Руководство по валидации процесса производства лекарственных средств (стр. 3 )

Непрерывная верификация процесса может быть введена на любом  этапе жизненного цикла продукта. Этот подход может быть использован при первоначальном коммерческом производстве, для проведения проверки валидированных процессов как часть процедуры управления изменениями или в поддержку процесса постоянного улучшения.

Выполнение непрерывной верификации процесса осуществляют с соблюдением принципов и требований GMP. Фармацевтические системы качества (PQS) в соответствии с [6] могут дополнять требования GMP. Тем не менее, вопросы GMP и фармацевтической системы качества не должны включаться в регистрационное досье, поскольку оценка данных вопросов выполняется при инспектировании промышленного производства лекарственных средств на соответствие требованиям GMP.

5.3 Гибридный подход

Может быть использован также гибридный подход, заключающийся в применении традиционного подхода к валидации и непрерывной верификации процесса для различных стадий производства. В регистрационном досье должно быть четко определено, какой подход к валидации используется на различных стадиях производственного процесса. Количество серий и размер серий, требуемых для валидации, будут зависеть от степени использования непрерывной верификации процесса. К нестандартным процессам (см. раздел 8), для критических операций которых не используется непрерывная верификация процесса, должны применяться требования к валидации процесса, приведенные в разделе 5.1, если не оправдано иное.

5.4 Верификация пространства проектных параметров 

Пространство проектных параметров обычно разрабатывается на основе лабораторных или опытно-промышленных серий. При масштабировании коммерческий процесс, как правило, проводят и валидируют в определенной области пространства проектных параметров, которая определяется как целевой интервал или нормальный рабочий диапазон. В течение жизненного цикла продукта изменение параметров и характеристик процесса в пределах пространства проектных параметров (т. е. в пределах рабочих диапазонов процесса и показателей материалов)  могут привести к появлению более высоких или не выявленных при разработке неизвестных рисков. По этой причине, а также в зависимости от того, как изначально было определено пространство проектных параметров, и как был валидирован процесс, может понадобиться подтверждение пригодности новой области пространства проектных параметров путем предоставления доказательств того, что все показатели качества продукции все еще соответствуют установленным критериям, т. е. «верификация пространства проектных параметров». Если исследованиями в ходе разработки пространства проектных параметров не доказана его пригодность для процесса промышленного масштаба, и процесс  валидирован с использованием традиционного подхода, потребуется верификация пространства проектных параметров, в регистрационном досье должен быть представлен протокол верификации. Применение непрерывной верификации процесса может способствовать подтверждению пригодности пространства проектных параметров в течение жизненного цикла продукта. В этом случае верификация пространства проектных параметров должна рассматриваться как часть системы непрерывной верификации процесса.

В зависимости от изменчивости параметров и характеристик процесса и их перемещения по пространству проектных параметров (т. е. колебаний в пределах оптимальных рабочих параметров/валидированных диапазонов или в новой области пространства проектных параметров с появлением более высокого или неизвестного риска) протокол  верификации может включать показатели качества (QA) и технологические параметры (PP’s), не включенные в систему рутинного контроля процесса (например, мониторинг или испытания QA и PP’s, которые, как ожидается, будут зависеть от  масштаба производства и, если применимо, от оборудования). Нет необходимости для верификации всех  областей пространства проектных параметров или порога допустимости для процесса.

В принципе, должно быть верифицировано более одной области пространства проектных параметров, но поэтапный подход для корректировки утвержденного пространства проектных параметров в течение жизненного цикла продукта также является приемлемым.

6. МАСШТАБИРОВАНИЕ

Во избежание повторения длительных и дорогостоящих испытаний необходимо должным образом организовать сбор информации и данных о ходе исследований при разработке, оптимизации и масштабировании процесса. Данную информацию представляют для обоснования того, что масштабирование процесса может быть достигнуто без потери качества при проведении промышленного процесса. Те части процесса, которые с большой вероятностью являются критическими при его масштабировании, должны быть приведены в соответствующей части регистрационного досье: разделах 3.2.P.2  и 3.2.P.3 (для ветеринарных препаратов - 2.A.4 и части 2.В).

Если размеры серий предлагаются в определенных диапазонах, следует привести обоснование того, что изменение размера серии не окажет отрицательного влияния на критические показатели качества готовой продукции. Предполагается, что эти параметры, изложенные в плане валидации процесса (см. Приложение 1), при изменении размера серии будут проверены повторно, если не предоставлены доказательства  того, что процесс независим от масштаба или если не используется непрерывная верификация процесса.

7. ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫЙ КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ

Необходимо установить четкие процедуры для управления изменениями, предлагаемыми для производственного процесса. Эти процедуры являются частью GMP и в регистрационном досье обычно не указываются. Процедуры контроля изменений должны обеспечивать получение достаточного количества данных, собранных с помощью утвержденной стратегии контроля, для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию требуемого качества, и гарантировать тщательное документирование и утверждение всех аспектов, имеющих отношение к изменению, включая оценку необходимости внесения изменений в регистрационное досье.

Подробнее информация об изменениях, требующих внесения изменений в регистрационное досье, приведена в [15].

8. СТАНДАРТНЫЕ И НЕСТАНДАРТНЫЕ ПРОЦЕССЫ ПРОИЗВОДСТВА

Настоящий раздел применим только к процессам, которые были валидированы с использованием традиционного подхода, а не к процессам, где используется  непрерывная верификация процесса (см. разделы 5.1 и 5.2). В соответствии с разделом 5.1 данные при масштабировании производства должны предоставляться в регистрационное досье для нестандартных продуктов или нестандартных процессов, валидированных с использованием традиционного подхода. Заявитель может быть обосновано, что процесс производства продукта является стандартным для конкретного производителя/производственного участка с учетом риска для пациента из-за дефекта продукта или процесса. Оценка таких обоснований выполняется в каждом конкретном случае, но информация, предоставленная заявителем (для каждого производственного участка) должно включать в себя:

– опыт работы с тем же или подобным продуктом или процессом (перечень продуктов, зарегистрированных/реализуемых на территории ЕАЭС и количество произведенных серий (включая размер);

– наименование продуктов/количество регистрационных удостоверений в соответствующем государстве-члене ЕАЭС;

– объем знаний, накопленный при разработке продукта (количество и размер серий, произведенных на каждом производственном участке);

– история соответствия производственных участков требованиям GMP для этого типа процесса. 

В новой заявке на регистрацию заявитель должен четко указать (в разделе 3.2.P.3.5 регистрационного досье лекарственных средств для медицинского применения; в разделе 2.В регистрационного досье на ветеринарные препараты) категорию производственного процесса (стандартный или нестандартный) и обосновать свое решение.

Дополнительная информация о продуктах/процессах, рассматриваемых как нестандартные, приведена в приложении 2 к настоящему руководству.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1]	ЕМА/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1. Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions (Руководство по валидации процесса для готовой продукции: информация и данные для представления  в заявке на регистрацию)
[2]	CРMP/QWP/848/96 Note for guidance on Process Validation (Руководящие указания по валидации процесса).
[3]	ЕМЕА/CVMP/598/99 Note for guidance on Process Validation (Руководящие указания по валидации процесса).
[4]	ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development. (Фармацевтическая разработка).
[5]	ICH Q9 Quality risk management. (Управление риском для качества).
[6]	ICH Q10 Pharmaceutical quality system. (Фармацевтическая система качества).
[7]	Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения. Утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от _________.
[8]	Соглашение о единых принципах и  правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза.
[9]	Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от _________.
[10]	ICH Q7 Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients. (Надлежащая производственная практика для активных фармацевтических ингредиентов).
[11]	CPMP/QWP/155/96. Note for guidance on development pharmaceutics (Руководящие указания по фармацевтической разработке).
[12]	EMEA/CVMP/315/98. Note for guidance on development pharmaceutics for veterinary medicinal products (Руководящие указания по фармацевтической разработке для ветеринарных препаратов)
[13]	ICH Q11 (Development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological / biological entities). (Разработка и производство фармацевтических субстанций (химических объектов  и биотехнологических /биологических объектов).
[14]	The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Vol. 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Usе. Annex 15 Qualification and validation. (Правила, регулирующие лекарственные средства в Европейском Союзе, том 4. Руководство по надлежащей производственная практике лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии. Приложение 15: Аттестация и валидация).
[15]	Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC)  № 000/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorizations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. (Руководство по детальным процедурам для различных категорий изменений, изложенных в главах II, IIa, III и IV Постановления Комиссии (EC) № 000/2008 от 24 ноября 2008 года, касающихся рассмотрения изменений регистрационных досье на лекарственные средства для человека и ветеринарные препараты и по документации, предоставляемой в соответствии с этими процедурами).

Приложение 1