Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств (стр. 3 )

1.  АЛаТ (аланинаминтрансфераза)

2.  АСаТ (аспартатаминтрансфераза

3.  щелочная фосфотаза

4.  билирубун, общий и прямой

5.  гамма-глутаминтранспептидаза.

Любое повышение ферментов выше нормы принято считать значимым.

При развитии желтухи, повышении аминотрансфераз в 2 раза и щелочной фосфотазы в 1,5 раза от верхней границы нормы необходимо отменить все препараты, за исключением жизненно важных ЛС. Определить тип поражения печени по отношению АЛаТ к щелочной фосфотазе:

R=АЛаТ\ЩФ

Холестатический тип поражения

R<2

 Гепатоцеллюлярный тип поражения

R>5

Появление желтухи при гепатоцеллюлярном поражении свидетельствует об угрозе жизни.

 
Комбинированный тип поражения

2< R > 5

  В случае снижении протромбинового времени < 50% и появлении печеночной энцефалопатии, состояние пациента оценивается как тяжелое и требуется срочная госпитализация в специализированные отделения.

Таблица 4
ЛС, вызывающие гепатотоксические реакции

гепатит	холестаз	Изменения аминотрансфераз
Аллопуринол	Амоксициллин\клавулонат	Амиодарон
Ацетилсалициловая кислота	Амфотерицин	Ацетилсалициловая кислота
Бета - лактамы	Бензодиазепины	Алюминий
Галотан	Азатиоприн	Азатиоприн
Диклофенак	Метамизол натрия	Ингибиторы бета-лактамаз
Карбамазепин	Карбамазепин	Ингибиторы  МАО
Кетоконазол	Индометацин	Нейролептики
Офлоксацин	Каптоприл	Никотиновая кислота
Папаверин	Прокаинамид	Ингибиторы АПФ
Пароксетин	Производные никотиновой кислоты	Ретионоиды
Препараты крови	Цитостатики	Ингибиторы Ко-А-редуктазы
Противосудорожные средства		Противосудорожные средства
Рифампицин	Рифампицин	Рифампицин
Серталин	Симвастатин	Вальпроат натрия
Спироналоктон		НВПС
Сулиндак	Соли золота	Соли золота
Теофиллин	Прокаинамид	Йодапамид
Тетрациклины	Тиклопидин	НВПС
Трициклические антидепрессанты	Трициклические антидепрессанты	Фузидиевая кислота
Фибраты	Нейролептики	Цефалоспорины
Флуоксетин	Аллопуринол	Гипогликемические пероральные средства
Хинидин	Триметоприм	Эритромицин
Дилтиазем		Тиамин
Эналаприл		Тромболитики
Лизиноприл		Противотуберкулезные препараты

 Поражения почек

Почки удаляют лекарства из организма, как в неизменном виде, так и их метаболиты. Не связанные с белками плазмы крови вещества выводятся пассивной диффузией почечными клубочками. Гидрофильные метаболиты активно секретируются канальцами. В процессе концентрирования мочи повышается и содержание в ней элиминирующих веществ, что влияет на функцию почек. В почках монооксигеназная система окисляет многие ксенобиотики, в том числе и лекарства. В процессе окисления многие ЛС образуют реактивные метаболиты, которые могут взаимодействовать с клеточными мембранами, белками, ферментами, и в результате могут вызвать их повреждение.

Поражение почек может развиваться в результате  нарушения гемодинамики (например, НВПС), прямого токсического действия ЛС и их метаболитов по типу замедленной гиперчувствительности.

Факторы, способствующие нефротоксичности: возраст (старше 60 лет), сопутствующая патология почек, септические состояния, большие дозы ЛС, длительный прием более 2-х ЛС с нефротоксической направленностью

Нефротический синдром проявляется изолированной протеинурией, далее развивается гипоальбунемия, отеки. Часто у больных наблюдается лихорадка, кожная сыпь, боли в суставах. При морфологическом исследовании определяется многообразная картина от минимальных изменений до мезангиопролиферативного гломерулонефрита, фокальносегментарного склероза и мембранозного гломерулонефрита. Лекарственный нефротический синдром может протекать с сохранением функции почек или как острая почечная недостаточность с переходом в хроническую форму.  Нефротический синдром может протекать как после однократного приема препарата, так и после длительного приема ЛС.

Многие ЛС, за счет прямого токсического действия на тубулоинтерстициальную ткань, могут вызывать интерстициальный нефрит. Аллергическая реакция сопровождается эозинофилией, лихорадкой, высоким уровнем антител. Кроме того, есть несколько ЛС, способных спровоцировать камнеобразование в почках, при нарушении кристаллообразующей способности мочи, снижается концентрация ферментов ингибиторов (неорганические пирофосфаты, цитраты, глутаминовая, аспаргиновая кислоты) кристаллообразования солей кальция. 

Нефротоксические ЛС: аллопуринол, амиодарон, 5-аминосалициловая кислота, ампициллин, амфотерицин, ацетилцистеин, ацикловир, бутадион, ванкомицин, гентамицин, декстраны с низкой молекуляронй массой, дифенин, железа сульфат, изониазид, каптоприл, левомицетин, напроксен, новокаинамид, парацетамол, пенициллин, пероральные контрацептивы,

препараты золота, препараты висмута, препараты йода, рентгеноконтрастные

средства, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тиазиды, фуросемид и др.

