Наиболее вероятным фактором, вносящим свой вклад в утяжеление течения алкоголизма у сыновей по сравнению с болезнью их отцов, представляется ассортативность браков, установленная в семьях больных алкоголизмом (,1991). В результате ассортативности браков происходит накопление генов в нисходящих поколениях, которые модифицируют тяжесть заболевания. Рассматривая сочетания генотипов по обоим полиморфным локусам гена ДБГ в группе больных, у которых алкоголизмом страдали оба родителя, важно отметить, что в данной группе 1 больной имел сочетание генотипов CCAA, 3 человека – CTAA, 1 человек CТGA, 1 человек TTAA. Таким образом, в этой группе не выявлено ни одного сочетания CCGG или CCGA, т. е. ни один из этих больных не имел двух высокоактивных аллелей гена ДБГ. На основании полученных в нашем исследовании данных можно предположить, что увеличение доли низкоактивных Т-аллелей по 1021 С/Т полиморфизму и А-аллелей по 444 G/A полиморфизму гена ДБГ, определяющих сниженную активность фермента ДБГ, в группе больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью, может служить генетической основой утяжеления течения болезни у данных пациентов.
Фермент катехол-орто-метилтрансфераза (КОМТ) катаболизирует катехоламины путем о-метилирования. Основной функцией этого фермента в катехоламиновой системе является элиминация биологически активных катехоламинов. Активность КОМТ регулирует количество свободного дофамина и норадреналина в различных областях мозга и, вследствие этого оказывает влияние на настроение и другие психические процессы. Известно, что замена гуанина на аденин в 158/108 положении гена КОМТ, приводящая к замене аминокислоты валина на метионин в молекуле белка ( ATG/Met/низкоактивный аллель, GTG/Val/высокоактивный аллель) снижает активность фермента в 3-4 раза (Grossman M. H., 1992; Lotta T., 1995).
В работе было изучено распределение аллельных вариантов гена фермента катехол-орто-метилтрансферазы по Val 158/108 Met полиморфизму в группах больных алкоголизмом и здоровых людей контрольной группы. Как следует из таблицы 5, при сравнении частот распределения аллельных вариантов гена катехол-орто-метилтрансферазы по Val 158/108 Met полиморфизму была обнаружено статистически достоверное увеличение высокоактивных валиновыхG-аллелей(критерий ч2 с поправкой Йетса 3,26, р=0,04) и G/G гомозиготных вариантов гена в группе больных с наследственным отягощением по алкоголизму (критерий ч2=3,65, df=2, р=0,16) по сравнению с группой контроля.
Таблица 5. Полиморфизм Val 158/108 Met гена катехол-О-метилтрансферазы и наследственная отягощенность больных по алкоголизму.
Генотипы | аллели | ||||
Группа | GG | GA | AA | G | A |
Здоровые люди (контроль)N-87 | 0,18 | 0,47 | 0,35 | 0,42 | 0,58 |
Наследственно неотягощенные больные алкоголизмом N-56 | 0,18 | 0,54 | 0,28 | 0,45 | 0,55 |
Наследственно отягощенные больные алкоголизмом N-65 | 0,30 | 0,45 | 0,25 | 0,54* | 0,46 |
*критерий ч2 с поправкой Йетса 3,26, р=0,04 по сравнению с контрольной группой
Наличие двух высокоактивных аллелей гена катехол-орто-метилтрансферазы приводит к высокой активности данного фермента в лимбической области и в области фронтальной коры, что имеет следствием снижение содержания свободного дофамина. По-видимому, именно снижение дофаминергического влияния в этих областях мозга, может служить патофизиологической основой развития аффективных расстройств (стертые апато-ангедонические состояния) в преморбидном периоде у больных хроническим алкоголизмом.
В группе больных с наследственной отягощенностью по алкоголизму, как указывалось выше, имела место повышенная частота высокопрогредиентного варианта течения заболевания по сравнению с группой больных без наследственной отягощенности, чаще наблюдался абстинентный синдром в тяжелой форме и его психопатологические проявления. Для высокопрогредиентного алкоголизма характерно высокое патологическое влечение к алкоголю. Увеличение количества аллелей, детерминирующих высокую активность катехол-орто-метилтрансферазы в группе больных с наследственной отягощенностью, приводит к ускоренной деградации у них моноаминов и таким образом создает биохимические предпосылки для роста ПВА и массивного потребления алкоголя, прогредиентного течения заболевания. Увеличенная скорость инактивации катехоламинов в лимбических структурах мозга определяет возникновение дефицита катехоламинов, что способствует высокой мотивации к злоупотреблению алкоголем, который временно повышает активность катехоламиновой нейромедиации в мозге. Высокое содержание 3,4-диметоксипроизводных катехоламинов, продуктов, катализируемой катехол-орто-метилтрансферазой реакции, близких по биологической активности соединениям с психо - и нейротропным действием у больных с наследственным отягощением, для которых характерно тяжелое течение ААС и особенно его психопатологические проявления, также, по-видимому, имеет связь с этими проявлениями заболевания.
