Особенности антибактериального, противовирусного, противогрибкового и других видов иммунитета (стр. 3 )

Первая линия обороны от бактерий не связана с распознаванием антигенов. Самую первую линию защиты от патогенных бактерий создает барьер, образуемый наружными покровами тела; он препятствует проникнове-нию микроорганизмов или развитию инфекции. Так, кожа и находящиеся в контакте с внешней средой слои эпителия снабжены неспецифическими, или врожденными, механизмами зашиты от внедрения микробов. Неповрежденная кожа просто непроницаема для большинства бактерий. Кроме того, для многих из них токсичны выделяемые кожей жирные кислоты. Патогенность некоторых штаммов бактерий коррелирует с их способностью выживать на коже. Эпителиальные покровы очищаются от бактерий благодаря, например, движению ресничек в трахее и току мочи в мочевыводящих путях. Во влагалище и желудке многие бактерии погибают вследствие кислой реакции среды. Влагалишный эпителий секретирует гликоген, который ряд бактерий-комменсалов метаболизирует с образованием молочной кислоты.

Вообще комменсалы способны препятствовать инвазии патогенных бактерий, продуцируя антибактериальные белки, названные колицинами. Поэтому нарушение нормальной микрофлоры антибиотиками может привести к инфекциям, вызываемым Candida или Clostridium difficile. В действительности лишь ничтожной части окружающих нас потенциально патогенных микробов в редких случаях удается проникать в тка - ни организма. Действие второй линии обороны связано с распознаванием общих для разных бактерий клеточных компонентов. Проникшие в ткань клетки бактерий вначале мо-гут быть атакованы действующими во внутренней среде организма механизмами врожденного иммунитета. Множество компонентов бактериальных клеток иммунная система распознает без участия антигенспецифичных рецепторов В - или Т-клеток — благодаря действию филогенетически древних механизмов грубого распознавания, появившихся в эволюции раньше антигенспецифичных Т-клеток и иммуноглобулинов. В результате такого распознавания вызывают иммунный ответ обшие для разных бактерий клеточные компоненты. Многие бактерии, например непатогенные кокки, по-видимому, устраняются из тканей организма в результате действия именно таких механизмов, без формирования специфического (адаптивного) иммунного ответа.

Механизм реакции на ЛПС. Он включает нейтрализацию ЛПС (путем связывания липопротеиновыми частицами) и, кроме того, перенос этого бактериального продукта на клеточную мембрану лейкоцитов, а также, вероятно, эндотелиальных клеток. Взаимодействуя с молекулами их поверхности, ЛПС может активировать соответствующие эффекторные функции этих клеток. Независимое от лимфоцитов распознавание бактерий вызывает ряд событий. 

Активация комплемента по альтернативному пути. Этот механизм обеспечивает уничтожение некоторых бактерий, в первую очередь грамотрицательных, поскольку они обладают чувствительной к мембранолитическому комплексу (С5Ь—9) наружной мембраной. Опсонизация бактерий продуктами расщепления СЗ важна для последующего поглощения их фагоцитами.

Хемотаксис. За счет хемотаксиса в очаг инфекции поступает больше фагоцитов. Бактериальные продукты могут вызывать хемотаксис непосред - ственно и через активацию комплемента.

Выделение цитокинов макрофагами. Фактор нек - роза опухолей (ФИО) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) вызывают системную активацию фагоцитарных являют устойчивость, например к Listeria топосу - togenes. Адъювантные эффекты Термин «адъювант» происходит от латинского adiuvare — помогать. В эксперименте иммунизация растворимыми антигенами вызывает более сильный Т - и В-кле - точный ответ в случае их введения вместе с бак - териальными продуктами, действующими как адъюванты. Адъювантный эффект, по-видимому, обусловлен именно тем, что антигенспецифический иммунный ответ развивается в лимфоидной ткани, уже содержащей упомянутые фармакологически активные бактериальные продукты. Ответ на введенный без них, чистый бактериальный антиген можно рассматривать как искусственную ситуацию, которая не встречается в природе.

Выбор неадекватных форм иммунного ответа Некоторые микробы за счет своих адъювантных свойств способны направлять иммунный ответ по пути неэффективных в данном случае механизмов. Как правило, адъювантные свойства возбудителей полезны для организма-хозяина, но в отдельных случаях они вызывают нарушения иммунорегуляции, в частности активируя неподходящую субпопуляцию Т-хелперов (Тх-клеток).

В защите слизистых оболочек от многих инфекций существенная роль принадлежит секреторному IgA. Этот иммуноглобулин блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам. Например, эффекторным механизмом иммунитета при стрептококковой ангине является образование антител к М-белкам стрептококков группы А. Возможно также, что антитела к определенным антигенам бактериальной поверхности способны ингибировать, например, такие важные для роста микробов процессы, как связывание хелатов железа или поглощение других питательных веществ. В то же время в случае инфекции, вызванной нетоксигенными микробами, основная функция антител состоит в том, чтобы наиболее эффективно превращать возбудителя инфекции в ми - шень для комплемента. При участии антител комплемент повреждает бактерии, даже устойчи-вые к альтернативному (т. е. врожденному) механизму его бактериолитического действия. Кроме того, антитела усиливают связывание и поглощение нагруженных СЗЬ и C3b бак-клеток и усиление их прилипания к эндотелию, что способствует миграции в воспаленную ткань.

