Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств (стр. 2 )

Заболевание	НПР	ЛС
ХСН	Усиление задержки жидкости	Кортикостероиды, индометацин, фенилбутазон, пропранолол
Дыхательная недостаточность	Угнетение дыхания, кома	Снотворные, седативные, наркотические анальгетики
Бронхиальная астма	Бронхоспазм	Бета-адреноблокаторы, аспирин
Инфекционный мононуклеоз	Возрастание частоты увеличения сыпи	ампициллин
Простатит и аденома простаты	Острая задержка мочи	Диуретики, трициклические антидепресанты ;
Заболевания печени	Угнетение гемопоэза, геморрагии	Хлорамфеникол, антикоагулянты
Гипотиреоз	Увеличение чувствительности за счет замедления элиминации	Сердечные гликозиды

  Необходимо помнить, что использование дешевых дженериков, отличающихся от оригинальных препаратов содержанием вспомогательных веществ, также может повышать риск развития НПР.   

По распространенности  НПР подразделяют на органоспецифичные и системные\полиорганные.

- Полиорганные НПР включают анафилактические и анафилактоидные реакции, сывороточноподобные синдромы, лекарственную лихорадку, синдром Стивенсона Джонсона, Лайелла, аллергические реакции, экссудативную эритему.

- Органоспецифичные НПР подразделяются по локализации поврежденных органов:

Желудочно-кишечный тракт
Сердечно-сосудистая система
Печень
Центральная нервная система
Кожа
Костно-мышечная система
Кроветворение
Мочевыделительная система
Органы дыхания
Эндокринная система
 
Профилактика НПР
Для снижения риска развития НПР необходимо учитывать: групповую принадлежность ЛС по фармакологическому действию, возраст, пол и антропологические характеристики больного. Необходимо оценить функциональное состояние органов и систем пациента, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, наличие сопутствующей патологии, характер образа жизни пациента (элиминация ЛС повышается при интенсивной физической нагрузке), питание (снижение биотрансформации ЛС у вегетарианцев), вредные привычки.

 Диагностика НПР

Методы диагностики:

1. Лекарственный анамнез.
Диагностика НПР включает в себя сбор лекарственного анамнеза с установлением  факта приема  ЛС и других медикаментозных средств, с включением биологически активных добавок (БАДов) и установлением связи между НПР и фактом приема ЛС.

2. Установление связи между развившимся НПР и фактом приема.
Необходимо установить время приема ЛС и время появления НПР. Определить соответствие вида НПР фармакологическому действию ЛС, а также частота развития предполагаемого НПР в популяции и частоту регистрации НПР подозреваемого препарата. 

3.  Лабораторное исследование
Определение концентрации ЛС в плазме крови пациента. Проведение провокационных тестов  с оценкой реакции на подозреваемый ЛС (подозреваемый препарат отменяют, с повторным назначением через 2-3 дня). При использовании препаратов с высокой молекулярной массой полезно использовать кожные  тесты. Положительный результат подтверждает наличие IgЕ антител. Осторожно надо относится к отрицательному результату, так как он может свидетельствовать либо об отсутствии специфических IgЕ антител, либо о неспецифичности реагента.

При поражении органов проводят необходимый спектр лабораторных исследований (например, при поражении почек - анализ мочи, биохимический анализ крови и т. д.). Проводят комплекс исследований на маркеры активизации иммунобиологических механизмов - антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркер активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов.  

4.  Инструментальное исследование
В зависимости от клинического проявления НПР, проводят дополнительные инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и т. д.)

5.  Клиническое состояние больного в динамике
Ежедневная оценка самочувствия, с контролем объективного состояния больного

 Лечение НПР

Лечебная тактика НПР всегда начинается с отмены препарата, в случае, когда отменить препарат невозможно, снижают дозу препарата. Проводят симптоматическую терапию и десенсибилизацию.

 Методы регистрации НПР

Основным методом сбора информации является метод спонтанных сообщений.

