Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств (стр. 4 )

Гемолитическая анемия	Гипохромная анемия	Апластическая анемия	Мегалобластная анемия
Пенициллины, цефалоспорины, левомицетинтетрациклины, хинидин, ацетилсалициловая кислота, изониазид, бутадион, аминазин, хлорпропамин, дифенин, мефенамовая кислота	Левомицетин, тетрациклины, каптоприл, фуросемид, салицилаты, препараты золота, дифенин, амфотерицин, ацикловир, триметоприм	Бутидион, левомицетин, сульфаниламиды, метамизол, ибупрофен, метотрексат, азатиоприн, циклофосфан	Метотрексат, дифенин, фенобарбитал

 
Нейтропении лекарственного генеза развиваются после короткого латентного периода и вначале проявляются умеренной лейкопенией. Выраженность лейкопении зависит от дозы препарата. При первых проявлениях лейкопении препарат необходимо отменить, за исключением жизненно важных ЛС, и провести консультацию с гематологом. Необходимо учитывать факторы риска: присоединение инфекции, обструкция мочевых и желчных путей, бронхообструктивный синдром, недавно перенесенные операции, иммунодепрессивная терапия, ВИЧ инфекция. Лекарственный генез нейтропении подтверждается (рекомендации международной группы экспертов CIOMS)  морфологическим исследованием костного мозга - наличие регенерирующих клеток на фоне снижения числа клеток гранулоцитарного ряда, нормальная морфологическая картина предшественников клеток, отсутствие инфильтрации гематопоэтическими и экстрагематопоэтическими клетками. Тестами in vitro определяют иммуноаллергические маркеры - наличие в сыворотке антител, которые связываются с аутологическими полиморфноядерными клетками, угнетение роста предшественников гранулоцитов в костном мозге в присутствие сыворотки и препарата.

Лекарственные тромбоцитопении развиваются в результате аллергической реакции или угнетения тромбоцитарного ростка крови. Клиническая картина лекарственных тромбоцитопений  варьирует  от петехиальной сыпи до тяжелых профузных кровотечений. Чаще всего тромбоцитопению вызывают противоопухолевые препараты, левомицетин, рифампицин, триметоприм, триамтерен, пеницилламин, нитрофураны, хинидин, ацикловир, препараты золота, метамизол, ибупрофен, фуросемид, этакриновая кислота, гепарин.

 

Поражения центральной и периферической нервной системы

Нарушения функции центральной и периферической нервной системы вызывают в основном нейротропные и синаптотропные  ЛС, особенно препараты с центральным действием. ЛС влияют на активность нейромедиаторов, синтез, накопление в везикулах пресинаптических окончаний, высвобождение медиатора и поступление его в синаптическую щель и обратный захват в пресинаптическое окончание медиатора или его фрагмента. В пресинаптических окончания кроме ацетилхолина, норадреналина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, находятся активные вещества пептической структуры - нейропептиды (вазоактивный интстинальный пептид, нейропептид Y, холецистокинин, эндорфины ит. д.). Нейропептиды, освобождаясь взаимодействуют с нейромедиаторами и изменяют их активность. Нейротропные ЛС и нейропептиды, вступают во взаимодействие и влияют на активность друг друга. НПР, вызываемые ими клинически проявляются психическими расстройствами, или неврологическими нарушениями.

Таблица 7
Психические расстройства могут проявляться от легких нарушений сна до тяжелых психических состояний.

бессоница	Кофеин, фенамин, этимизол, и другие психостимуляторы, сульпирид, галоперидол, бета-блокаторы, аторвастатин, вальсартан
Повышенная сонливость	Снотворные средства, транквилизаторы, противоэпилиптические средства, нейролептики, адаметионин, аллопуринол, алпразолам, амлодипин, бета-блокаторы, аторвастатин
Повышенная раздражительность, возбудимость	Кофеин, этимизол, противоэпилиптические средства, мидокалм, сульпирид, транквилизаторы, аминофиллин, атенолол
Острый психоз	Глюкокортикостероиды
Нарушение координации движений	Аминогликозиды, амантадин, триметоприм. Алпразолам
Психическая депрессия	Резерпинсодержащие препараты, метилдофа, леводопа, глюкокортикостероиды, аллопуринол, амиодарон, бета-блокаторы, индометацин

 

Неврологические расстройства также протекают разнообразно от экстрапирамидных расстройств (тремор конечностей, ригидность скелетной мускулатуры, нарушения мимики и т. д.) до развития судорожного синдрома.
Длительный прием антикоагулянтов, тромболитиков и цитостатиков может привести к развитию геморрагического инсульта.

