Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для терапии предменструального дисфорического расстройства (стр. 4 )

Таблица 4. Побочные эффекты амитриптилина, выявленные в подгруппе Б (N=57).

Побочный эффект	Количество пациенток	% встречаемости	Доля от всех побочных эффектов
Дневная сонливость	21	36,8%	18,4%
Сухость во рту	19	33,3%	16,7%
Снижение способности к концентрации внимания	18	31,6%	15,8%
Слабость	17	29,8%	14,9%
Расстройства аккомодации	14	24,6%	12,3%
Повышенная утомляемость (астения)	9	15,8%	7,9%
Запоры	5	8,8%	4,4%
Ортостатическая артериальная гипотензия	3	5,3%	2,6%
Затрудненное мочеиспускание (задержка мочи)	2	3,5%	1,8%
Увеличение аппетита	2	3,5%	1,8%
Тахикардия	1	1,8%	0,9%
Нарушения сердечной проводимости (экстрасистолия)	1	1,8%	0,9%
Снижение либидо	1	1,8%	0,9%
Повышение уровня глюкозы крови	1	1,8%	0,9%
Всего побочных эффектов	114		100%
Количество побочных эффектов на 1 пациентку	2

В целом частота прекращения приема амитриптилина в подгруппе Б вследствие развития побочных эффектов составляла около 37%, включая как отказ пациенток от лечения, так и отмену препарата по решению врача. Амитриптилин отменялся из-за развития ортостатической артериальной гипертензии, тахикардии и экстрасистолии, затруднения мочеиспускания, а также повышение уровня глюкозы в крови. Случаев отмены флуоксетина по причине непереносимости зарегистрировано не было.

Однако наряду с различием по частоте возникновения и клинической характеристике нежелательных реакций, связанных с приемом флуоксетина и амитриптилина, имелся также ряд особенностей побочных эффектов к этим препаратам по срокам их развития и продолжительности. В подгруппе А нежелательные явления возникали только в течение первых 4-х дней с момента начала курса терапии флуоксетином. К этим нежелательным реакциям применимо понятие «ранних побочных эффектов» (, , 1974), которые в большинстве случаев обусловлены адаптацией организма к принимаемому препарату. У препаратов с выраженным серотонинергическим действием, к числу которых принадлежит флуоксетин, характер ранних побочных эффектов определяется влиянием преимущественно на серотониновые рецепторы 3-его типа (5-HT3), располагающиеся в головном мозге и в стенке кишечника (, 1995, 1996). Развитие тошноты и прочих симптомов дискомфорта со стороны ЖКТ связано с избыточной активацией этих рецепторов. Таким образом, полученные в ходе настоящего исследования данные о структуре и сроках развития побочного действия флуоксетина согласуются с данными литературы.

Амитриптилин, в отличие от флуоксетина, характеризовался развернутой картиной ранних (возникали в течение первых 2-4 дней терапии), средних (с 5-ого по 9-ый день терапии) и поздних (на 10 – 12-ый день лечения) побочных эффектов. Ранние побочные эффекты исчерпываются проявлениями седативного действия (слабость, дневная сонливость, снижение способности к концентрации внимания). Средние по срокам возникновения нежелательные эффекты носили преимущественно соматовегетативный характер (сухость во рту, нарушение аккомодации, повышенная утомляемость, усиление аппетита, запоры, снижение либидо, затруднение мочеиспускания, ортостатическая гипотензия) и в большей степени были связаны с холинолитическим действием амитриптилина. Указанная группа побочных эффектов оказалась наиболее многочисленной, вероятно вследствие того, что из всех трициклических антидепрессантов амитриптилин обладает наибольшей активностью в отношении блокады мускариновых рецепторов (Chew ML, et al., 2008). Наконец, поздние по срокам развития побочные эффекты амитриптилина представлены единичными случаями тахикардии, экстрасистолии и подъема уровня глюкозы в крови натощак.

В отношении продолжительности побочных реакций на препарат, отмеченных у обследованных больных, установлено, что максимальная продолжительность нежелательной реакции на флуоксетин составляла 7 дней (слабость), тогда как наибольшая продолжительность побочной реакции на амитриптилин соответствовала 19 дням (сонливость). При этом средняя длительность одной побочной реакции у пациенток, получавших флуоксетин, составляла 2,5 дня, а принимавших амитриптилин – около 9,5 дней. Другими словами, побочные эффекты флуоксетина были в среднем в 4 раза короче, чем побочные эффекты амитриптилина. Это существенным образом сказывалось на увеличении количества дней в менструальном цикле, свободных как от клинических проявлений ПМДР, так и от побочных эффектов фармакотерапии.

Профиль безопасности флуоксетина, отмеченный в данном исследовании, был значительно более благоприятным, чем наблюдаемый при длительном непрерывном приеме этого препарата (, , 2000; , 1996; Wernicke JF, et al., 1985), который в том числе использовался ранее и для терапии ПМДР (Stone AB, et al., 1991; Wood SH, et al., 1992; Menkes DB, et al., 1993; Steiner M., et al., 1995, 1997; Ozeren S., et al., 1997; Pearlstein TB, et al., 1997; Su TP, et al., 1997). Использование предложенной схемы терапии ПМДР с помощью 4-х кратного приема флуоксетина сопровождалось значительно более редким возникновением типичных побочных эффектов СИОЗС, как тошнота, нервозность, бессонница, головная боль, тревога, слабость, сухость во рту, потливость, диарея. Кроме того, возникновение отдаленных серотонинергических нежелательных реакций, например, тремора и сексуальной дисфункции, было полностью исключено, благодаря отсутствию длительного приема флуоксетина.