Согласно этому методу медицинские работники разных специальностей добровольно или в соответствии с законодательными требованиями информируют соответствующие контрольно-разрешительные органы здравоохранения о выявляемых НПР. На базе поступивших данных строятся предположения, которые далее уточняются в специальных исследованиях. Метод спонтанных сообщений особенно эффективен для выявления НПР типа А и В.

Вот некоторые примеры НПР, выявленные методом спонтанных сообщений:

- Бета-блокаторы - диплопия

- Циннаризин - экстрапирамидные расстройства

- Эналаприл - ангионевротический отек

- Фенилбутазон - агранулоцитоз

- Астемизол - аритмии

К сожалению метод спонтанных сообщений не позволяет выявить отсроченные НПР и истинную частоту возникновения нежелательных реакций.

Согласно требованию службы фармаконадзора необходимо сообщать

1. обо всех эффектах новых препаратов (в течение 5 лет после их регистрации)

2. о неизвестных и неожиданных эффектах «старых препаратов»

3. о серьезных НПР на все препараты (летальные случаи, угроза жизни, инвалидизация, потеря трудоспособности, госпитализация, врожденные аномалии, новообразования)

4. о результате наблюдений, в которых имеются четкие доказательства того, что вызывает НПР (например, при повторном назначении ЛС возникает та же НПР)

5. об опыте и результатах научных исследований препаратов, при которых выявляются НПР

6. о неожиданных терапевтических эффектах, ранее неизвестных

  Мониторинг взаимосвязи «НПР - лекарство» с помощью учета выписанных рецептов основан на учете назначений препарата по числу выписанных рецептов. Он наиболее широко используется при изучении новых препаратов, поступивших в широкую продажу после регистрации. При этом методе в течение определенного периода времени идентифицируются все больные, которые получают препарат, выбранный для изучения. Этот метод отличается от клинических исследований четвертой фазы отсутствием формального протокола с критериями включения и исключения. Существенным недостатком этого метода является необходимость наличия в стране централизованной системы регистрации всех выписываемых рецептов.

Метод «случай - контроль». Подбираются две группы больных с целью оценки влияния препарата и других факторов на состояние больного: одна группа с конкретным заболеванием или конкретной НПР, другая группа - контрольная. Этот метод применяется для выявления кумулятивных эффектов в результате длительного приема ЛС. Метод достаточно недорогой, позволяет выявить редкие, серьезные нежелательные реакции, эффекты ЛС с длительным латентным периодом и относительный риск применения ЛС. Однако, использование этого метода ограничено существенными недостатками, такими как: трудный набор пациентов, затрудненная оценка взаимосвязи ЛС и НПР, сложность выявления частоты возникновения НПР

Интенсивное мониторирование НПР в условиях стационара основано на получении всеобъемлющей информации - демографической, социальной, медицинской, причины госпитализации о пациентов стационара (либо нескольких стационаров) Под контролем находятся все больные, учитываются все назначаемые ЛС и все подозреваемые НПР. Именно использование этого метода в разных странах позволило предположить, что частота развившихся НПР значительно выше, чем предполагалось. Этот метод позволяет определить частоту НПР, так как известны составляющие для ее определения, позволяет выявить взаимодействие препаратов. Однако, этот метод трудоемкий и дорогостоящий  и охватывает незначительное количество пациентов.

Метод, основанный на учете всех медицинских записей о пациенте позволяет учитывать медицинские записи на протяжении всей жизни больного из разных источников (родильный дом, вакцинация, поликлиника, стационар, регистрация смерти). Ведется полный учет назначаемых препаратов, показаний к назначению, сопутствующих заболеваний, исходов терапии. К сожалению, этот метод не позволяет достоверно оценить связь НПР и приемом ЛС.

Мета-анализ суммирует и анализирует результаты опубликованных данных, полученных в нескольких специальных исследованиях. Такой методический подход повышает статистическую значимость полученных результатов, позволяет выявить причины вариабельности результатов исследований. Однако, достоверность данных зависит от уровня организации проведения мета-анализа.
 
Рекомендованные методы для выявления различных НПР

НПР типа А - КИ III и IV фазы, метод спонтанных сообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторирование в условиях стационара, данные доклинических исследований.

