Генетическая карта здоровья (стр. 2 )

ü  Активность ингибитора активатора плазминогена.

ü  Активность плазминогена.

ü  Уровень триглицеридов

Практические рекомендации:

ü  Противопоказаны оральные контрацептивы, гормональная заместительная терапия.

ü  При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и функциональной активности тромбоцитов.

ü  Низкомолекулярные гепарины при беременности. После беременности может быть рассмотрен вопрос о назначении варфарина.

ü  В случае наличия в анамнезе тромбозов любой локализации необходимо решение вопроса о пожизненной антикоагулянтной терапии.

ü  В случае варикозного расширения вен нижних конечностей рекомендуется компрессионное белье.

ü  Обследование родственников I-II степени родства.

ü  Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.

·  Дефекты ферментов фолатного цикла

Полиморфизм	Генотип	Требует внимания	Комментарий
MTHFR: 677 C>T (Ala222Val) (Метилентетрагидрофолатредуктаза)	C/C		Без особенностей
MTHFR: 1298 A>C (Glu429Ala) (Метилентетрагидрофолатредуктаза)	A/C	ü	Повышенная потребность в фолатах Пороки развития плода При приеме антагонистов фолиевой кислоты в I триместре - повышенный риск пороков развития плода (OR=2.43), особенно нервной трубки (OR=6.5) или сердечно-сосудистых дефектов (OR=1.76) Риск онкологических заболеваний
MTR: 2756 A>G (Asp919Gly) (Метионин синтетаза)	A/G	ü	Гипергомоцистеинемия OR=2.75 Риск сердечно-сосудистых заболеваний Акушерские формы патологии Ассоциация с фетоплацентарной недостаточностью при дефиците В12 Ассоциация с незаращением костномозгового канала, синдромом Дауна Увеличение риска рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA OR=3.9
MTRR: 66 A>G (Ile22Met) (Метионин-синтетаза-редуктаза )	A/G	ü	Гипергомоцистеинемия OR=2.75 Риск сердечно-сосудистых заболеваний Дефекты нервной трубки у плода Ассоциация с низким уровнем B12 в плазме

Заключение по результатам тестирования:

·  Выявленные полиморфизмы генов фолатного цикла связаны с резко повышенной потребностью в фолиевой кислоте, витаминах B6 и B12. Имеется склонность к гипергомоцистеинемии, что может усугубить течение тромбофилических состояний и явиться дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также дополнительным фактором риска онкологических заболеваний.

·  Недостаток фолатов в рационе и склонность к гипергомоцистеинемии при беременности может быть причиной различных акушерских осложнений и пороков развития, в том числе дефектов нервной трубки плода (высокий риск при приеме антагонистов фолиевой кислоты в I триместре).

Практические рекомендации:

ü  Рекомендуется богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую кислоту: темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа), свекла, морковь, брюссельская капуста, брокколи, томатный сок, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.

ü  Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей.

ü  Не рекомендуется вегетарианство, курение и злоупотребление кофе.

ü  Периодические курсы препаратов фолиевой кислоты, витаминов В6, В12.

ü  Контроль гомоцистеина, сывороточного уровня витамина B12 и фолатного статуса при беременности.

ü  В период предгравидарной подготовки и на протяжении беременности обязателен прием препаратов фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 (до 4 мг фолиевой кислоты в сутки). Во время приема фолиевой кислоты может проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.

ü  С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм фолатов.(Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов: аспирин, бисептол, противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и др.)

ü  При беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы, блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в её активную форму (например, триметоприм, сульфасалазин и метотрексат) и другие антагонисты фолиевой кислоты (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и холестирамин). У женщин, принимающих антагонисты фолиевой кислоты в I триместре, высокий риск дефектов нервной трубки плода, повышен риск других пороков развития и сердечно-сосудистых дефектов плода.

Научный отчет

Данные об обнаруженных полиморфизмах.

FGB

β-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок, предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем полимеризуется и образует основу фибринового тромба.

Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG, приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными тромботическими заболеваниями [1]. Дисфибриногенемия является редкой причиной венозных тромбозов [2].

Полиморфизм –455 G >A

Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 10-30% по разным данным [3, 4]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического или геморрагического) [5, 6].

Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной активности тромбоцитов.

Таблица 2. Частота встречаемости различных генотипов в русской популяции.

Аллель	Распространенность	Генотип	Распространенность
A	25,2	A/A	6,3
A/G	37,7
G	74,8
G/G	56

Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%.

Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов -455 G>A и -148 C>Т [3].

Клинические проявления

·  Склонность к гиперфибриногенемии у носителей аллеля A

·  Инфаркт миокарда. По-видимому, риск инфаркта миокарда полностью определяется уровнем фибриногена в крови.

·  Лакунарные инфаркты церебральных сосудов у носителей аллеля A (OR>2.6) [7]

Дополнительные факторы риска

Ø  Повышенное артериальное давление [5]

Ø  Наличие других прокоагулянтных полиморфизмов [8]

Ø  Курение [9]. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих пациентов установлено, что у курящих различия в уровне фибриногена между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -455А и гомозиготными носителями аллеля -455G достоверно больше, чем у некурящих.

Дополнительные исследования

ü  Определение уровня фибриногена

ü  Мониторинг артериального давления

F2 (Протромбин)

Протромбин или фактор II свертывания крови – это предшественник тромбина (белка, стимулирующего образование тромба). Протромбин синтезируется в печени при участии витамина К.

Полиморфизм 20210 G>A

Aутосомно-доминантный тип наследования.

Несмотря на то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке гена (Рисунок 10), уровень протромбина в плазме носителей 20210A –аллеля может быть повышен на 30% у гетерозигот и до 70% у гомозигот. Вероятной причиной этого является более стабильное состояние мутантной мРНК [10, 11].

Рисунок 10. Локализация полиморфизма 20210 G>A

Поскольку протромбин является конечным субстратом каскада свертывания крови, его повышение непосредственно приводит к увеличению образования тромбина и обуславливает тромбофилию [11].

Клинические проявления

·  Ишемический инсульт OR =1.4 [12] Для детей OR>4 [13]

·  Венозные тромбозы OR=2.5-3.8 [14-16]

·  Потеря плода у носителей 20210A как правило проявляется в первом триместре OR=4.6 [17]. Дополнительным фактором риска является носительство 677T MHTFR.

·  Гипотрофия плода [18]

·  Привычное невынашивание беременности даже в гетерозиготном состоянии [19, 20]

Дополнительные факторы риска венозных тромбозов:

Ø  Курение

Ø  Лишний вес. [21]. Лишний вес как изолированный фактор является незначительным фактором риска (OR=1.3 (95% CI, 0.9-1.9) [22] но резко увеличивает риск при наличии генетических факторов)

Ø  Дефицит протеина S

Ø  Прием оральных контрацептивов или гормонозаместительная терапия. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, OR венозного тромбоза на фоне приема ОК составляет 2,9 [14], а у носителей 20210A –аллеля OR достигает 7 [14]

Ø  Беременность. У носителей 20210A–аллеля риск венозных тромбозов особенно увеличивается в III триместре (OR=30 по сравнению с небеременными женщинами без полиморфизма) и сохраняется, по меньшей мере, в течение трех месяцев после родов [23].