Особенности антибактериального, противовирусного, противогрибкового и других видов иммунитета (стр. 5 )

Кандидоз часто развивается также при синдромах иммунологической недостаточ - ности (тяжелый комбинированный иммунодефицит, аплазия тимуса, СПИД и т. п.), что свидетельствует о важном значении иммунной системы для удержания грибов в нормальном статусе комменсалов. Кроме того, имеются доказательства участия полиморфноядерных нейтрофилов в иммунном ответе при респираторных микозах, например вызванных мукоровыми грибами. Важная роль в устойчивости к грибам принадлежит, возможно, катионным белкам дефензинам: фагоциты больных с нарушенными механизмами восстановления О2 способны тем не менее уничтожать дрожжевые клетки и мицелий грибов почти так же эффективно, как в норме. Против Criptococcus активно действует NO-механизм, и не исключено, что он важен для устойчивости ко многим грибам.

Иммунитет к паразитарным инвазиям

Паразитами заражена значительная часть населения земного шара. Как правило, они специфичны в отношении хозяина и в большинстве случаев вызывают хроническую инвазию. Многие паразиты распространяются беспозво - ночными-переносчиками и имеют сложный жизненный цикл, причем на разных стадиях развития синтезируют различные антигены.

Устойчивость организма-хозяина обеспечивают различные защитные реакции. Способностью уничтожать как простейших, так и гельмин - тов обладают эффекторные клетки - макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты. Они секретируют цитотоксические соединения, например высокоактивные метаболиты кислорода и оксид азота, и функционируют более эффективно при активации цитокинами.

Основная роль в развитии иммунитета принадлежит Т-клеткам. Антитела, как сами по себе, так и в сочетании с комплементом, эффективно действуют против внеклеточных паразитов. Они усиливают фагоцитарный и цитотоксический потенциал эффекторных клеток и могут предотвращать внедрение паразитов в новые клетки организма-хозяина. Как правило, паразитарные инвазии вызываютактивацию ряда иммунологических защитных механизмов, гуморальных и клеточных, причем эффективность ответных реакций зависит от природы паразита и стадии инвазии.

Паразитические простейшие способны обитать в кишечнике (например, амебы), в крови (например, африканские трипаносомы), внутри эритроцитов (например, Plasmodium spp.), в макрофагах (например, Leishmania spp. и Toxoplasma gondii), в том числе локализованных в печени и селезенке (например, Leishmania spp.), или в мышцах (например, Trypanosoma cruzi). К паразитическим червям — гельминтам, которые заража - ют человека, относятся трематоды, или сосальщики (например, шистосомы), цестоды, или ленточные черви (например, широкий лентец, цепни, эхинококк), и нематоды, или круглые черви (например, Trichinella spiralis, анкилостомы, острицы, аскариды и нитчатки, или филярии). Цестоды и половозрелые анкилостомы за селяют кишечник, половозрелые шистосомы обитают в кровеносных сосудах, а некоторые филярии в лимфатической системе (рис. 18.2). Очевидно, что при таком разнообразном распространении возможны и самые разнообразные патологические реакции.

ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Для того чтобы успешно внедриться в нового хозяина, до того как его иммунная система сформирует специфический иммунитет, паразиту необходимо преодолеть уже действующие защитные механизмы хозяина. Определенную роль среди таких механизмов выполняет комплемент, поскольку некоторые паразиты, включая половозрелых червей и способных к инвазии личинок Т. spiralis и шистосомул Schistosoma mansoni, име - ют в составе поверхностной оболочки определенные молекулярные структуры, которые запускают альтернативный путь активации комплемента. Первую линию защиты формируют макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты. Антитела и цитокины, специфически продуцируемые при развитии иммунного ответа на паразитарные антигены, стимулируют антипаразитарную активность всех указанных выше эффекторных клеток. Однако тканевые макрофаги, моноциты и гранулоциты обладают и определенной предсуществующей активностью. Тип защитной реакции зависит, очевидно, от того, каким путем паразит проникает в организм.