НПР типа В - метод спонтанных сообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторирование в условиях стационара, исследования «случай - контроль», данные заболеваемости, метод, основанный на учете записей о больном.

НПР типа С - исследования «случай - контроль», мониторинг выписываемых рецептов, метод, основанный на учете записей о больном.

НПР типа  D - исследование «случай - контроль», метод, основанный на учете записей о больном.
 

Лекарственные поражения органов и систем

Псевдоаллергические реакции

Псевдоаллергические реакции клинически протекают подобно аллергическим реакциям, но механизм развития отличается отсутствием иммунологической стадии.

Факторы риска развития псевдоаллергических реакций

1. Употребление в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналогов - бананы, виноград, клубника, морепродукты, орехи, томаты, рыба, яйца

2.  Нарушение инактивации гистамина при заболеваниях печени, исходной гипоальбунемии, приеме ЛС при лечении сопутствующей патологии (НВПС, лейкотриены)

3.  Гистаминлиберация. Состояние характеризуется высвобождением гистамина из базофилов и тучных клеток, которое может провоцироваться употреблением в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналоги, а также при использовании витаминных препаратов, полисахаридов, рентгенконтрастных средствами, йодосодержащими перапаратами

4.  Непосредственное действие  ЛС на мишень.
 
Поражения печени

Наиболее часто встречается прямое токсическое действие препарата или его метаболитов на печень. Механизм повреждения печени связан с воздействием вещества на клеточные мембраны гепатоцитов. Происходит активация свободнорадикального окисления липидов мембран, возрастает интенсивность перекисного окисления липидов мембран, в результате возникает массивная гибель клеток печени.  В гепатоцитах нарушается обмен белка, снижается синтез альбуминов, протромбина. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и ускоряется дистрофия гепатоцитов с расширением воспалительной лимфоцитарной инфильтрации. В ряде случаев возможно нарушение клеточного и гуморального иммунитета.

Клинические проявления гепатотоксического  эффекта многообразны: острый гепатит (изониазид, парацетамол), хронический гепатит (диклофенак, нитрофураны), холестаз (фенитоин), не алкогольный стеатогепатит (амиодарон), цирроз печени (метотрексат), вено-окклюзивный синдром (циклофосфамид).

Острый гепатит - серьезная НПР, проявляется системными реакциями, желтухой, синдромом цитолиза, в тяжелых случаях нарушениями гемостаза, энцефалопатией.

Хронический гепатит - боль, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, увеличение долей печени, умеренный цитолиз, повышение содержания железа.

Холестаз - желтуха, повышение щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтранспептидазы, кожный зуд. Серьезная НПР с медленным, в течение нескольких месяцев, регрессом  после отмены препарата, иногда приводит к циррозу печени.

Предсказуемые гепатотоксические реакции возникают чаще, чем непредсказуемые. Большинство непредсказуемых НПР протекают как реакции гиперчувствительности или идиосинкразии.

При диагностике гепатоксических реакций необходимо точно установить время развития НПР и промежуток между началом терапии и появлением первых клинических симптомов  гепатотоксической реакции. Если латентный период занимает несколько дней, то это подтверждает прямое токсическое действие препарата или его метаболита на печень (например, гепатоксичность парацетамола).

Непредсказуемые НПР возникают, как правило, в течение 1 до 8 недель  от начала терапии. Клинически сопровождается эозинофилией, кожным зудом, сыпью. При повторном назначении препарата характерно более быстрое развитие симптоматики.

К отсроченным (до 1 года) относят гепатотоксические реакции без признаков гиперчувствительности, с разнообразной клиникой на повторное введение препарата.

Гораздо чаще поражения печени носят бессимптомный характер с транзиторным повышением аминотрансфераз.

Для снижения риска развития гепатотоксических реакций, при назначении ЛС необходимо учитывать возраст пациента, злоупотребление алкоголя, вирусный гепатит в анамнезе, женский пол, медленные метаболизаторы, сочетанное назначение гепатотоксических препаратов.

 
Диагностика гепатотоксических реакций

Диагностика основана в первую очередь на определение активности ферментов в сыворотке: