, дата защиты 07.06.2016г.
Тема диссертации: «Изучение связи генетического полиморфизма с экспрессией АВС-транспортеров в опухоли молочной железы при химиотерапии» по специальности 14.01.12 – онкология (биологические науки)
При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 20 человек, все доктора наук по специальности 14.01.12 – онкология, участвовавших в заседании из 28 человек, входящих в состав совета, проголосовали:
за – 20, против - нет, недействительных бюллетеней – нет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 208.052.01 НА БАЗЕ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ИМЕНИ Н. Н. ПЕТРОВА» МИНЗДРАВА РОССИИ ПО ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК ЦЫГАНОВА МАТВЕЯ МИХАЙЛОВИЧА
Аттестационное дело № __
Решение диссертационного совета от 01.01.2001 г. № 11
О присуждении Цыганову Матвею Михайловичу, гражданину РФ, ученой степени кандидата биологических наук.
Диссертация «Изучение связи генетического полиморфизма с экспрессией АВС-транспортеров в опухоли молочной железы при химиотерапии» по специальности 14.01.12 – онкология (биологические науки), принята к защите 22.03.2016., протокол №6 диссертационным советом Д 208.052.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт онкологии им. » Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-ПетербурПриказ № 000/нк от 01.01.2001г.).
Соискатель , г., в 2012 году окончил Национальный исследовательский Томский государственный университет по специальности биология. С 01.10.2012 по 30.09.2015 гг. очный аспирант в Томском НИИ онкологии. Работает младшим научным сотрудником лаборатории онковирусологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский научно-исследовательский институт онкологии».
Диссертация выполнена на базе лаборатории онковирусологии Томского НИИ онкологии и в лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины НИ Томского государственного университета.
Научный руководитель:
– доктор биологических наук, Николай Васильевич Литвяков, заведующий лабораторией онковирусологии, Томский НИИ онкологии, г. Томск.
Официальные оппоненты:
– доктор биологических наук, доцент, , заведующий лабораторией эпигенетики федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр» РАН, г. Москва
– доктор биологических наук, доцент, , руководитель лаборатории генно-инженерных методов исследования федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» СО РАН, г. Новосибирск.
Дали положительные отзывы на диссертацию.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр имени », г. Москва, в своем положительном заключении, подписанным заведующей лабораторией клинической онкогенетики, доктором медицинских наук , дала положительный отзыв на диссертацию и указала, что по совокупности критериев работа полностью соответствует п. 9 Положения о порядке присуждения ученых степеней, утвержденного Постановлением Правительства РФ , предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук, а соискатель заслуживает присуждения искомой степени по специальности: 14.01.12 – онкология (биологические науки).
На автореферат поступило четыре отзыва:
– от старшего научного сотрудника лаборатории цитогенетики ФГБНУ «НИИ медицинской генетики», г. Томск, кандидата биологических наук, ;
– от старшего научного сотрудника лаборатории молекулярной медицины Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, доктора биологических наук ;
– от заведующего кафедрой онкологии и лучевой терапии с курсом ПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. -Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск, доктора медицинских наук, доцента ;
– от заведующего лабораторией лекарственной токсикологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени », г. Томск, доктора медицинских наук, .
Все отзывы положительные, не содержат критических замечаний.
Выбор официальных оппонентов обусловлен тем, что они являются ведущими специалистами по теме представленной диссертации и дали свое согласие, а ведущей организации – тем, что она является ведущей научной организацией в области онкологии.
Соискатель имеет 27 опубликованных работ по теме диссертации, в том числе работ, опубликованных в рецензируемых журналах – 7.
Основные работы:
1. , , и др. Ассоциация генетического полиморфизма с изменением экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии.// Медицинская генетика.- 2011.- №10.- С.37-43 Авторский вклад 30%. В работе приведены результаты собственных исследований о связи 16 полиморфизмов некоторых генов с экспрессией 8 основных генов ABC-транспортеров.