Т-ЛИМФОЦИТЫ ВЫПОЛНЯЮТ ОСНОВНУЮ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ИММУНИТЕТА

При большинстве паразитарных инвазий защитный ответ может быть экспериментально передан здоровым животным путем переноса им клеток селезенки, в первую очередь Т-лимфоцитов, от иммунных животных. Необходимость Т-лимфоцитов для развития иммунитета подтверждается и тем, что мыши, истощенные по Т-клеткам, и бестимусные (голые) мыши не способны противостоять нелетальным протозойным инфекциям. Однако в некоторых случаях перенос Т-клеток от сильно зараженных животных может подавлять протективный ответ и вызывать гибель реципиентов.

Причина такого эффекта состоит в том, что эти Т-клетки секретируют ИЛ-4 и ИЛ-10 — цитокины, ингибирующие образование и ак - тивность ИФу, необходимого для активации мак рофагов и уничтожения паразитов. Ранее роль цитокинов при паразитарных инвазиях можно было изучать только путем введения того или иного цитокина зараженным жи - вотным или путем его удаления с помощью мо - ноклональных антител. Сейчас появился новый, более продуктивный подход, основанный на получении трансгенных по определенному цитокину мышей, а также мышей, у которых ген данного цитокина разрушен методом генного нокаута (нокаутные мыши). С помощью этого подхода установлено, что многие цитокины не только воздействуют на эффекторные клетки, усиливая их цитотоксическую или цитостатическую активность, но и функционируют как факторы роста, способствуя пролиферации определенных типов клеток.

Механизмы действия специфических антител при паразитарных инвазиях и их эффекты перечислены ниже.

• Антитела могут действовать на клетки простейших непосредственным образом или путем активации комплемента.

• Антитела способны непосредственно нейтрализовывать паразитов, препятствуя их прикреплению к новым клеткам; например, при инфекциях, вызываемых различными видами малярийных паразитов, мерозоиты проникают в эритроциты с помощью специального рецеп - тора — этот процесс ингибируют специфические антитела. Антитела могут также предотвращать распространение инфекции, как в острой фазе инфекции, вызванной Т. cruzi -

• Осуществляемый макрофагами фагоцитоз усиливается антителами, наиболее эффективно при участии комплемента. Указанные эффекты опосредованы Fc - и СЗ-ецепторами, число которых может увеличиваться в резуль - тате активации макрофагов.

• Антитела участвуют в реакциях антителозвисимой клеточной цитотоксичноси, например в случае инвазий, вызываемых Т. cruzi, Т. spiralis, S. mansoni и филяриями. Цитотоксические клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы, прикрепляются к покрытым антителами простейшим и гельминтам посредством Fc - и СЗ-рецепторов и осуществляют экзоцитоз паразитов.

МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ОТ ИММУННОГО ОТВЕТА

Для успешного внедрения и развития в организме-хозяине паразитам необходимо избежать действия его защитных механизмов, поэтому паразитические простейшие и гельминты обладают способностью обходить их разнообразными способами. Некоторые из паразитов даже используют клетки и молекулы иммунной системы хозяина в своих интересах: лейшманий проникают в макрофаги с помощью рецепторов комплемента, не вызывая по этой причине вспышки дыхания и соответственно не подвергаясь разру - шению под действием токсических продуктов макрофагов. Цитокины хозяина, выполняя защитную роль при иммунном ответе на многие паразитарные инвазии, одновременно способствуют развитию паразитов. Так, ФНОа стимулирует откладывание яиц половозрелыми особями S. mansoni, a И Фу служит фактором роста для Т. brucei.

