 5 лет. Рецидив возник только у 1 больной (через 18 мес после операции) и был генерализованным.
 Однако, основываясь на современной терапевтической концепции с учетом возможности развития послеоперационной летальности и ухудшения качества жизни при удалении желудка, вряд ли этот лечебный подход можно считать оптимальным для пожилых больных. Мы располагаем опытом использования антихеликобактерной терапии у 11 больных при I стадии MALT-ом желудка низкой степени злокачественности, ассоциированных с H. pylori.
 Целью антихеликобактерной терапии является эрадикация H. pylori-инфекции с последующей реализацией противоопухолевого эффекта. В своей работе мы использовали 1–2-недельные трехкомпонентные схемы, включающие препараты: омепразол, амоксициллин, кларитромицин или метронидазол.
 Оценка эффективности антихеликобактерной терапии была комплексной и основывалась на клинических данных и данных объективного (эндоскопического, морфологического, иммунологического) обследования, что позволяло достоверно подтвердить отсутствие проявлений болезни. Эндоскопическое исследование у этих больных имеет особенности – выполнение множественных биопсий из всех отделов желудка с прицельным исследованием зоны опухолевого поражения или бывшего поражения.
 Этот патогенетически обоснованный и безопасный метод лечения оказался высокоэффективным – у 9 (81,8%) пациентов была установлена полная ремиссия. Достигнутые полные ремиссии сохраняются у всех больных, длительность их колеблется от 7 мес+до 55 мес+(медиана – 17 мес). Только в 2 случаях эта терапия оказалась безуспешной.
 Следует отметить, что показанием для антихеликобактерной терапии как метода выбора могут быть только локальные (I стадия) MALT-омы желудка низкой степени злокачественности, ассоциированные с H. pylori.
 Более распространённый опухолевой процесс с массивным (вплоть до тотального) поражением желудка, вовлечением регионарных лимфоузлов и морфологические признаки менее благоприятного прогноза диктуют необходимость осуществления химиотерапии в сочетании с антихеликобактерным воздействием. Прогноз у этой категории больных хуже: проведение лечения антрациклинсодержащими схемами (CHOP, CHOP+VP-16) у 8 больных оказалось эффективным в 6 случаях (достигнута ПР), но продолжительность ремиссии равна только 12 мес (медиана). У 2 больных возник рецидив болезни спустя 10 и 14 мес. Менее интенсивная химиотерапия (лейкеран, COP, CVPP) не оказала эффекта ни в одном из 3 наблюдений.
 Обращают на себя внимание 2 случая использования неоадъювантной антрациклинсодержащей химиотерапии с последующим оперативным радикальным вмешательством и адъювантным лекарственным воздействием при MALT-оме высокой степени злокачественности: медиана выживаемости равна 25 мес.
 Таким образом, в настоящее время становится ясно, что первичные MALT-омы желудка – это неоднородная группа опухолей, имеющих разный прогноз и требующих разработки оптимальных терапевтических подходов с учетом всех клинико-биологических особенностей опухоли. Результаты продолжающегося исследования будут приведены в наших последующих публикациях.

Литература.
1. Freeman C, Berg JW, Culter SJ. Cancer 1972; 29: 252.
2. Otter R, Gerrits WB, Sandt MM et al. Eur J Cancer 1989; 25: 1203.
tcliffe SB, Gospodarowicz MK. Haemotological Oncology Cambrige, Cambrige University Press 1992; 189–222.
4. Поддубная онкогематология. Под ред. , М., “Медицина”, 2001; 336-75.
5. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J. et al. Annals of Oncology 1999; 10: 1419–32.
6. Isaacson PG. Human Pathology 1994; 25: 1020–9.
7. Isaacson PG. Annals Oncology 1995; 6: 319-20.
8. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC et al. Lancet 1993; 342: 575–7.