Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для терапии предменструального дисфорического расстройства (стр. 3 )

Превосходство флуоксетина над амитриптилином по эффективности характеризовалось статистической значимостью применительно к трем перечисленным ниже областям патологических проявлений предменструальной дисфории: (1) Нарушения со стороны когнитивной сферы, включая относящиеся к проявлениям психомоторной заторможенности в рамках депрессивного синдрома – пункт 8 HAMD-17 и когнитивным симптомам тревоги – пункт 5 HAMA (нарушение способности к концентрации внимания, забывчивость); ипохондрическую настроенность – пункт 15 HAMD-17 (отношение к ПМДР как к предвестнику последующего неблагополучия в состоянии здоровья). (2) Неспецифическая соматовегетативная симптоматика, общая для аффективных расстройств и ПМС, включая общие соматические симптомы – пункт 13 HAMD-17 (слабость, вялость, ощущение тяжести во всем теле, учащенное и более глубокое дыхание, головная боль, боли различной локализации и выраженности, вздутие живота, изменение моторики кишечника, учащенное мочеиспускание и прочие); снижение веса – пункт 16 HAMD-17 (снижение аппетита); общие нарушения со стороны вегетативной нервной системы – пункт 13 HAMA (сухость во рту, гиперемия или бледность кожных покровов, повышенная потливость, тремор); нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы – пункт 9 HAMA (тахикардия, экстрасистолия, боль в груди, ощущение приближающегося обморока); сенсорные нарушения – пункт 8 HAMA (шум в ушах, “мушки” перед глазами, парестезии). (3) Поведенческие нарушения, включая наблюдаемые во время осмотра в разгар клинических проявлений ПМДР – пункт 14 HAMA (суетливость, потребность чем-то себя занять и другие проявления двигательного беспокойства, беспричинная придирчивость к окружающим, раздражительность, гневливость).

Нарушения, относящиеся собственно к аффективной сфере, приблизительно в равной степени подвергались обратному развитию на фоне терапии как флуоксетином, так и амитриптилином. О выраженном воздействии флуоксетина на депрессивную симптоматику в рамках ПМДР можно судить по высоким показателям средней редукции исходных проявлений гипотимии (пункт 1 HAMD-17) и психомоторной заторможенности (пункт 8 HAMD-17) – ключевых составляющих депрессивного синдрома. Кроме того, флуоксетин статистически достоверно превосходит амитриптилин по величине редукции общего балла HAMD-17, о чем говорилось выше. Амитриптилин в свою очередь также обеспечивал выраженную редукцию гипотимических проявлений ПМДР (пункт 1 HAMD-17), хотя и в меньшей степени влиял на проявления психомоторной заторможенности (пункт 8 HAMD-17), чем флуоксетин. Кроме того, несмотря на статистически достоверный характер различия в средней редукции общего балла HAMD-17 между амитриптилином и флуоксетином, количественная величина данного различия была невелика – 3,7 балла, что вряд ли сопровождается практической значимостью.

Несколько подробнее следует остановиться на аффективных нарушениях преимущественного тревожного характера, отмеченных у обследованных больных. В целом эти нарушения можно разделить на симптомы тревожно-астенического состояния и симптомы, близкие к клиническим проявлениям генерализованного тревожного расстройства (ГТР). В первом случае речь идет о таких симптомах, как чувство внутреннего напряжения, общая нервозность и раздражительность, которые у многих пациенток составляли основу психопатологических клинических проявлений ПМДР. Ко второму типу симптомов, который был менее распространен у пациенток, участвовавших в данном исследовании, относились: эмоциональное волнение, опасения обыденного характера, страхи, мысленное перебирание возможных опасностей.

Влияние флуоксетина и амитриптилина на указанные типы тревожной симптоматики при ПМДР характеризовалось рядом особенностей. Флуоксетин в большей степени, чем амитриптилин, воздействовал на проявления внутреннего напряжения и раздражительности (пункт 2 HAMA), а также обеспечивал выраженную редукцию мышечного напряжения (пункт 7 HAMA). Данный результат явился неожиданным в свете сложившихся научных представлений о стимулирующем эффекте флуоксетина (, 1995, 1996, 2004; , , 2000; , 2001; Hindmarch I., 1997; Stahl SM, 1998; Thase ME, 2006). По всей вероятности, отмеченная особенность действия флуоксетина при предменструальной дисфории служит клиническим подтверждением патогенетической направленности фармакологического влияния этого препарата в условиях данной патологии. Противотревожный эффект амитриптилина, продемонстрированный в настоящем исследовании, в целом соответствовал ожиданиям, исходя из данных литературы (, 1995, 1996, 2004; , , 2000; , 2001; Hindmarch I., 1997; Stahl SM, 1998; Thase ME, 2006). В контрольной группе пациенток, получавших амитриптилин, была отмечена выраженная редукция психических проявлений тревоги (пункт 10 HAMD-17), относящихся преимущественно ко второму из описанных выше типов симптомов тревоги, а также отчетливый седативный эффект, выразившийся, главным образом, в купировании нарушений засыпания (пункт 4 HAMD-17 и пункт 4 HAMA).

Таким образом, различие между флуоксетином и амитриптилина по воздействию на симптомы тревоги при ПМДР носило, прежде всего, качественный характер: флуоксетин в большей степени влиял на тревожно-астенические проявления, а амитриптилин – на ГТР-подобные нарушения. Однако в связи с преобладанием в клинической картине предменструальной дисфории первого типа указанных симптомов средняя редукция общего балла по шкале HAMA на фоне терапии флуоксетином оказалась статистически достоверно выше, чем при лечении амитриптилином, хотя в количественном выражении это различие составило всего 3,5 балла.

