Известно, что для высокопрогредиентного алкоголизма характерно раннее начало, массивная алкоголизация, стремительное формирование психологической зависимости, быстрое развитие (до 5 лет) алкогольного абстинентного синдрома (физической зависимости) после начала систематического употребления алкоголя, малая курабельность, короткие ремиссии. Накопление низкоактивных Т - аллелей гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму и гомозиготных низкоактивных вариантов генотипов 444 А/А при высокопрогредиентном алкоголизме, по-видимому, может обусловливать раннее формирование синдрома лишения при этом варианте заболевания. Так как генетически детерминированная сниженная способность к в-гидроксилированию дофамина наряду с ускорением его синтеза и выброса при хронической алкоголизации и особенно при прекращении систематического приема алкоголя имеет следствием разбалансировку функционирования катехоламиновой системы организма, росту соотношения дофамин/норадреналин в мозге и крови, которое и обусловливает симптоматику синдрома отмены. Продемонстрированное ранее влияние недостаточности процесса в-гидроксилирования дофамина на развитие психогенных депрессий и неустойчивость к стрессу может объяснить большое число срывов у больных высокопрогредиентным алкоголизмом, уменьшение сроков ремиссий, так как именно сниженная реакция на стресс и депрессивные состояния являются мотивацией к употреблению алкоголя.
Таблица 2. Полиморфизм 444G/A гена ДБГ и течение хронического алкоголизма
Генотипы | аллели | Носители A-аллеля | ||||
Группа | GG | GA | AA | G | A | |
Здоровые люди ( контроль) N-93 | 0,25 | 0,50 | 0,25 | 0,50 | 0,50 | 0,75 |
Больные с неосложненным течением алкоголизма N-80 | 0,24 | 0,49 | 0,27 | 0,48 | 0,51 | 0,76 |
Больные с осложненным течением алкоголизма N-40 | 0,10 | 0,53 | 0,37 | 0,363 | 0,637* | 0,9 |
* критерий ч2с поправкой Йетса 3,37, p=0,04 по сравнению с неосложненным течением алкоголизма
Большой исследовательский интерес представляла группа больных с осложненным течением алкоголизма (см. Таблицу 2). В данную группу были включены больные (40 человек) с алкогольным делирием (58%), эпилептическими припадками (17%) в ААС, алкогольным галлюцинозом (25%) в анамнезе. По распределению генотипов по 444 G/A полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы группа больных с осложненным алкоголизмом отличалась от группы больных с неосложненным алкоголизмом в сторону увеличения гомозиготных низкоактивных А/А генотипов (критерий ч2 = 4,23, df=2, p=0,12) и количества А-аллелей (критерий ч2с поправкой Йетса 3,37, p=0,04), в то время как распределение генотипов и аллелей в группах здоровых людей и больных без осложнений не отличались между собой (критерий ч2=0,196, df=2, р=0,9). Увеличение доли А-аллелей и 444 А/А гомозигот гена ДБГ в этой группе по сравнению с группой больных без осложнений позволяет говорить о 444 А/А генотипе как о предрасполагающем к их развитию. Следует отметить, что все больные с судорожным синдромом в ААС имели G/A или A/A, но не G/G генотип по 444 полиморфному локусу ДБГ. В целом, в результате анализа данных генотипирования, мы отмечаем стойкую тенденцию к увеличению носителей низкоактивного А-аллеля ДБГ с увеличением степени тяжести алкоголизма, особенно в группе больных с осложнениями.
Ранее было показано, что средний уровень активности ДБГ в спинномозговой жидкости у 444 G/G гомозигот выше, чем у 444 А/А гомозигот (Cubells J. F., 1998). Известно, что полиморфизм 444G/A гена ДБГ представляет собой синонимичную замену гуанина на аденин в крайнем 3'-положении 2 экзона гена ДБГ (Kobayashi K., 1989). Предполагается, что данная замена может оказывать влияние на эффективность процесса сплайсинга, изменяя таким образом количество зрелой матричной РНК (мРНК) ДБГ. Снижение количества молекул зрелой мРНК у А/А гомозигот гена ДБГ приводит к уменьшению количества молекул фермента и соответственному уменьшению его активности, менее активному процессу в-гидроксилирования дофамина при отмене алкоголя. Как следствие этого происходит рост соотношения дофами/норадреналин в тканях мозга. Предположительно, именно данный дисбаланс является главной биохимической основой развития психотических и судорожных состояний в абстиненции.
Далее в работе была проведена оценка влияния наследственного фактора на течение алкоголизма в исследуемой группе пациентов. В изучаемой выборке течение алкоголизма у лиц с наследственным отягощением было несколько более тяжелым по сравнению с больными без наследственной отягощенности, что согласуется с наблюдениями, сделанными ранее другими исследователями (Таблица 3).