Сенсоматорные нейропатии обусловлены прямым токсическим действием ЛС на симметричные нервы конечностей, иногда с вовлечением черепно-мозговых нервов. Возникает ощущение жжения стоп, парастезии. Далее нарастает слабость в конечностях и снижение рефлексов. При продолжении приема ЛС с нейротоксическим действием развиваются трофические нарушения с атрофией мышц.

Таблица 8
Некоторые ЛС с нейротоксическим действием

ЛС	Возможный механизм развития НПР
изониазид	Влияние на обмен пиридоксалфосфата
амиодарон	Сегментарная демиелонизация, за счет нарушения обмена гликопептидов
винкристин	Торможение возбуждения  по аксонам
оральные контрацептивы	Тканевой отек срединного нерва
Инсулин, пеницилламин, препараты золота, стрептокиназа	Двигательные расстройства аллергического генеза
Йодированные препараты гидроксихинолина	Демиелонизация зрительного нерва
хлорпропамид	парастезии
опиаты	Раздражение Н1-гистаминовых и дофаминовых рецепторов рвотного центра

 
Факторами риска развития НПР со стороны нервной системы являются:

1.высокие дозы препаратов

2. одномоментный прием нескольких препаратов

3. пожилой возраст

4. сопутствующая патология со стороны центральной и периферической  нервной систем  

Поражения сердечно - сосудистой системы

ЛС, применяемые для лечения различных заболеваний, способны нарушать сократимость миокарда, частоту сердечного ритма, снижать или повышать артериальное давление, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей кардиологической патологией. Клинические проявления кардиотропных НПР более выражены у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В литературе описаны случаи аллергического миокардита при применении пенициллина, метилдопы.

Так противоаритмические ЛС Iа и III классов могут спровоцировать развитие блокад и аритмий; трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид - ишемию миокарда; метилксантины и дипиридамол - синдром обкрадывания (ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда). При одномоментном назначении антигистаминных препаратов с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин) у пациентов с заболеваниями печени может развиться удлинение интервала QT.

Интервал QT: 

Нормальный - 0,43 - 0,45 см\сек

Пограничный - 0,45 - 0,47 см\сек

  Удлиненный - выше 0,47 см\сек

  Удлинение интервала QT на 0,3 - 0,6 см\сек в ответ на прием ЛС должен вызывать настороженность. Увеличение более чем на 0,6 см\сек считается абсолютным риском развития НПР - полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Факторы способствующие удлинению интервала QT:

1.  нарушения электролитного обмена - гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия

2.  внутрисердечные нарушения ритма - синдром слабости синусового узла, АВ - блокады

3.  нарушения белкового обмена - безбелковая диета: вегетарианство, голодание

Контроль ЭКГ необходимо проводить при максимальной концентрации ЛС в плазме.

Для профилактики риска развития удлинения интервала QT необходимо:

1.  использовать средние дозы пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы

2.  избегать одновременного назначения нескольких препаратов удлиняющих интервал QT

3.  контролировать интервал QT в процессе лечения

Таблица 9
ЛС удлиняющие интервал QT

Группы ЛС	ЛС
Противоаритмические Iа и III классов	Прокаинамид, флекаинамид, хинидин, амиодарон, соталол
Блокаторы медленных кальциевых каналов	Исрадипин, никардипин
Ингибиторы АПФ и диуретики	Моэксиприл+гидрохлортиазид
Антагонисты серотониновых рецепторов	Кетансерин
Гиполипидемические	Пробукол
Диуретики	Индапамид
Адреномиметики	Салметерол
Антибиотики	Эритромицин, кларитромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин
Противовирусные	Фоскарнет
Противопротозойные	Петамидин, хинин, галофантрин
Противогрибковые	Интраконазол, кетоконазол, флуконазол
Антидепрессанты	Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, проксетин, сертралин
Антипсихотики	Галоперидол, дроперидол, респеридон, хлопромазин
Средства для наркоза	Галотан, изофлуран, энфлуран
Миорелаксанты <;/td>	Тизанидин
Антигистаминные	Терфыенадин, астемизол
Иммуносупрессанты	Такролимус
Противоопухолевые	Тамоксифен, арсеникума триоксид
Препараты соматостатина	Октреатид
Противомикробные	Ко-тримаксозол

 
Влияние ЛС на вариабельность сердечного ритма

Изменение частоты сердечного ритма под влиянием ЛС принято называть  вариабельностью сердечного ритма (ВСР). ВСР оценивают по результатам 5 минутной записи ЭКГ или суточного мониторинга ЭКГ. Уменьшение ВСР - «жесткий» ритм - повышает риск внезапной кардиальной смерти у больных перенесших инфаркт миокарда, при хронической сердечной недостаточности, бронхолегочными заболеваниями и диабетической полинейропатии. Увеличение ВСР обычно рассматривают как положительный вторичный эффект фармакотерапии. Снижающий риск внезапной смерти.

Таблица 10
ЛС, влияющие на ВСР