Фагоцитарные клетки выделяют также низкомолекулярные хемотаксические пептиды, называемые «хемокинами», которые усиливают ненаправленную подвижность клеток. Выделение цитокинов нормальными киллерами (НК - клетками) НК-клетки мыши, стимулированные ИЛ-12 или ФИО, могут выделять у-интерферон (ИФу), который в свою очередь способен акти - вировать макрофаги. Благодаря действию этого Т-независимого механизма мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (наруше - ние созревания лимфоцитов) неожиданно протерий фагоцитами.

Самой высокой комплемент-связываюшей активностью у человека обладают антитела изотипов IgG I, IgG3 и IgM. Помимо этого, IgG 1 и IgG3 имеют наибольшую аффинность к клеточным Fc-рецепторам. Патогенные бактерии способны избегать разрушающего действия комплемента Капсулы некоторых видов бактерий почти не вызывают альтернативной активации комплемента. В то же время длинные боковые полисахаридные цепи (О-антиген) бактериального липополисахарида могут связывать СЗЬ, но на некотором удалении от чувствительного к дейстдействию комплемента липидного бислоя мембраны, так что лизиса не происходит. Подобным этому механизмом обладают клетки гладких вариантов грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Salmonella и Pseudomonas) — они способны связывать, но затем быстро отщеплять лизирующий мембрану комплекс C5b—C9. Другие бактерии используют физиологические механизмы организма-хозяина, защищающие собственные клетки от комплемента. Как известно, связывание СЗЬ с клеточной поверхностью может приводить либо к дальнейшему обра-зованию этого фрагмента в результате взаимодействия с фактором В, либо к его инактивации факторами Н и I. Бактериальные капсулы с высоким содержанием сиаловой кислоты (сходные этим с клеточными мембранами хозяина), по-видимому, стимулируют взаимодействие СЗЬ с факторами Н и I. Именно благодаря этому механизму Neisseria meningitidis, Е. coli K1 и стрептококки группы А совершенно неуязвимы для комплемен - та.

Хемотаксис. Компоненты бактериальных клеток, например f-Met-Leu-Phe (формил-метионин - лейцин-фенилаланин — хемоаттрактант для лей - коцитов), продукты активации комплемента, например С5а. и локально выделяемые цитокины и хемокины привлекают фагоцитарные клетки в очаг инфекции и воспаления.

Связывание фагоцитов с микробными клетками. От этой важной стадии фагоцитоза зависит последующее поглощение микробов фагоцитами и сопряженная с поглощением активация механизмов лизиса. В связывании может участвовать ряд молекул.

• Лектины микробных клеток, например специфичный к маннозе лектин, присутствующий на поверхности фимбрий у Е. coli.

• Лектины фагоцитарных клеток. Особенно важны в качестве лектинов при фагоцитозе рецепторы комплемента CR3 и CR4 (р 150,95), а также структурно близкий к ним лейкоцитарный функциональный антиген-1 (LFA-1), относящийся к интегринам.

Все эти молекулы поверхности обладают большим числом активных центров, специфичных к различным углеводным компонентам клеточных полимеров, и могут, в частности, связываться с р-глюканами и ЛПС грамотрицательных бактерий.

• Компоненты комплемента, связавшиеся с микробной поверхностью благодаря классической или альтернативной активации. Недавно было установлено, что комплемент может связываться со специфичным к маннозе сывороточным лектином, фиксированным на бактериальной клетке и аффинным, кроме того, к рецепторам для Clq фагоцитов.

• Fc-рецепторы фагоцитарных клеток способны взаимодействовать с антителами, связавшимися с бактериальными клетками.

Запуск поглощения. Связывание микробной клетки с рецептором на плазматической мембране макрофага не обязательно приводит к поглощению. Например, частицы, образованные зимозаном (дрожжевой полисахарид), при связывании с глюканспецифичным центром рецептора CR3 поглощаются макрофагом, тогда как эритроциты, нагруженные C3b, не поглощаются, хотя эти компоненты комплемента также взаимодейству - ют с CR3.

Запуск бактерицидных механизмов. Подобно тому, как связывание мембранных рецепторов фагоцита с бактерией не гарантирует ее поглощения, само поглощение также необязательно ведет к запуску бактерицидных механизмов. В частности, клетки Yersinia pseudotuberculosis сами индуцируют свое поглощение фагоцитами, но при этом дерепрессируют синтез фактора, модулирующего сигнал эндоцитоза, так чтобы внутрикле - точного разрушения микробных клеток не происходило.

Фагоцитарные клетки обладают разнообразными механизмами уничтожения микробов. Поглощенная фагоцитом микробная клетка подвергается действию нескольких бактерицидных механизмов. Кислород-зависимые бактерицидные механизмы. Реакционноспособные метаболиты кислорода (РМК). Их образование связано с активностью фермента, локализованного в клеточной мембране фагоцита. Этот фермент восстанавливает О2 с образованием супероксидного анион-радикала  — токсичного РМК. В свою очередь супероксидные радикалы превращаются в другие РМК. У больных хроническим гранулематозом фагоцитарные клетки не образуют РМК и не способны поэтому уничтожать некоторые виды микроорганизмов. Это заболевание характеризуется очагами хронического воспаления, которое вызывают возбудители гнойных инфекций, например стафилококки. В фагоцитарных клетках, содержащих пероксидазу, образуются гипохлорит и подобные ему токсичные оксиданты.