Таблица 3. Характеристика групп наследственно отягощенных и неотягощенных больных по клиническим признакам течения хронического алкоголизма
Наследственно неотягощенные больные алкоголизмом N-63 | Наследственно отягощенные больные алкоголизмом N-74 | |
Средний возраст больных, годы | 45,11±11,7 | 41,06±10,16 |
Высокопрогредиентное течение алкоголизма, частота | 0,17 | 0,31* |
Начало систематического употребления алкоголя до 20 лет, частота | 0,19 | 0,28 |
Тяжелый ААС, частота | 0,14 | 0,27 |
Психопатологическая составляющая ААС, частота | 0,08 | 0,20 |
Осложненный алкоголизм, частота | 0,14 | 0,20 |
* критерий ч2 с поправкой Йетса=2,69 р=0,10 по сравнению с наследственно неотягощенными
Из данных таблицы 3 следует, что у больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом имела место повышенная частота высокопрогредиентного варианта течения заболевания (критерий ч2 с поправкой Йетса 2,69, р=0,10), чаще наблюдался абстинентный синдром в тяжелой форме (критерий ч2 с поправкой Йетса 2,59, р=0,1) и его психопатологические проявления (критерий ч2 с поправкой Йетса 3,22, р=0,046). Психопатологические проявления ААС включают в себя суицидальные мысли и поведение, тревогу, страх, подавленность, дисфорию, идеи отношения и виновности, тотальную бессонницу, гипнагогические галлюцинации, слуховые и зрительные иллюзорные обманы, яркие сновидения, просоночные состояния с временной дезориентировкой в окружающем.
Таблица 4. Полиморфизм 1021 С/Т гена ДБГ и наследственная отягощенность больных по алкоголизму.
Генотипы | аллели | Носители Т-аллеля | ||||
Группа | CC | CT | TT | C | T | |
Здоровые люди (контроль) N-93 | 0,58 | 0,38 | 0,04 | 0,77 | 0,23 | 0,41 |
Наследственно неотягощенные больные алкоголизмом N-46 | 0,58 | 0,33 | 0,09 | 0,74 | 0,26 | 0,43 |
Наследственно отягощенные больные алкоголизмом N-67 | 0,41 | 0,49* | 0,10 | 0,655 | 0,335 | 0,59 |
Больные алкоголизмом, наследственно отягощенные по обеим линиям родства N-18 | 0,33 | 0,55 | 0,11 | 0,64 | 0,36 | 0,66 |
* критерий ч2 =5,8, df=2, р=0,045 по сравнению с контрольной группой
Как следует из данных таблицы 4 в группе больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом наблюдалось статистически достоверное увеличение гетеро - (С/Т) и гомозиготных (Т/Т) низкоактивных вариантов генотипов гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с группой здоровых (критерий ч2=5,8, df=2, р=0,045) (Таблица 4). При наследственно отягощенном алкоголизме наблюдается тенденция к увеличению частоты С/Т гетерозиготного генотипа гена дофамин-бета-гидроксилазы (критерий ч2 =3,79, df=2, р=0,15) по сравнению с алкоголизмом без наследственного отягощения. По-видимому, присутствие гетерозиготного С/Т варианта генотипа дофамин-бета-гидроксилазы, определяющего сниженную активность фермента, у наследственно отягощенных больных предрасполагает к развитию вышеуказанных психопатологических проявлений в ААС и к развитию более тяжелой формы абстинентного синдрома, связанной с высоким содержанием дофамина в мозге.
Результаты проведенного исследования показывают, что с увеличением степени семейной отягощенности алкоголизмом наблюдается тенденция к увеличению количества носителей низкоактивных гетерозиготных вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму. Анализ распределения генотипов в группе больных (18 человек), имеющих родственников, страдающих алкогольной зависимостью с обеих сторон родства – материнской и отцовской, показал, что 1021 С/Т гетерозигот в ней на 22 % больше, чем в группе больных алкоголизмом без наследственного отягощения (критерий ч2 с поправкой Йетса 1,8, р=0,16). В исследуемой выборке присутствовали больные, имеющие отца и мать, страдающих алкогольной зависимостью. В этой группе наблюдалось увеличение доли гомозиготных 444 A/A генотипов, связанных с низкоактивной формой дофамин-бета-гидроксилазы, на 34% по сравнению с контрольной группой здоровых людей (точный двусторонний критерий Фишера р=0,034). Для больных алкоголизмом, у которых алкогольной зависимостью страдали оба родителя – отец и мать, было характерно тяжелое течение заболевания (высокопрогредиентное течение, тяжелая форма ААС, отсутствие спонтанных ремиссий, продуктивные осложнения в ААС).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
