Руководство по валидации процесса производства лекарственных средств (стр. 1 )

РУКОВОДСТВО

ПО ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА

ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Проект для принятия в рамках ЕАЭС

СОДЕРЖАНИЕ

       

Предисловие………………………………………………………………...	3
1	Введение……………………………………………………………..	5
2	Область применения………………………………………………...	5
3	Определения………………………………………………………….	6
4	Общие положения…………………………………………………...	8
5	Валидация процесса…………………………………………………	9
5.1	Традиционная валидация процесса…………………………………	9
5.2	Непрерывная верификация процесса……………………………….	11
5.3	Гибридный подход…………………………………………………..	12
5.4	Верификация пространства проектных параметров………………	13
6	Масштабирование……………………………………………………	14
7	Пострегистрационный контроль изменений……………………….	14
8	Стандартные и нестандартные процессы производства…………..	15
Библиография……………………………………………………………….	16
Приложение 1 – План валидации процесса……………………………….	18
Приложение 2 – Стандартные и нестандартные процессы………………	20

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее руководство по валидации процесса производства лекарственных средств разработано на основе перевода руководства Европейского медицинского агентства (ЕМА) ЕМА/CHMP/CVMP/ QWP/BWP/70278/2012-Rev.1 «Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions» («Руководство по валидации процесса готовой продукции: информация и данные для представления  в заявке на регистрацию») [1], введенного взамен предыдущих руководств по валидации процесса (CРMP/QWP/848/96 [2] и ЕМЕА/CVMP/598/99 [3]). Руководство [1] согласовано с документами ICH Q8, Q9 и Q10 [4]-[6] и включает положения о возможности использования непрерывной верификации процесса в дополнение к традиционной валидации процесса или взамен нее.

В настоящем  руководстве изложены рекомендации относительно валидации производственного процесса и состава сведений о валидации процесса для включения в регистрационное досье на лекарственное средство. Положения настоящего руководства согласованы с требованиями к валидации производственного процесса, изложенными в [7], и уточняют, каким образом заявитель может воспользоваться преимуществом новых возможностей при применении углубленного понимания процесса вместе с инструментами управления рисками в рамках эффективной системы качества [4]-[6].

Настоящее руководство обязательно для применения юридическими лицами, которые подают заявление о государственной регистрации лекарственного средства в ЕАЭС, при проведении экспертизы соответствующих документов, а также для разработчиков лекарственных средств. Настоящее руководство рекомендуется применять при планировании и проведении научных исследований по разработке и валидации процессов производства лекарственных средств, а также при разработке регистрационных досье.

Введение  в действие настоящего руководства не влечет за собой новых требований к уже присутствующим на рынке ЕАЭС зарегистрированным лекарственным средствам.

В настоящее руководство внесены следующие изменения:

– по тексту ссылки на директивы Европейского Союза (включая раздел 3 «Legal basis») и руководство ЕС по надлежащей производственной практике (GMP) исключены; вместо них введены ссылки на [8] и [9];

– «Европейский Союз» или «ЕС» заменен на «ЕАЭС»;

– библиографическое описание документов, ссылки на которые приведены в тексте настоящего руководства, приведены в разделе «Библиография», включенном в текст документа вместо раздела «Referens»;

– дополнительно введены не имеющие номеров разделы «Предисловие» и «Библиография»;

– с целью сохранения нумерации разделов документа раздел «Определения» помещен под номером 3.

1. ВВЕДЕНИЕ

Валидация процесса является документированным подтверждением  того, что процесс, эксплуатируемый в пределах установленных параметров, может эффективно выполняться и воспроизводимо приводить к получению лекарственного средства, соответствующего установленным спецификациям и показателям качества [10]. Введением непрерывной верификации определен альтернативный подход к валидации процесса на основе непрерывного мониторинга пригодности производства. Этот подход основан на знании продукта и процесса, полученном при их разработке и/или на опыте предыдущего производства. Непрерывная верификация процесса может быть применима как при традиционном, так и расширенном подходах к фармацевтической разработке. Для оценки пригодности процесса могут использоваться методы непрерывного мониторинга и/или контроля. Предполагается, что совокупность рекомендаций, приведенных в руководствах по фармацевтической разработке ([4], [11]) и настоящем руководстве охватывает все критические этапы технологического процесса, подлежащие включению в регистрационное досье лекарственного средства для  медицинского применения. Для ветеринарных препаратов наряду с настоящим руководством применяют руководство по фармацевтической разработке ветеринарных препаратов [12]. Несмотря на то, что руководство по фармацевтической разработке [4] на ветеринарные препараты не распространяется, описанные в настоящем руководстве принципы могут быть применимы к ветеринарным препаратам, в случае применения заявителем ветеринарных препаратов расширенного подхода к фармацевтической разработке и валидации процесса.