Помимо развернутой клинической оценки терапевтического действия флуоксетин и амитриптилин сравнивались также по показателю общего улучшения состояния в результате лечения – баллу по Шкале CGI-I, который зависит не только от степени обратного развития симптоматики ПМДР, но и от восстановления функционирования личности, преимущественно в социальной и профессиональной областях. Количественная оценка улучшения, достигнутого на фоне терапии, по шкале CGI-I показала, что лечение флуоксетином сопровождалось достоверно более высоким результатом, чем терапия с помощью амитриптилина: средние баллы CGI-I в подгруппах А и Б составляли 1,25 + 0,4 и 1,7 + 0,9 соответственно; р<0,001. При этом можно говорить о том, что флуоксетин в большей степени способствовал восстановлению социального и профессионального функционирования пациенток, чем амитриптилин. Применительно к предменструальной дисфории нарушение функционирования личности у больных определяется не только характером и тяжестью симптоматики заболевания, но и наличием, либо отсутствием субъективно плохо переносимых пациентками побочных эффектов фармакотерапии, таких как седативное действие, а также антихолинергические нежелательные реакции (сухость во рту, расстройства аккомодации, запоры, затруднение мочеиспускания).

В заключение описания эффективности и клинических особенностей действия флуоксетина и амитриптилина при ПМДР, отмеченных в настоящем исследовании, можно сделать вывод о том, что влияние флуоксетина у обследованных пациенток носило сбалансированный характер, распространяясь как на аффективную симптоматику, так и на когнитивные, поведенческие нарушения, а также неспецифические соматовегетативные проявления этого расстройства. Флуоксетин обеспечивал редукцию как специфических психопатологических нарушений при предменструальной дисфории, так и неспецифических соматических симптомов, которые являются общими для различных клинических вариантов предменструального синдрома. Воздействие на широкий спектр симптомов в сочетании с выраженным влиянием на ключевые аффективные проявления ПМДР – внутреннее напряжение и раздражительность – указывает на патогенетическую направленность фармакологического действия флуоксетина (СИОЗС) при данном заболевании. В противоположность этому эффект амитриптилина характеризовался симптоматическим влиянием на аффективные нарушения в соответствии со спектром его психотропной активности.

Анализ доли пациенток, у которых были отмечены побочные эффекты фармакотерапии, позволил установить, что нежелательные реакции на флуоксетин наблюдались приблизительно 3 раза реже, на амитриптилин: у 18 из 57 пациенток (31,6%) в подгруппе А и у 51 из 57 женщин (89,5%) в подгруппе Б соответственно. Таким образом, среднее количество нежелательных реакций на одну пациентку в подгруппе было в 5 раз меньше у получавших флуоксетина по сравнению с принимавшими амитриптилин: 0,4 и 2 побочных эффекта соответственно. В Таблице 3 и Таблице 4 представлены количественные данные о частоте возникновения и процентной доле каждого из побочных эффектов, выявленных в подгруппах А и Б соответственно.

Наиболее типичным проявлением побочного действия флуоксетина по результатам настоящего исследования явилась тошнота. Этот побочный эффект наблюдался у 4 пациенток (7%) в подгруппе А, при этом его доля среди других нежелательных реакций составляла около 20%. Прочие нежелательные явления в подгруппе А также носили преимущественно гастроинтестинальный характер. В подгруппе Б самым распространенным побочным эффектом амитриптилина оказалась дневная сонливость. Она наблюдалась у 21 пациентки (37%) в этой подгруппе. Однако при этом ее доля среди прочих нежелательных реакций составляла тоже около 20%. Наряду с сонливостью у значительного количества пациенток в подгруппе Б выявлялись и другие побочные реакции седативного характера. Седативный эффект амитриптилина в различных клинических вариантах, включая дневную сонливость, снижение способности к концентрации внимания, слабость и повышенную утомляемость, обуславливал около 57% всех нежелательных реакций в подгруппе Б.

Таблица 3. Побочные эффекты флуоксетина, выявленные в подгруппе А (N=57).

Побочный эффект	Количество пациенток	% встречаемости	Доля от всех побочных эффектов
Тошнота	4	7,0%	18,2%
Рвота	2	3,5%	9,1%
Диспепсия	2	3,5%	9,1%
Диарея	2	3,5%	9,1%
Потливость	2	3,5%	9,1%
Бессонница	2	3,5%	9,1%
Боль в животе	1	1,8%	4,5%
Запор	1	1,8%	4,5%
Нервозность	1	1,8%	4,5%
Тревога	1	1,8%	4,5%
Головная боль	1	1,8%	4,5%
Повышенная утомляемость	1	1,8%	4,5%
Слабость	1	1,8%	4,5%
Сухость во рту	1	1,8%	4,5%
Всего побочных эффектов	22		100%
Количество побочных эффектов на 1 пациентку	0,4

Таким образом, более половины побочных эффектов амитриптилина было связано с отрицательным воздействием на интеллектуально-мнестическую деятельность, что описано в литературе как «поведенческая токсичность» (Hindmarch I., 1990). 12 пациенток (21%) в подгруппе Б были вынуждены отказаться от продолжения лечения в связи с непереносимостью явлений поведенческой токсичности, существенно затруднявших их социальную и профессиональную активность. Среди больных, получавших флуоксетин, не было выявлено ни одного случая отказа от продолжения лечения из-за плохой переносимости терапии.