Паразиты могут быть устойчивы к разрушению комплементом. В случае лейшманий подобного рода устойчивость коррелирует с вирулентностью. При заражении L. tropica, клетки которой легко уничто - уничтожаются комплементом, возникает локализован - ная самоизлечивающаяся инфекция кожи, тогда как L. donovani - организм, в 10 раз более устойчивый к действию комплемента — распространяется во внутренних органах, вызывая заболевание, часто с летальным исходом. Механизмы защиты паразитов от действия комплемента различны. В случае L. major липофосфогликановая поверхностная оболочка простейшего активирует комплемент, однако лизирующий мембрану комплекс сбрасывается с их клеток и тем самым они избегают лизиса.

cruzi несут поверхностный глико - протеин, который обладает активностью фактора ускорения диссоциации СЗ-конвертазы (ФУД), ограничивающего реакционноспособность комплемента. gondii проникают в макрофаги не путем фагоцитоза и поэтому не вызывают вспышки дыхания; клетки Leishmania spp. могут проникать внутрь макрофагов, связываясь с рецепторами комплемента, — другой путь обхода вспышки дыхания. Кроме того, лейшмании обладают ферментом супероксиддисмутазой и другими ферментами, защищающими их от действия высокоактивных метаболитов кислорода. Вакуоли, в которых выживают лейшмании, представляют собой лизосомы, однако эти простейшие обладают механизмами, обеспечивающими защиту от лизосомных ферментов. Липофосфогликановая поверхностная оболочка лейшмании функционирует как «ловушка» для метаболитов кислорода и защищает от ферментативного лизиса; кроме того, содержащийся в ней гликопротеин Gp63 ингибирует действие лизосомных ферментов макрофагов.

Лейшмании способны также снижать экспрессию антигенов МНС класса II на поверхности макрофагов, в которых они паразитируют, уменьшая, таким образом, способность макрофагов стимулировать Тх-клетки. Указанные механизмы, однако, менее эффективны при заражении иммунного хозяина. Внеклеточные паразиты способны к маскировке. Паразиты, чувствительные к специфическим антителам, обладают рядом механизмов устойчивости к гуморальному иммунному ответу. У африканских трипаносом обнаружена способность к антигенной изменчивости: вариабельный поверхностный гликопротеин, образующий поверхностную оболочку паразитов, может экспрессироваться в новых, структурно измененных формах и это защищает лежащую ниже мембрану от лизиса под действием защитных систем организма-хозяина. Многие гельминты обладают способностью предохранять себя от высокоактивных метаболитов О2, образуемых при вспышке дыхания в клетках иммунной системы.

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПАРАЗИТАРНЫХ ИНВАЗИЙ

Помимо непосредственного повреждающего воздействия паразитов и неблагоприятного влияния продуктов их выделения на ткани хозяина, к патологическим последствиям инвазии могут отно - ситься и многие вызванные ею иммунные реакции. При малярии, африканском трипаносомозе и висцеральном лейшманиозе повышение количества макрофагов в печени и селезенке и их усиленная активность приводят к увеличению раз - меров указанных органов. При шистосомозе патология большей частью обусловлена Т-зависимыми гранулемами, которые образуются в печени вокруг яиц паразитов. Проявления элефантиаза (слоновая болезнь) обусловлены, возможно, иммунопатологическими ответными реакциями организма против половозрелых филярий в лимфатической системе. Паразитарные инвазии обычно сопровождаются образованием иммунных комплексов, которые могут откладываться в почках, как при нефротическом синдроме в случае четырехдневной малярии, или вызывать другие патологические изменения. Например, свянококкового пузыря может наступить анафилактический шок. Инвазия, вызванная Тохосага canis, и тропическая легочная эозинофилия, связанная с миграцией филярий через легкие, сопровождаются реакциями астматического типа. Наконец, то, что паразитарные инвазии сопровождает особая чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям (например, к ко - ри), объясняется, вероятно, часто встречающейся при этом неспецифической иммуносупрессией.

ВАКЦИНЫ

Некоторые вакцины из ослабленных жизнеспособных паразитов прошли успешные испытания в ветеринарной практике. Однако против паразитарных заболеваний человека вакцин пока нет, хотя интенсивно ведутся исследования по их разработке, в частности по созданию вакцин против малярии и шистосомоза. Начаты клинические испытания противомалярийных вакцин на осно - ве комбинаций возможных протективных пептидов.