Особенности антибактериального, противовирусного, противогрибкового и других видов иммунитета (стр. 4 )

При наследственном дефиците миелопероксидазы возможно нарушение бактерицидной активности фагоцитов. Тканевые макрофаги не содержат пероксидазу и поэтому дают отрицательный результат в цитохимических тестах, основанных на пероксидазной активности. Для оптимального действия этого механизма в макрофагах мыши требуются активация их И Фу и запуск ме - ханизма фактором некроза опухолей. Предположительно под действием NO в этих клетках погибают микобактерии.

Кислород-независимые бактерицидные механизмы Роль этих механизмов, возможно, более существенна, чем предполагалось ранее. Так, фагоциты больных хроническим гранулематозом неспособны продуцировать РМК, а в случае наследственного дефицита миелопероксидазы — иодноватистую и хлорноватистую кислоты, но тем не менее они могут уничтожать разнообразные микроор - ганизмы. Частично это может быть обусловлено действием NO, но многие бактерии уничтожаются в анаэробных условиях, что указывает на существование других, не зависимых от кислорода бактерицидных механизмов, и некоторые из них идентифицированы. Катионные антибиотико-подобные белки фагоцитарных клеток

Дефензины вызывают образование ионных каналов в мембране микробной клетки. Вероятно, они начинают действовать сразу после образования фаголизосомы, ещё до подкисления ее содержимого. Дефензины могут уничтожать самые разнообразные микробы, например Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Cryptococcus neoformans и обладающий оболочкой вирус простого герпеса. Кроме того, в фагоцитарных клетках обнаружены катионные белки с различными рН-оптимумами, в частности катепсин G и азуроцидин, родственные эластазе, но обладающие неферментативной антибиотической активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Другие антимикробные механизмы После елияния лизосом содержимое фаголизосомы временно — на 10—15 мин — подщелачивается, после чего рН падает, т. е. происходит подкисление. Возможно, низкий рН сам по себе обеспечивает уничтожение некоторых микробов, но более вероятно, что он необходим для действия лизосомных фермен - тов, имеющих оптимум рН в кислой области. Некоторые грамположительные бактерии могут погибать под действием лизоцима — он разрушает легкодоступный пептидогликановый слой их клеточной стенки. В уничтожении бактерий участвует и ряд других молекул, например лактоферрин, продуцируемый полиморфноядерными гранулоцитами. Он связывает железо, недоступное в такой форме для поглощения бактериями даже в кислой среде (при избытке железа полиморфно-ядерные гранулоциты теряют обусловленную лактоферрином способность уничтожать бактерии некоторых видов). Возможно, все эти антимикробные механизмы функционируют только после слияния фагосом с лизосомами.

Покоящиеся макрофаги способны уничтожать микробов, но активация стимулирует этот процесс, вызывая экспрессию новых механизмов Активация макрофагов происходит под действием микробных продуктов и лимфокинов. секретируемых Т-клетками. Пониженную активность недельной культуры макрофагов можно восста - новить с помощью соответственного активирующего фактора. Отдельные микробные продукты могут активировать макрофаги в отсутствие распознавания лимфоцитами. Ряд микробных компонентов активирует моноциты и макрофаги прямо или опосредованно, инициируя выделение цитокинов самими макрофагами или НК-клетками. Цитокины затем активируют фагоциты. Макрофаги дополнительно активируются лимфокинами Для полной активации макрофагов in vivo необходимо воздействие на них лимфокинов, выделяемых Т-клетками в ходе иммунного ответа. Чаще всего на макрофаги воздействует ИФу, стимули - рующий кислородзависимые и другие бактерицидные механизмы.

Лимфокины оказывают на фагоциты in vivo два основных эффекта — привлечения и активации, причем относительное значение каждого из них варьирует в зависимости от микроорганизма. Например, для иммунитета к L. monocytogenes наиболее важен эффект привлечения фагоцитов в очаг инфекции, поскольку клетки этой бактерии погибают под действием РМК внутри неактивированных моноцитов и нейтрофилов. Для устранения М. tuberculosis, напротив, требуется прежде всего активация нейтрофилов и моноцитов, так как эти микобактерии способны выживать внутри них.

Внутриклеточные возбудители инфекций могут «скрываться» в клетках иммунной системы. Инфицированные клетки уничтожаются цитотоксическими Т-клетками. Некоторые бактерии способны выживать и активно размножаться внутри поврежденных или метаболически неадекватных фагоцитов хозяина. Кроме того, они могут избегать уничтожения, перемещаясь внутри макрофагов из фагосом в цитоплазму. Так, клетки Listeria monocytogenes выходят из фагосом, так как выделяют ферменты, разрушающие мембрану этих органелл. Другие возбудители, например Mycobacterium leprae, способны вызывать свое поглощение клетками, которые обычно не относятся к фагоцитарным и не обладают достаточной антибактериальной активностью. В этом случае микробные клетки не могут быть уничтожены активированными фагоцитами или другими бактерицидными механизмами, прежде чем будут освобождены из клеток, где они «спасаются».

