Клинико-диагностическое значение факторов воспаления в патогенезе атеросклеротической хронической ишемии головного мозга (стр. 1 )

На правах рукописи

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.00.13 – нервные болезни

14.00.46 – клиническая и лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Саратов-2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор ;

доктор медицинских наук, профессор .

Официальные оппоненты:

        доктор медицинских наук ;

  доктор медицинских наук .

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита диссертации состоится «__» мая 2007г. в ___ часов на заседании

Диссертационного совета К208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» г. Саратов, ул. Большая Казачья,112.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «____»___________2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

       Расстройства мозгового кровообращения – ведущая причина летальности и инвалидизации в большинстве стран мира, в том числе и Российской Федерации. Помимо инсультов, исключительно широко распространены хронические формы цереброваскулярной патологии. Хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) на протяжении последних лет привлекает все большее внимание исследователей. Связано это с тем, что развитие ХИГМ приводит к выраженным нарушениям когнитивного функционирования, дезадаптации больных и ранней инвалидизации, что определяет медицинскую и социальную значимость данной проблемы (, 1995, , 2004, 2005).

       Ведущим патогенетическим механизмом в развитии ХИГМ является атеросклеротическое поражение мозговых сосудов (, 2001). В настоящее время проводимые во всем мире многоплановые исследования на междисциплинарной основе показали значимую роль в развитии атеросклероза воспалительного процесса, протекающего на фоне изменения липидного обмена (, 1995, , 1997, , 1998, , 2002, Licastro F, 2005).

       Полагают, что причиной воспаления при столь различной, на первый взгляд, но ассоциированной с возрастом патологии, является длительная активация иммунной системы. Необходимо подчеркнуть, что механизмы, по которым формируется хроническое поражение головного мозга, отличаются от ишемии острой и включают в себя элементы нейродегенерации, воспаления (Wakita H. и соавт., 1994). Одной из причин хронического воспаления является накопление провоспалительных  и проатерогенных окисленных липопротеидов низкой плотности, образовавшихся в результате активации перекисного окисления липидов (Ross R., 1999, Patel H. J., 2003).

       Есть основания предполагать, что важным механизмом повреждения мозгового вещества в условиях хронической ишемии является увеличение продукции некоторых цитокинов, в частности ФНОб. Установлена возможность их приводить к отсроченной гибели олигодендроцитов, результатом утраты которых является прогрессирующая демиелинизация аксонов, в первую очередь в белом веществе больших полушарий (Masumura M. и соавт., 2001).

       Несмотря на большие успехи в изучении атеросклероза, до настоящего времени не доказано определяющего влияния нарушений липидного обмена на прогрессирование и развитие осложнений церебрального атеросклероза, не существует единого мнения относительно роли С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов  в формировании недостаточности мозгового кровообращения, не установлены корреляционные взаимосвязи между степенью атеросклеротического поражения сосудов, структурными изменениями вещества головного мозга, показателями липидного спектра и  цитокинового профиля сыворотки крови, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы

Определение клинического и диагностического значения факторов воспаления в формировании различных стадий хронической ишемии головного мозга на основе изучения цитокинового дисбаланса и нарушений липидного обмена.

Задачи исследования

Изучить клинические проявления при различных стадиях ХИГМ атеросклеротического генеза. Определить степень атеросклеротического поражения сосудистой стенки и структурных изменений вещества головного мозга по данным дуплексного сканирования экстракраниальных артерий и магнитно-резонансной томографии при различных стадиях ХИГМ. Выявить особенности нарушения липидного обмена и некоторых параметров гемостаза при различных стадиях ХИГМ. Изучить изменения цитокинового профиля и концентрации СРБ при различных стадиях ХИГМ. Установить корреляционные взаимосвязи между нарушениями липидного обмена, маркерами воспаления, структурными изменениями головного мозга, степенью атеросклеротического поражения сосудистой стенки и стадиями ХИГМ.

Научная новизна

       Исследован липидный спектр у больных с ХИГМ в зависимости от стадии заболевания. Установлено, что нарушение состояния липидного обмена сыворотки крови связано с повышенным содержанием ХСЛПНП, подъемом концентрации ОХС и достаточно высоким уровнем ХСЛПВП на всех стадиях патологического процесса.