При сравнении распределения аллельных вариантов гена катехол-орто-метилтрансферазы по Val158/108Met полиморфизму было выявлено увеличение доли носителей низкоактивного метионинового аллеля т. е. больных с генотипами GA и AA, в группе больных с осложненным течением алкоголизма (точный двусторонний критерий Фишера р=0,14). В данную группу были включены больные алкоголизмом, перенесшие алкогольный делирий, алкогольный галлюциноз, судорожные припадки (алкогольная эпилепсия) в состоянии синдрома отмены. Наблюдаемое увеличение низкоактивных метиониновых вариантов гена катехол-орто-метилтрансферазы в группе больных с психотическими осложнениями непосредственно связано с механизмом развития данного состояния. Известно, что внезапное прерывание систематического употребления этанола довольно быстро вызывает повышение концентрации дофамина в мезолимбических структурах мозга. Усиленное образование дофамина происходит на фоне значительного снижения активности ферментов его метаболизма - дофамин-бета-гидроксилазы, и особенно моноаминоксидазы, что приводит к росту уровня дофамина в мозге и крови. Фермент катехол-орто-метилтрансфераза осуществляет деградацию данного нейромедиатора, и соответственно при снижении его активности, вызванной заменой валина на метионин в 108/158 положении белка, происходит снижение скорости инактивации дофамина. Рост концентрации дофамина приводит к усилению его взаимодействия с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами и запуску внутриклеточной цепи реакций в нейронах. Вследствие этого возникает чрезмерная активация мезолимбических дофаминергических структур, что способствует перерастанию абстинентного синдрома в алкогольный делирий. По-видимому, генетически детерминированная сниженная активность катехол-орто-метилтрансферазы при замене аминокислоты валина на метионин в 158/108 положении снижает способность организма к инактивации дофамина и способствует развитию психотических состояний при алкоголизме, а возможно их затяжному течению.
Выводы:
1. Полиморфизм 1021 С/Т гена дофамин-бета-гидроксилазы оказывает выраженное влияние на активность фермента дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом. Замена цитозина на тимин С/Т в положении -1021 гена дофамин-бета-гидроксилазы приводит к статистически значимому снижению активности фермента.
Уровень активности дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови у больных с высокопрогредиентным течением алкоголизма ниже, чем у здоровых людей и больных с низкопрогредиентным течением. В группе больных с высокопрогредиентным течением заболевания наблюдается статистическая тенденция к увеличению количества низкоактивных Т-аллелей по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с контрольной группой здоровых людей.
Уровень активности фермента дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови у больных с наследственно отягощенным алкоголизмом статистически достоверно ниже, чем у больных без наследственного отягощения. У больных с наследственной отягощенностью по алкоголизму имеет место повышенная частота высокопрогредиентного варианта течения заболевания по сравнению с больными без наследственной отягощенности, чаще наблюдается абстинентный синдром в тяжелой форме и его психопатологические проявления.
В группе больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом наблюдалось статистически достоверное увеличение гетерозиготных С/Т и гомозиготных Т/Т вариантов генотипов по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы, определяющих сниженную активность фермента, по сравнению с группой здоровых и по сравнению с больными без наследственного отягощения. С увеличением степени семейной отягощенности алкоголизмом (отягощенность по обеим линиям родства) наблюдается тенденция к увеличению доли носителей низкоактивных Т-вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму по сравнению с контрольной группой и группой больных без наследственного отягощения.
В группе больных с наследственной отягощенностью по алкоголизму наблюдается статистически достоверное увеличение количества высокоактивных валиновых G аллелей и высокоактивных гомозиготных валиновых G/G вариантов генотипов по Val158/108Met полиморфизму гена катехол-орто-метилтрансферазы по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Увеличенная вследствие этого скорость инактивации катехоламинов в лимбических структурах мозга определяет возникновение их дефицита, что способствует высокой мотивации к злоупотреблению алкоголем, который временно повышает активность катехоламиновой нейромедиации в мозге.
Для группы больных с осложненным течением заболевания при синдроме отнятия (алкогольный делирий, алкогольный галлюциноз, судорожный синдром) характерно статистически достоверное увеличение А-аллелей и гомозиготных А/А низкоактивных вариантов генотипов по 444 G/A полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с контрольной группой и группой больных с неосложненным течением заболевания, что позволяет говорить о А/А гомозиготном варианте генотипа, как о предрасполагающем к развитию этих осложнений. Таким образом, проведенные исследования показали, что полиморфизм генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы являются составной частью генетического комплекса, определяющего предрасположенность к злоупотреблению алкоголем, формированию алкоголизма и особенности течения этого заболевания.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. , , Структурные особенности гена дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом // Вопросы наркологии. 2008. №2. С.31-40
2. , , Активность дофамин-бета-гидроксилазы и структурные особенности гена этого фермента у больных алкоголизмом. /Тезисы в сборнике Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)» 28-30 октября 2008 . Москва. С.28.
3. , Особенности функционирования катехоламиновой системы у здоровых подростков с наследственным отягощением алкоголизмом. /Тезисы в сборнике Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)».28-30 октября 2008 г. Москва. С.36.
4. , , Показатели обмена катехоламинов в плазме крови подростков с отягощенной алкоголизмом наследственностью. // Вопросы наркологии. 2008. № 4. С. 29-35.
5. , , Роль полиморфизма гена дофамин-бета-гидроксилазы и активности этого фермента в формировании и течении алкоголизма./ Материалы 1 Российского национального конгресса по наркологии. Москва. 24-27 ноября 2009 г. С.15-16.
6. , , / Активность дофамин-бета-гидроксилазы и полиморфизм 1021 С/Т гена ДБГ у больных алкоголизмом. // Вопросы наркологии. 2009. № 4. С.57-65.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