Клетки некоторых тканей могут обладать актимикробными механизмами Убежищем для бактерий, таких как М. leprae, инвазивные виды Shigella, Salmonella, а также Rickettsia и Chlamydia, могут становиться клетки тканей, не относящихся к иммунной системе, такие инфицированные клетки, возможно, уничтожаются цитотоксическими Т-клетками. Наряду с этим, рост внутриклеточно локализованных возбудителей может подавляться в результате активации фибробластов ИФу, вероятно при этом действует NO-механизм, которым обладают не только фагоцитарные клетки.

Антимикробный ответ может приводить к иммунологическому повреждению тканей. Чрезмерный выброс цитокинов может привести к эндотоксическому шоку. Эндотоксический (септицемический) шок возникает при септицемии как следствие вызванно - го бактериальными продуктами обильного поступления в циркуляцию цитокинов. Как правило, шок вызывает эндотоксин — ЛПС грамотрицательных бактерий, хотя аналогичный синдром возможен и при грамположительной септицемии. Шоковый синдром представляет угрозу для жизни и проявляется как лихорадка, циркуляторный коллапс, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и геморрагический нек - роз; эти процессы приводят к недостаточности многих органов и систем.

Новые направления в изучении антимикробного иммунитета. Суперантигены распознаются без процессинга и презентации. Суперантигенами названы недавно идентифицированные компоненты бактерий, связывающиеся непосредственно (т. е. без процессинга) с вариабельными областями р-цепей (Vp) антигенспецифичных рецепторов некоторых субпопуляций Т-клеток и одновременно с молекулами МНС антигенпрезентирующих клеток (АПК). В результате такого связывания все Т-клетки, экспрессирующие соответственный продукт Vp-гена, становятся активированными в отсутствие процессинга антигена и его презентации в виде пептидов в пептидсвязывающей полости молекул МНС, т. е. в отсутствие того, что требуется для нормальной Т-клеточной активации. Суперантигены обнаружены у стафилококков, стрептококков, микоплазм и других инфекционных агентов.

Биологическая роль суперантигенов в качестве инструментов бактериальной адаптации остается неясной, но одним из основных их эффектов может быть интоксикация, вызванная массированным выбросом цитокинов (лимфокинов) многочисленными, одно - временно стимулированными Т-клетками. По-видимому, именно таков патогенез синдрома токсического шока, вызываемого стафилококковыми токсинами, в частности TSST-1 (toxic shock syndrome toxin).

Белки теплового шока - высококонсервативные иммунодоминантные антигены. Найденные у всех эукариотических и прокарио-тических клеток белки теплового шока выполняют важные функции в сборке, укладке и транспорте других молекул. Эти белки образуются в значительном количестве в клетках при аномально высокой температуре или при стрессе иной природы, что в частности отражает их роль в стабилизации белковых структур. Аминокислотные последовательности белков теплового шока высококонсервативны (однотипны) у различных организмов; в связи с этим высказано предполо - жение, что поскольку бактериальные белки теп - лового шока настолько сходны с аналогичными белками человека, они могут вызывать аутоиммунный ответ. Парадоксальным образом при протективном иммунном ответе белки теплового шока многих патогенных микроорганизмов воепринимаются иммунной системой вопреки такому сходству как иммунодоминантные (целевые) антигены.

ИММУНИТЕТ К ГРИБАМ

Четыре типа микозов. О тонких механизмах иммунитета к грибковым заболеваниям известно очень немногое, но предполагается, что они в основном подобны механизмам устойчивости к бактериальным инфекциям. Микозы человека можно разделить на че тыре основных типа.

• Поверхностные микозы; их вызывают грибы-дерматофиты, как правило поражающие только отмершие кератинизированные компонен - ты эпидермиса кожи, волосы и ногти.

• Подкожные микозы; это, например, хромомикоз, споротрихоз и мицетома, при которых в подкожной клетчатке образуются хронически воспаленные изъязвляющиеся узелки. Эти заболевания вызывают грибы-сапрофиты, проникающие в организм через травмированную кожу.

• Респираторные микозы; примеры — гистоплазмоз и кокцидиомикоз, скрытно или остро протекающие, очаговые (изредка диссеминиро - ванные) поражения легких, часто с образова - нием специфических гранулем.

• Кандидоз — поверхностное (редко системное) поражение кожи и слизистых оболочек, вызываемое обычным компонентом микрофлоры человека, грибом-комменсалом Candida albicans.

Основу устойчивости к микотической инфекции составляет, по-видимому, клеточный иммунитет. Кожные грибковые инфекции обычно протекают как самоограничивающиеся, оставляя некоторую весьма ограниченную устойчивость к повторному заражению. Основой этой устойчивости скорее всего служит клеточный иммунитет, судя по тому, что у выздоровевших пробы на ги-перчувствительность замедленного (IV) типа с грибными антигенами дают положительный результат, тогда как у больных с хроническими поражениями, как правило, отрицательный.

Т-клеточный иммунитет важен как защитный механизм и при глубоких микозах — иногда устойчивость к ним удается перенести иммунными Т-клетками. Предположительно Тх-клетки выделяют цитокины, мобилизующие макрофаги на уничтожение грибов. При респираторных микозах клинические проявления до некоторой степени напоминают наблюдаемые при проказе. Нарушение иммунофизиологии под действием иммунодепрессивных лекарственных средств или подавление антибиотиками нормальной микрофлоры могут стать причиной поражения организма грибами рода Candida.