       Показано, что индуцированное на начальных этапах заболевания повреждение эндотелиальной выстилки атерогенными ЛПНП и липидная инфильтрация сосудистой стенки у больных ХИГМ способствует не только трансформации эндотелия, но и включению реакций иммунного воспаления через активацию провоспалительных цитокинов. Установлено, что ключевым цитокином в инициировании воспалительного процесса на первой стадии ХИГМ является ФНОб, по мере прогрессирования заболевания происходит резкое увеличение продукции гИНФ, что свидетельствует о сдвиге иммунного ответа в сторону Th1 клеточного звена. Повышение содержания ФНОб, сопровождается снижением фибринолитической активности сыворотки крови, что способствует гиперкоагуляционной направленности системы гемостаза у больных ХИГМ.

  Выявлены корреляционные взаимосвязи между дисбалансом про - и противовоспалительных цитокинов, повышенной концентрацией СРБ, нарушением липидного спектра и степенью атеросклеротического повреждения сосудистой стенки, структурными изменениями вещества головного мозга. Определено клинико-диагностическое значение факторов воспаления в патогенезе ХИГМ.

Практическая значимость работы

       

Установлены дополнительные объективные критерии различных стадий хронической ишемии головного мозга: изменения соотношений про - и противовоспалительных цитокинов, концентрации СРБ. Повышение содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов и СРБ можно считать маркерами выраженности воспалительного процесса, возможной дестабилизации атероматозной бляшки и предрасположенности к окклюзии сосудистого русла. У пациентов с хронической ишемии головного мозга нарастание концентрации атерогенных липопротеидов и ФНОб сопровождается гиперкоагуляционными изменениями в системе гемостаза, что необходимо учитывать при определении терапевтической тактики данной категории больных. Активный воспалительный процесс, который выявляется уже на первой стадии хронической ишемии головного мозга, является показанием для назначения медикаментозной терапии антицитокиновой направленности.

Основные положения, выносимые на защиту

Прогредиентное течение ХИГМ обусловлено гиперлипидемией, гиперкоагуляционными сдвигами в системе гемостаза, нарастанием степени атеросклеротического поражения сосудистой стенки и структурными изменениями вещества головного мозга. Увеличение продукции провоспалительных цитокинов и концентрации СРБ является важным механизмом повреждения вещества головного мозга в условиях хронической гипоперфузии. Дисбаланс цитокинов, изменение концентрации СРБ являются дополнительными объективными критериями различных стадий ХИГМ.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры неврологии ФПК и ППС, кафедры нервных болезней СГМУ. Результаты исследований внедрены в практику диагностической и лечебной работы Клинической больницы №3 СГМУ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на  научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2006); на Саратовской областной научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов (Саратов, 2006); на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8  печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 122 отечественных и 147 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 126 страницах, содержит  19 таблиц, 8 рисунков.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования

В основу настоящего исследования положен тщательный клинический анализ 121 пациента с ХИГМ, из которых  23 человека в возрасте от 44 до 78 лет с 1 стадией, 17 в возрасте от 44 до 78 лет со 2 стадией, 27 в возрасте от 44 до 78 лет с 3 стадией заболевания; 24 пациента с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей вошедшие в группу сравнения; 30 человек – здоровые лица, доноры, аналогичного возраста без церебральных жалоб, посещающие фитнес-клуб, вошедшие в контрольную группу.

Пациенты с ХИГМ находились на лечении в неврологическом отделении Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета. Диагноз ХИГМ устанавливался на изучении: клинико-неврологического статуса, когнитивных функций (тест MMSE), дуплексного сканирования экстракраниальных сосудов, МРТ головного мозга. У всех больных изучены особенности развития и течения заболевания,  состояние основных функциональных систем.

Группу сравнения составили 24 пациента (мужчины) с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей  с субкомпенсированным кровообращением  (IIБ стадия по ). Все пациенты находились на лечении в сосудистом отделении ММУ“1 Городская клиническая больница” г. Саратова. Всем больным выполнялся комплекс неинвазивной оценки поражений магистральных артерий нижних конечностей, включающий в себя ультразвуковую допплерографию с многоуровневой манометрией (аппарат «Vingmed» фирмы «Medata», Швеция).  Функциональные возможности нижних конечностей пациентов оценивались пробами с нагрузками на мышцы нижних конечностей (велоэргометр КЕ – 12 фирмы “Medicor”, Венгрия).