2. Litviakov N. V., Cherdyntseva N. V., Tsyganov M. M., Denisov E. V., Garbukov E. Y., Merzliakova M. K., Volkomorov V. V., Vtorushin S. V., Zavyalova M. V., Slonimskaya E. M., Perelmuter V. M. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response.// Cancer Chemotherapy and Pharmacology.- 2013. Vol.71 (1).- P.153-163 Авторский вклад 30%. В данной статье приведены результаты оценки связи изменения уровня экспрессии генов ABC-транспортеров (повышение или снижение) в процессе неоадъювантной химиотерапии у больных рака молочной железы с эффектом химиотерапии.
3. , , Литвяков полиморфизм опухоли молочной железы и экспрессия АВС-транспортеров после неоадъювантной химиотерапии.// Сибирский онкологический журнал.- 2015. №5.– С. 59-67 Авторский вклад 80%. В данной работе приведены результаты собственного микроматричного анализа и оценки влияния однонуклеотидных полиморфизмов на послеоперационный уровень экспрессии генов ABC.
4. Litviakov N. V., Cherdyntseva N. V., Tsyganov M. M., Slonimskaya Е. М., Ibragimova M. K., Kazantseva P. V., Kzhyshkowska J. Deletions of multidrug resistance gene loci in breast cancer leads to the down-regulation of its expression and predict tumor response to neoadjuvant chemotherapy.// Oncotarget.- 2016. №1(1).- P. 1-13 Авторский вклад 30%. В работе на опухоли молочной железы, представлены результаты исследования делеций в локусах хромосом, где локализованы основные гены химиорезистентности, и показана их связь со снижением экспрессии исследуемых генов в процессе неоадъювантной химиотерапии.
5. Tsyganov M. M., Ibragimova M. K., Karabut I. V., Freydin M. B., Choinzonov E. L., and. Litvyakov N. V. Microarray study of single nucleotide polymorphisms and expression of ATP-binding cassette genes in breast tumors// AIP Conference Proceedings.- 2015 1688, P.030036-1 030036-5 (2015); doi: 10.1063/1.4936031. Авторский вклад 80%. В работе представлены результаты собственныъ микроматричных исследований SNP и уровня экспрессии генов АВС-транспортеров в опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии.
Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований представлены новые фундаментальные данные о влиянии некоторых однонуклеотидных полиморфизмов на экспрессию основных генов ABC-транспортеров, участвующих в формировании адаптивной множественной лекарственной устойчивости. Кроме этого, на основании полученных данных, разработана панель полиморфизмов для прогноза изменения экспрессии генов АВС при проведении неоадъювантной химиотерапии, что может быть использовано в клинической практике предиктивного маркера формирования резистентности опухоли молочной железы до лечения.
В диссертационной работе:
– выявлена группа однонуклеотидных полиморфизмов в генах ABC-транспортерах (ABCB3 rs241432, ABCB3 rs241429, ABCC1 rs3784867, ABCG2 rs59409230), оказывающих непосредственное влияние на экспрессию данных генов. Кроме этого, установлено, что с эффектом неоадъювантной химиотерапии и безметастатической выживаемостью сопряжены два полиморфизма ABCG2 rs3114019 и ABCG1 rs225443, соответственно
– согласно корреляционному анализу экспрессии генов ABC, а также, с использованием языка программирования R, оценки связи полиморфизмов с начальным и послеоперационным уровнем экспрессии исследуемых генов, было показано наличие в опухоли молочной железы функционального экспрессионного кластера, состоящего из 4 генов: ABCB1, ABCC1, ABCC2 и ABCG2, который имеет общие механизмы регуляции, задействован в формировании адаптивной МЛУ, в также связан с ответом на неоадъювантную химиотерапию и прогнозом
– на основании полученных данных построена ассоциативная сеть из 25 генов, которые задействованы в регуляции экспрессии ABC. Установлено 12 новые генов, связь которых с генами лекарственной устойчивости, согласно литературным данным, еще не показана. Данные гены могут служить потенциальными мишенями для разработки новых таргетных препаратов управляющих фенотипом адаптивной лекарственной устойчивости.
