Постнатальный морфогенез органов иммунной системы и кожи потомства самок мышей, подвергшихся иммуностимуляции в ранние сроки беременности (стр. 9 )

Рис. 7. Изменения постнатального морфогенеза тимуса и селезёнки потомства самок мышей, подвергшихся иммуностимулирующему воздействию в ранние сроки беременности.

Исследование секреции цитокинов клетками тимуса и селезёнки, индуцированной Кон А и ЛПС in vitro в разные периоды постнатального развития, выявило большую секреторную активность клеток в возрасте 17-ти суток. Дальнейшее снижение продукции цитокинов также свидетельствовало об уменьшении содержания дифференцированных клеток в этих органах. Но после введения сублетальной дозы ЛПС мышам в возрасте 17-ти суток морфологические и функциональные изменения тимуса и селезёнки характеризовались меньшей степенью выраженности и более поздним развитием. Причиной этого является вторая особенность клеточного состава центральных и периферических органов иммунной системы – уменьшение содержания клеток-участников реакций врожденного иммунитета NK-, NKT, B1-клеток, в том числе и активированных В1-клеток. Это приводило к меньшей выраженности системного воспалительного ответа. Второй причиной была функциональная незрелость селезёнки как органа иммунной системы. Отставание развития маргинальной зоны нарушало кооперацию клеток, обеспечивающих ранние фазы иммунного ответа. Ярким проявлением этого было отсутствие миграции нейтрофилов в селезёнку. Дисбаланс постнатального морфогенеза, более слабая реакция на бактериальный антиген и снижение противоопухолевого иммунитета в препубертатном и пубертатном периодах подтверждают замедление функционального становления иммунной системы (рис. 8).

Одновременно с нарушениями развития иммунной системы наблюдаются и нарушения развития барьерного органа кожи. Цитокиновый шторм приводил к уменьшению числа волосяных фолликулов и сальных желёз, закладывающихся в позднем пренатальном периоде, а в постнатальном периоде к замедлению формированию дермы (рис. 9). Наиболее вероятным механизмом действия цитокинов было нарушение Wnt-сигналинга.

Рис. 8. Взаимосвязь между нарушением развития органов иммунной системы и особенностями иммунного ответа потомства самок мышей, подвергшихся иммуностимулирующему воздействию в ранние сроки беременности, в разные периоды постнатального развития.

Развитие алопеции было обусловлено резким переходом волос в стадию телогена и нарушением роста новых волос вследствие незрелости дермы кожи спины и брюха. Изменение структуры дермы в каудальном направлении, наблюдаемое при сравнении кожи головы и шеи, где сохранялся шерстный покров, и спины, где он отсутствовал, а также восстановление шерстного покрова параллельно с увеличением толщины дермы и содержания в ней аморфного компонента межклеточного матрикса подтверждают патогенетическую роль незрелости дермы в нарушении роста волос (рис. 9).

Рис. 9. Изменения морфогенеза кожи потомства самок мышей, подвергшихся иммуностимулирующему воздействию на ранних сроках беременности.

Результаты исследования расширяют представления о закономерностях и особенностях постнатального развития органов иммунной системы и кожи и показывают значительную роль, которую играет стимулирующее воздействие на иммунную систему матери в ранние сроки беременности до начала формирования органов иммунной защиты и кожи эмбриона на их дальнейшее развитие, а также функционирование. Полученные данные дают новое направление исследованиям влияния пренатальных факторов в различные конкретные сроки эмбрионального развития на постнатальный морфогенез и функциональную активность органов и систем.

ВЫВОДЫ

1.  Иммуностимулирующее воздействие на материнский организм, вызывающее усиление пролиферации лимфоцитов и секреции ими цитокинов, в ранние сроки беременности до начала формирования зачатков тимуса и селезёнки зародыша оказывает отдаленные последствия в виде длительных, наблюдаемых даже в постпубертатном периоде, нарушений темпов развития этих органов иммунной системы, а также барьерного органа кожи потомства.

2.  Стимуляция иммунной системы в ранние сроки беременности приводит к усилению физиологических изменений в органах иммунной системы материнского организма, происходящих во время беременности, и не влияет на исход беременности.

3.  Иммуностимулирующее воздействие, оказанное на материнский организм в ранние сроки беременности, приводит к изменениям постнатального морфогенеза тимуса, заключающимся в ускорении развития органа в первые недели жизни, о чём свидетельствует более высокая пролиферативная активность тимоцитов, содержание CD3-позитивных клеток и продукция фактора роста лимфоцитов ИЛ-2 клетками тимуса, с последующим снижением дифференцировки тимоцитов в пубертатном периоде и замедлением инволютивных процессов в постпубертатном периоде.

4.  В основе замедления инволютивных процессов в тимусе лежит сохранение более высокой способности к секреции ИЛ-2, сниженная продукция антипролиферативных цитокинов ИЛ-10 и ТФР-β, усиленная пролиферативная активность тимоцитов и уменьшение численности тучных клеток в периоде полового созревания.

5.  Усиленная продукция цитокинов в ранние сроки беременности до формирования зачатка селезёнки зародыша приводит к замедлению превращения селезёнки потомства из органа гемопоэза в орган иммунной системы в постнатальном развитии. Одним из маркеров этих изменений развития селезёнки являются тучные клетки.

6.  Следствием стимуляции иммунной системы материнского организма в ранние сроки беременности является изменение субпопуляционного состава лимфоцитов селезёнки потомства с более высоким содержанием Т-клеток вследствие их усиленной миграции из тимуса, а также В-клеток, и уменьшением содержания эффекторных NK - и NKТ-клеток в препубертатном периоде.

7.  Замедленная трансформация селезёнки в орган иммунной системы, проявляющаяся меньшим содержанием дифференцированных Т - и В-клеток, нейтрофилов, отставанием развития маргинальной зоны в пубертатном периоде обусловливает её функциональную незрелость, что проявляется пониженной способностью лимфоцитов селезёнки реагировать на воздействие липополисахарида и на контакт с опухолевыми клетками секрецией фактора некроза опухоли-α.

8.  Структурно-функциональные изменения тимуса при развитии системного воспалительного ответа в препубертатном периоде свидетельствуют о менее выраженной акцидентальной инволюции и замедлении миграции зрелых тимоцитов вследствие более медленной его реакции на стресс.

9.  Особенностью гистофизиологических изменений селезёнки при развитии системного воспалительного ответа является их меньшая выраженность, а также крайне низкая миграция нейтрофилов в маргинальную зону, что способно нарушать межклеточные взаимодействия, лежащие в основе развития ранней стадии иммунного ответа – Т-независимому синтезу иммуноглобулинов В-клетками маргинальной зоны.

10.  Функциональное отставание в развитии иммунной системы потомства приводит к снижению противоопухолевого иммунитета и более слабому развитию системного воспалительного ответа на бактериальный антиген, что может способствовать хронизации течения бактериальных инфекций.

11.  Усиление пролиферации лимфоцитов материнского организма и секреции ими цитокинов в ранние сроки беременности приводит к нарушению пре - и постнатального морфогенеза кожи и её производных у потомства, проявляющемуся закладкой меньшего количества волосяных фолликулов и сальных желёз в пренатальном периоде и замедлением формирования дермы в постнатальном периоде.

12.  На 17-ые сутки постнатального развития в коже потомства развиваются патологические изменения в структуре волосяных фолликулов и стержней волос, инфильтрация дермы нейтрофилами, окружение тучными клетками волосяных фолликулов и выделение ими секреторного материала, приводящие к выпадению волос на туловище. Одной из причин нарушения роста волос является замедление формирования дермы. Очаговая алопеция носит обратимый характер.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1.  , , Богданова противоопухолевого иммунитета у потомства как следствие активации и мунной системы материнского организма в ранние сроки беременности. // Российский иммунологический журнал. – 2012. – Т.6 (15). – №4. – С.357-362.

2.  , Обернихин активации иммунной системы материнского организма в ранние сроки беременности на постнатальный морфогенез органов иммунной системы потомства. // Проблемы репродукции. – 2013. – Т.19. – №1. – С.73-77.

3.  , Обернихин изменения тимуса у потомства мышей в период полового созревания и у взрослых особей после однократного иммуностимулирующего воздействия на материнский организм в ранние сроки беременности. // Иммунология. – 2013. – Т.34. – №1. – С.15-19.

4.  , Обернихин изменения селезенки потомства мышей в разные периоды постнатального онтогенеза после однократного иммуностимулирующего воздействия на материнский организм в ранние сроки беременности. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2013. – Т.156. – №10. – С.499-502.

5.  , Обернихин состояние органов иммунной системы потомства мышей после однократного иммуностимулирующего воздействия на материнский организм в ранние сроки беременности. // Российский медико-биологический вестник.– 2013. – №4. – С.24-28.

6.  Обернихин в морфологических изменениях тимуса у потомства самок мышей, подвергшихся на ранних сроках беременности иммуностимулирующему вохдействию, после введения эндотоксина грамотрицательных бактерий. // Вестник новых медицинских технологий. – 2013. – .20. – №4. – С.95-99.

7.  , Яглова алопеция у потомства мышей как следствие активации иммунной системы материнского организма на ранних сроках беременности. // Фундаментальные исследования. – 2013. – №12. – вып.2. – С.273-278.