Следует отметить также простоту практического использования предложенной схемы лечения ПМДР с помощью флуоксетина, что не только позволит сократить затраты на использование лекарственного средства, но и ослабить влияние стигмы отрицательного отношения к приему психотропного средства. К сожалению, в настоящее время проблема стигматизации населения по отношению к использованию антидепрессантов достаточно велика, в том числе среди женщин, страдающих предменструальным дисфорическим расстройством. Мы надеемся, что результаты данного исследования позволят большему количеству пациенток с предменструальным дисфорическим расстройством получать адекватную фармакотерапию данного заболевания.

ВЫВОДЫ

1.  Фармакотерапия предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) является методом выбора при медикаментозном лечении данного расстройства, так как использование психотропных средств при этом носит не симптоматический, а патогенетически обоснованный характер.

2.  Предложенная методика лечения ПМДР с помощью флуоксетина в режиме 4-разового приема 20 мг этого препарата за весь менструальный цикл позволяет значительно улучшить переносимость и повысить безопасность фармакотерапии ПМДР, что является одним из ключевых факторов оптимизации существующих подходов к лечению данного заболевания.

3.  Эффективность флуоксетина в дозе 20 мг/сут, назначаемого согласно предложенной методике, при лечении ПМДР не уступает по эффективности препарату с эталонным антидепрессивным действием – амитриптилину.

4.  При лечении ПМДР действие флуоксетина носит клинически сбалансированный характер с выраженным влиянием как на ключевые психопатологические проявления этого заболевания – гневливость, раздражительность, состояние внутреннего напряжения и глубокого внутреннего дискомфорта, или дисфорию, так и на соматическую симптоматику. Особенности редукции клинических проявлений ПМДР, отмеченные на фоне терапии флуоксетином, позволяют предполагать наличие клинико-типологического сходства этого заболевания с психосоматическими расстройствами.

5.  Терапия ПМДР с помощью флуоксетина характеризуется отчетливыми преимуществами перед применением амитриптилина в плане восстановления социального и профессионального функционирования пациенток, нарушаемого в период развернутых клинических проявлений заболевания. Это в определенной степени связано с отсутствием при терапии флуоксетином побочного седативного действия и антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту и расстройства аккомодации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении пациенток, страдающих предменструальным синдромом, следует особое внимание уделять специфической разновидности этого заболевания – предменструальному дисфорическому расстройству. Возможности терапевтической коррекции проявлений предменструальной дисфории не ограничиваются традиционным длительным применением эстроген-гестагенных препаратов и психотропных средств.

Новым, перспективным методом лечения предменструального дисфорического расстройства, является назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности флуоксетина, в минимальной дозе и с минимальной длительностью приема, благодаря высокой эффективности в сочетании с хорошей переносимостью. Применительно к флуоксетину схема назначения является следующей: первый прием – в день овуляции (определяется методом измерения базальной температуры), второй прием – в следующий день, затем через 5-дневный промежуток осуществляются третий и четвертый приемы флуоксетина в течение двух дней подряд. Если принять день овуляции за Х, то тогда схему назначения флуоксетина можно представить следующим образом: 1-ый прием (20 мг/сут) – Х, 2-ой прием (20 мг/сут) – Х+1, 3-ий прием (20 мг/сут) – Х+7, 4-ый прием (20 мг/сут) – Х+8. Препарат назначается один раз в день, утром. Суммарная доза флуоксетина, получаемая пациенткой за 1 курс терапии, соответствующий одному менструальному циклу, составляет 80 мг. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 4 курса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  Bardenstein L., Torchinov A., Ershova A., Polukhova E. Clinical efficacy of fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. \\ XI World congress of psychiatry. Hamburg, – 1999. – 240p. Перевод: Клиническая эффективность флуоксетина при лечении предменструального дисфорического расстройства. \\ XI Всемирный конгресс по психиатрии. Гамбург, – 1999. – С. 240.

2.  , Полухова эффективность флуоксетина при предменструальном дисфорическом расстройстве. \\ Сборник материалов ХХII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблематике «Воспаление и реактивность организма». – М., 2000. – С. 59-60.

3.  , Полухова предменструального дисфорического расстройства с использованием селективного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина. \\ Сборник трудов молодых психиатров России под редакцией . – М., 2001. – С. 38-39.

4.  , Полухова аспекты предменструального дисфорического расстройства. \\ Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Материалы II Российской конференции молодых ученых России с международным участием. – М., 2001. – Т. 1. – С. 14.

5.  , , Броженко гормональной терапии и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в комплексном лечении тяжелых форм предменструального синдрома. \\ Сборник материалов ХХIII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблематике «Новые технологии в медицине». – М., 2001. – С. 57-56.

6.  , , Полухова селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в комплексной терапии предменструального дисфорического расстройства. \\ Материалы международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам». – Суздаль, 2001. – С. 47-48.

7.  , , Фириченко флуоксетином предменструального дисфорического расстройства. \\ VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Материалы докладов. М., - 2001. – С. 384-385.

8.  , , Радлевич уровня социального и профессионального функционирования на фоне терапии тяжелых форм предменструального расстройства. \\ Сборник материалов XXIV Юбилейной научной конференции молодых ученых, посвященной 80-летию МГМСУ. М., - 2002. – С. 35.

9.  , , Роганов и безопасность флуоксетина при терапии предменструального дисфорического расстройства. \\ Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и психотерапии.– Барнаул, 2003. – С. 21-24.

10.  , Ершова синдром с преобладанием аффективных нарушений: от клинико-патогенетических особенностей к новым возможностям терапии. \\ Российский психиатрический журнал. – 2006. – №5. – С. 79-84.

11.  , Ершова дисфорическое расстройство и классификация психических нарушений в рамках МКБ-11. \\ Научно-практический журнал «Психическое здоровье». – 2008. – №12. – С. 59-60.