– с учетом поправки Бонферрони, установлено 19 полиморфных локусов, редкий и частый генотип каждого из которых был сопряжен с повышением или снижением экспрессии 4-х генов ABC. Основываясь на этом была разработана и валидирована панель для прогнозирования до лечения формирования фенотипа множественной лекарственной устойчивости у больных раком молочной железы
Значение полученных соискателем результатов исследования для фундаментальной и прикладной науки подтверждается тем, что результаты работы позволяют расширить представление о роли некоторых однонуклеотидных полиморфизмов, а также генов, в регуляции экспрессии основных генов ABC-транспортеров, участвующих в формировании адаптивной лекарственной устойчивости. Результаты работы апробированы и внедрены в учебный курс «Современные методы исследования генома и транскриптома в физиологии» для магистров 2 года обучения кафедры физиологии человека и животных биологического института Национального исследовательского Томского государственного университета, а также создана дополнительная учебная литература для студентов по учебной дисциплине онкология, специальности 060101 – лечебное дело и 060103 – педиатрия по теме «Механизмы множественной лекарственной устойчивости опухоли молочной железы».
Теоретическая значимость исследования заключается в том, что определены полиморфизмы, а также группы новых генов, принимающих участие в процессе формирования лекарственной устойчивости, выявлены потенциальные мишени для таргетной терапии, определены полиморфизмы, генотипы которых сопряжены с повышением или снижением экспрессии генов ABC, что непосредственно и определяет факт становления химиорезистентности опухоли молочной железы.
Оценка достоверности результатов исследования выявила, что:
– идея базируется на анализе результатов фундаментальных, экспериментальных и прикладных исследований в области молекулярных механизмов множественной лекарственной устойчивости, анализе зарубежных литературных данных;
– использовано сравнение авторских данных и данных, полученных ранее, в рамках рассматриваемой области науки;
– использованы современные методики забора, транспортировки и хранения биоматериала (специальная среда RNAlater), методики проведения молекулярно-генетических анализов (ОТ-ПЦР в режиме реального времени, капиллярный электрофорез), обсчета результатов и их статистической обработки (с использованием современной статистической обработки в программе «R» и «Chromosome Analysis Suite 2.0»), использованы данные микроматричного исследования.
Личный вклад соискателя состоит во включенном участии на всех этапах и непосредственном участии в получении данных: планировании, эксперименте, получении, обработки результатов и информации, а также подготовке основных публикаций по выполненной работе.
Диссертация охватывает основные вопросы поставленной научной задачи и соответствует критерию внутреннего единства, что подтверждается наличием плана исследования, основной идейной линии, четкостью формулировки и взаимосвязью выводов.
Диссертационным советом сделан вывод о том, что диссертация Цыганова Матвея Михайловича «Изучение связи генетического полиморфизма с экспрессией АВС-транспортеров в опухоли молочной железы при химиотерапии» представляет собой законченную научно-квалификационную работу, в которой осуществлено решение важной научно-практической задачи – определения значения однонуклеотидных полиморфизмов в регуляции основных генов-транспортеров лекарственных химиопрепаратов и возможности их использования в планировании и персонализации проводимого лечения у больных раком молочной железы. Практическая и теоретическая значимость настоящего диссертационного исследования, его научная новизна, возможности практического использования его результатов и выводов соответствует критериям, установленным п. 9 Положения о порядке присуждения ученых степеней, утвержденного Постановлением Правительства РФ , предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук, и принял решение присудить Цыганову Матвею Михайловичу ученую степень кандидата биологических наук по специальности 14.01.12 – онкология.
При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве – 20 человек, из них доктора наук по специальности 14.01.12 – онкология – 20 из 28 человек, входящих в состав совета, проголосовали за - 20; против - 0; недействительных бюллетеней - 0.
Председатель
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук
09.06.2016.