Среди препаратов, провоцирующих камнеобразование в зависимости от механизма камнеобразования выделяют несколько групп:

1. ЛС, метаболиты которых плохо растворимы в воде: сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, сульфацил

    2.  ЛС, повышающие  содержание в моче эндогенных метаболитов, выпадающих в осадок: 6-меркаптопури, метоксифлуран, триамтерен

    3. ЛС, повышающие концентрацию кальция в моче: фуросемид, тиазиды, этакриновая кислота, витамин Д

Для профилактики камнеобразования, такие ЛС необходимо запивать большим количеством воды
 
Поражение органов кроветворения

ЛС могут приводить к угнетению ростков крови. Наиболее серьезными НПР считаются агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Летальность в результате поражения органов кроветворения, по данным литературы, достигает 10 - 30%.

По патогенетическому механизму выделяют агранулоцитозы иммуноаллергического и токсического действия. При иммуноаллергическом типе, ЛС или его метаболиты являются антигеномами, которые индуцируют образование антител. В результате реакции антиген  -  антитело угнетается или разрушается функция клеток костного мозга. Нельзя исключить роль и генетических факторов, обуславливающих дефицит ферментных систем. Риск развития агранулоцитозов увеличивается с возрастом. Так, у пациентов молодого возраста (25 - 59 лет) частота развития агранулоцитозов составляет 1,1 случаев на 1 млн. популяции в год, смертность составляет 5%. Среди пожилых людей (старше 60 лет) частота развившихся агранулоцитозов составляет уже 9,5 случаев, а смертность - 12% случаев.

; По данным ВОЗ наиболее часто, агранулоцитозы вызывает прием антитиреодных препаратов, тиклопедина, сульфасалазина, метамизола, циклофосфамида, карбамазепина, новокаинамида, каптоприла, фуросемида, ранитидина, аллопуринола, фенитоина, парацетамола, метотрексата, цефотаксима, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, индометацина.

 

Таблица 5
Группы ЛС, наиболее часто вызывающие агранулоцитоз

ЛС	Фармакологическая группа
Метамизол, фенилбутазон, фенопрофен, индометацин, диклофенак, ацетисалициловая кислота, парацетамол, мефенамовая кислота	НВПС
Д-пеницилламин, соли золота	Противовоспалительные «базовые» препараты
Хлорпромазин, имипрамин, хлормепрамин	Антидепрессанты
Карбамазепин, вальпроевая кислота	Противосудорожные средства
Астемозол, диазолин	Антигистаминные препараты
Циметидин, ранитидин	Антисекреторные средства (Н1-гистаминовые блокаторы)
Цефалоспорины, сульфаниламиды, левомицетин, гризеофульвин, амфотерицин	Противомикробные и противогрибковые препараты
Тиазиды	Диуретики
Хлорпропамид, толбутамид	Пероральные гипогликемические средства
Каптоприл, эналаприл	Ингибиторы АПФ
Тиклопидин	Пероральные антикоагулянты
Аймалин	Антиаритмические средства

 Распространенность лекарственных агранулоцитозов приводит к ограничению клинического применения или полному изъятию из клинической практики ЛС. Классическим примером является развитие лекарственного агранулоцитоза при применении метамизола натрия, который в Российской Федерации известен как анальгин и относится к препаратам безрецептурного отпуска. Анальгин был внедрен в клиническую практику в 1921 году и широко применялся в мире как обезболивающее и жаропонижающее средство. Методом спонтанных сообщений в разных странах  было зарегистрировано несколько тысяч случаев развития агранулоцитоза при приеме  менее 10 дней метамизола. Прием анальгина может привести к развитию аллергических реакций, таких как анафилактический шок, синдромы Стивенсона Джонсона и Лайела, интерстициальный «анальгиновый» нефрит, васкулит. Смертность от вышеперечисленных НПР, по некоторым литературным источникам, достигает 30 - 50%, так как лечение большинства НПР, особенно васкулитов, не эффективны из-за деструкции эндотелия сосудов.

Однако, именно агранулоцитозы послужили причиной запрета использования анальгина в клинической практике в Австралии, Норвегии, Новой Зеландии, Малайзия. В США препарат вообще не разрешен к применению в клинической практике. В 1980 году было начато международное фармакоэпидемиологическое исследование по изучению НПР метамизола. Было проанализировано более 22 млн. случаев использования метамизола. Связь развития агранулоцитоза с приемом препарата была четко установлена и составила 1 случай на 20 тысяч человек. По данным агентства фармаконадзора в Швеции, риск развития  агранулоцитоза составляет 1 случай на 1439 человек и в настоящее время этот препарат запрещен к применению более чем в 40 странах мира.

Все противоопухолевые средства вызывают агранулоцитозы токсического генеза.

Развитие иммуногемолитических лекарственных анемий не зависит от возраста пациента, тромбоцитопения чаще развивается у пожилых больных.

Гемолитическая анемия часто встречается у больных с дефицитом глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназы, реже при дефиците глутатиона, 6 - фосфоглюконнатдегидрогеназы, гамма - глютамилцистеинсинтетазы. Налидиксовая кислота, фторхинолон, викасол, фенацетин, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные препараты провоцируют гемолитическую анемию у больных с дефицитом ферментов. Лекарственная гемолитическая анемия сопровождается ознобом, лихорадкой, тошнотой, рвотой, обильным потоотделением, болями в животе различной локализации, одышкой, тахикардией. Через короткий промежуток времени развивается желтуха, гемоглобинурия с последующей олигоурией, до анурии, азотемия. Все пациенты подлежат немедленной госпитализации, и проведению неотложных мероприятий - внутривенное введение глюкозы, глюкокортикостероидов, аскорбиновой кислоты и токоферола (витамин Е) восстановлению диуреза и им необходимо постоянное наблюдение за сохранением жизненных функций организма - контроль артериального давления, сердечной деятельности, дыхательной системы и. т.д.

 

 

Таблица 6
ЛС, нарушающие эритропоэз