Валидация процессов не должна рассматриваться как разовое событие. Подход к валидации на основе жизненного цикла включает разработку продукта и процесса, валидацию коммерческого производственного процесса, поддержание процесса в контролируемом состоянии в ходе рутинного промышленного производства.

2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее руководство определяет состав информации и данных о валидации процесса, которые должны быть предоставлены при регистрации готовой лекарственной формы химической природы для применения в медицине и ветеринарии. Общие принципы, касающиеся валидации, применимы также к активным фармацевтическим субстанциям.  Информация о валидации нестерильных активных фармацевтических субстанций в регистрационном досье, как правило, не требуется. Требования к валидации активных фармацевтических субстанций более подробно изложены в руководстве [13].

Приведенные в настоящем руководстве принципы применимы также к биологическим лекарственным средствам. Тем не менее, из-за присущей биологической субстанции сложности и изменчивости, такие лекарственные средства должны быть рассмотрены в индивидуальном порядке.

Ожидается, что предписываемые данным руководством данные и информация будут представлены в регистрационное досье на момент подачи заявки на регистрацию.

Валидация производственного процесса, изложенная в настоящем руководстве, рассматривается как второй этап жизненного цикла продукта. Первый этап (разработка процесса) рассматривается в руководствах по фармацевтической разработке [4], [12], третий этап (непрерывная  верификация процесса) рассматривается в рамках GMP [14].

3. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Валидация процесса (process validation): Документальное подтверждение того, что процесс, проведенный в пределах установленных параметров, может выполняться эффективно и воспроизводимо для производства лекарственных средств, соответствующих заранее установленным спецификациям и показателям качества.

Жизненный цикл (lifecycle): Все этапы жизни продукта от первоначальной разработки до прекращения производства, включая реализацию [4].

Критический параметр процесса (critical process parameter; СРР): Параметры процесса, изменчивость которых влияет на критические показатели качества и которые, следовательно, подлежат мониторингу или контролю для обеспечения желаемого качества в результате осуществления процесса [4].

Критические показатели качества (critical quality attribute; CQA): Физические, химические, биологические и микробиологические свойства или характеристики, которые для обеспечения требуемого качества продукции должны находиться в пределах утвержденных диапазонов [4].

«в линии» (in-line): Измерение, при котором образец анализируется непосредственно в технологическом потоке и не удаляется из него.

«вне линии» (on-line): Измерение, при котором образец отбирается из технологического потока и более в производственный процесс не возвращается.

«у линии» (at-line): Измерение, при котором образец извлекается из технологического потока, изолируется от него и анализируется в непосредственной близости.

Непрерывная верификация процесса (сontinuous process verification): Альтернативный подход к валидации процесса, при котором пригодность производственного процесса постоянно контролируется и оценивается. [4].

Пространство проектных параметров (design space): Многомерное сочетание и взаимодействие входных переменных (например, показателей качества материалов) и параметров процесса, демонстрирующее обеспечение качества. Работа в пределах пространства проектных параметров не рассматривается как изменение. Выход за пределы пространства проектных параметров считается изменением и обычно требует утверждения изменений, согласованного с регуляторным органом. Пространство проектных параметров предлагается заявителем и подлежит регуляторной оценке и утверждению [4].

Подход брекетинга (bracketing approach): Изложенный в плане/протоколе валидации процесса научный и основанный на оценке риска подход, обосновывающий возможность при валидации процесса испытывать только серии с крайними значениями некоторых факторов, например с определенной дозировкой, размером серии и/или размером упаковки. Такой подход предполагает, что валидация каких-либо промежуточных уровней представлена валидацией крайних значений. Брекетинг может быть применим для ряда дозировок, подлежащих валидации, если такие дозировки совпадают или очень близки по составу, например, для таблеток, полученных с различным усилием прессования из аналогичного гранулята или для ряда капсул разных размеров и с различным объемом наполнения тем же самым основным составом. Брекетинг может быть применен к различным размерам контейнеров или разным объемам наполнения одной и той же системы контейнер/укупорочное средство, субстанции и готовой продукции, условиями функционирования помещений и оборудования, контролем в процессе производства, контролем готовой продукции, спецификациями готовой продукции и связанными с ними методами и периодичностью мониторинга и контроля [6].