Методы изучения генетики человека (стр. 2 )

По АД типу наследуются: полидактилия (шестипалость), брахидактилия (короткопалость), ахондроплазия (карликовость), синдром Марфана (паучьи пальцы), ангиоматоз сетчатой оболочки, метгемоглобинемия (гемоглобины Бостон, Чикаго), аниридия, глаукома, синдром Ван дер Хеве, врожденный вывих бедра, гиперхолестеринемия, глухонемота (некоторые формы), нейрофиброматоз, подагра, анемия серповидно-клеточная (АД тип с неполным доминированием), ахондроплазия и др.

Рис. 2. Родословная семьи с наследованием серповидноклеточности и серповидно-клеточной анемии. (Из: , , 2004).

Аутосомно-рецессивный тип наследования (АР). При АР типе наследования мутантный ген проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии (аа). Заболевание (признак) встречается в родословных редко и не во всех поколениях, при этом вероятность заболевания у мальчиков и девочек одинакова (рис. 3).

Рис. 3. Родословная при АР типе наследования (псевдогипертрофическая прогрессирующая миопатия). (Из: , 2007)

Признак может появиться у детей, родители которых здоровы и являлись гетерозиготными носителями мутантного гена. Рецессивный признак от родителей, как от отца, так и от матери, передается одинаково. Вероятность появления рецессивного потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут быть носителями одного и того же рецессивной аллели, полученного от общего предка.

По АР типу наследуются: многие болезни обмена веществ, среди которых фенилкетонурия (ФКУ), галактоземия, альбинизм, муковисцидоз, акаталазия,

алькаптонурия, гидроцефалия, болезнь Вильсона (гепатоцеребральная дистрофия), цистинурия, болезнь Тея-Сакс и др.

Х - сцепленное рецессивное наследование (ХР). ХР тип наследования характеризуется следующими особенностями: мутантный ген локализован в Х хромосоме и проявляется в генотипе ХаХа у женщин и ХаY у мужчин.

- От здоровых родителей, если мать гетерозиготный носитель, могут родиться больные дети – мальчики; больные мужчины не передают заболевание своим сыновьям, но их дочери становятся гетерозиготными носителями болезни;

- Больные девочки могут родиться только в семьях, где отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену (рис. 4).

Рис. 4. Родословная семьи с наследованием гемофилии. (Из: , , 2004).

Характерной особенностью родословных при ХР наследовании является преимущественное проявление признака у гемизиготных (ХаY) мужчин, которые наследуют его от матерей-носителей рецессивной аллели. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин ХР признак проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает в близкородственных браках.

По ХР типу наследуются: гемофилия А и В, дальтонизм, альбинизм, ангидрозная эктодермальная дисплазия, ангиокератома, ихтиоз врожденный (большинство форм ихтиоза летальны), пигментный ретинит (ХР форма), прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, синдром тестикулярной феминизации и др.

Х - сцепленное доминантное наследование (ХД). ХД тип наследования характеризуется следующими признаками:

- доминантная мутантная аллель локализована в Х хромосоме и может проявляться как в гомозиготном (ХАХА), в гетерозиготном (ХАХа), так и в гемизиготном (ХАY) состоянии;

- лица с генотипом ХАХА, ХАХа, ХАY – больны, с генотипом ХаХа, ХаY – здоровы;

- болеют как мужчины, так и женщины, однако больных женщин вдвое больше, чем мужчин;

- заболевание проявляется в каждом поколении;

- если болен отец, то все его дочери будут больны, а сыновья здоровы;

- если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка 50%, независимо от пола.

- больными будут дети только тогда, когда болен один из родителей;

- у здоровых родителей все дети будут здоровы (рис. 5).

Рис. 5. Родословная семьи с наследованием дефекта зубной эмали.

(Из: , , 2004).

При анализе родословных в ряде случаев очень трудно отличить Х-сцепленный доминантный тип от аутосомно-доминантного типа наследования. Наиболее информативны те семьи, в которых передача заболевания происходит через больных отцов. В этом случае наблюдается избирательное поражение потомков женского пола – все дочери таких больных отцов заболевают, т. к. получат от отца Х-хромосому, несущую патологический ген, а все сыновья будут здоровы, т. к. унаследуют от отца Y-хромосому. Х-сцепленный доминантный тип наследования встречается крайне редко. При некоторых заболеваниях наблюдается гибель гемизиготных мужчин (ХАУ) на ранних стадиях развития; в родословных при этом типе заболевания пораженными должны быть только женщины.

По ХД типу наследуются: фолликулярный кератоз, фосфатемия, коричневая окраска эмали зубов, маторно-сенсорная нейропатия 1 Х-типа (ОМIМ: 302800).

Y- сцепленный (галандрический) тип наследования (YН). Данный тип наследования характеризуется только прямой передачей признака от отца к сыну. В настоящее время идентифицировано около 100 генов, локализованных в Y-хромосоме. Большинство из них обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в сперматогенезе, в контроле роста тела и зубов. Мутации в некоторых генах приводят к развитию рака яичек, простаты и другим гонадопластомам.

Все гены Y-хромосомы делятся на 3 группы:

1. Гены псевдоаутосомных областей, идентичные в Х и Y-хромосомах. Мутации в генах этой группы нарушают конъюгацию половых хромосом в мейозе у мужчин, приводят к бесплодию.

2. Группа включает 10 Х и Y гомологичных генов, локализованных в некомбинирующих областях Yp иYq. Эти гены экспрессируются во многих тканях и органах, включая яички и простату.

3. Группа включает 11 Y-специфичных генов, располагающихся в некомбинирующих областях Yp и Yq. Продукты этих генов могут играть роль транскрипционных факторов и цитокининовых рецепторов, выполнять функции протеинкиназ и фосфатаз. Некоторые из этих генов формируют AZF-регион, микроделеции в котором часто приводят к мужскому бесплодию: азоспермии и олигоспермии.

Y-сцепленные заболевания, как правило, возникают вследствие мутаций de novo. Мальчики, которые получили от своего отца мутацию, нарушающую развитие и функционирование мужских гонад, оказываются стерильными и не могут передать ее своему потомству, поэтому родословные с этим признаком являются неинформативными.

В целом, Y хромосома характеризуется высокой нестабильностью, вследствие наличия большого числа различных повторов, мобильных генетических элементов, аберрантной рекомбинации между гомологичными областями Х и Y хромосом или несбалансированного обмена между сестринскими хроматидами Y хромосомы.

По УН наследуются гипертрихоз, синдиктилия.

У человека все более изученными становятся заболевания митохондриальные, болезни геномного импринтинга и болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.

Митохондриальные болезни – это группа наследственных заболеваний, обусловленных мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК), либо мутациями ядерных генов, которые контролируют синтез белков, участвующих в процессе окислительного фосфорилирования. При мутациях в ядерных генах отклонения от менделеевских типов наследования не происходит, а при мутациях в митохондриальном геноме отклонение от Менделевских законов является типичным. Митохондриальные болезни обусловлены нарушением: β-окисления жирных кислот, включая карнитиновый цикл; метаболизма пирувата и цикла трикарбоновых кислот; процессов окислительного фосфорилирования и др. Все митохондрии человека имеют материнское происхождение и получены человеком с яйцеклеткой. При наличии мутации в том или ином количестве митохондрий яйцеклетка может передать их своим детям обоего пола. Скорость мутаций в мтДНК в 17 раз выше, что обусловливает высокую частоту спорадических случаев митохондриальных заболеваний. Клинические проявления митохондриальных заболеваний характеризуются задержкой физического развития, дисфункцией щитовидной железы, печеночной недостаточностью, миопатиями и кардиомиопатиями др.

Под генетическим импринтингом понимают эпигенетический процесс, приводящий к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов, полученных от одного из родителей. Так, например, в настоящее время хорошо известно влияние ряда отцовских и материнских генов на вес плода, степень развития плаценты и другие особенности внутриутробного развития. Наличие генов, подверженных импринтингу, четко установлено для хромосом 7, 11, 15. Предполагают, что такие гены присутствуют и в хромосомах 2, 3, 6, 14 и 20. В настоящее время идентифицировано не менее 30 импринтированных генов, часто группирующихся в кластеры, по некоторым данным, таких генов в геноме человека насчитывается не менее 100.

Болезни тринуклеотидных повторов с явлением антиципации. Феномен тринуклеотидных повторов объясняется наличие большего числа, по сравнению с нормой, определенных тринуклеотидов. Так, в гене, локализованном в области хромосомы 4р16.3, тринуклеотидный повтор CAG в норме составляет 11–34, а при Хорее Гентингтона тринуклеотидных повторов CAG насчитывается более 42; при синдроме ломкой Х-хромосомы (F RAXA) в гене Хр27.3 число тринуклеотидных поторов CGG более 200, при норме 5–50; при миотонической дистрофии в гене 19q13.3 тринуклеотидный повтор CTG представлен 50–1600 копиями, а в нормальном гене 5–27. Генетическая антиципация это более раннее проявление и возрастание тяжести симптомов наследственного заболевания в последующих поколениях родословной. Так, при синдроме ломкой Х хромосомы наблюдается четкая связь между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинических проявлений заболевания с цитологической экспрессией ломкости Х хромосомы. Феномен антиципации выражается и в более тяжелом проявлении заболевания в последующих поколениях.