Клинические и молекулярно-генетические аспекты липидного профиля у женщин с аутоиммунным тиреоидитом (стр. 4 )

Нами не получено значимых различий в показателях значений изучаемых параметров у женщин с гипотиреозом в исходе АИТ, носительниц генотипов полиморфизма rs2228314 гена SREBF2 (табл. 5).

Таблица 4. Распределение частот генотипов полиморфного маркера гена LPL

Группы	Генотипы	Аллели
H-H-	H-H+	H+H+	H+	H-
n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Основная(n=96)	5	5,2	45	46,9	46	47,9	55	0,29	137	0,71
Контрольная(n=263)	14	5,3	110	41,8	139	52,9	138	0,26	388	0,74

Таблица 5. Распределение частот полиморфного маркера rs2228314 гена SREBF2

Группы	Генотипы	Аллели
GG	GC	CC	G	C
n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Основная (n=89)	52	58,4	32	36,0	5	5,6	136	0,76	42	0,24
Контрольная (n=153)	83	54,2	59	38,6	11	7,2	225	0,74	81	0,26

Проведённый нами анализ распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса е2/е3/е4 гена АpoЕ, показал преобладание гомозиготного генотипа е3/е3 в основной (69,2%) и в контрольной группах (66,2%), алелль е3 в основной группе определён у 84%, в контрольной – у 83% (табл. 6).

Таблица 6. Распределение частоты полиморфного маркера ɛ2/ɛ3/ɛ4 гена АРОЕ

Группы	Генотипы (%)	Аллели (%)
ɛ2/ɛ3	ɛ2/ɛ4	ɛ3/ɛ3	ɛ3/ɛ4	ɛ2	ɛ3	ɛ4
n	%	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Основная (n=104)	15	14,4	2	1,9	72	69,2	15	14,4	17	8,2	174	83,6	17	8,2
Контрольная (n=337)	47	13,9	6	1,8	223	66,2	51	15,1	53	8,1	544	83,1	57	8,7

В европеоидной популяции Сибири так же наиболее распространенным является генотип е3/е3 (70,3%) и аллель е3 - 84%. По данным различных исследований в человеческой популяции наиболее распространенным является аллель е3. Его частота составляет от 0,67 до 0,83 в различных популяциях. В западной и восточной европейской популяции уровень полиморфизма этого гена составляет 0,77-0,81 для е3, 0,12-0,16 для е4 и 0,06-0,08 для е2, для Франции и Испании —0,8-0,85, 0,08-0,12 и 0,07-0,08 соответственно. Частота аллеля е4 также подвержена значительным колебаниям: от 0,06 в популяции Северного Китая до 0,31 в популяциях коренных жителей Сибири, Северной Америки, Африки. Аллель е2 встречается с частотой от 0,02 в популяции Японии до 0,13 в популяции Франции [15].

По полученным нами данным наибольший объём ЩЖ и более длительный срок заболевания гипотиреозом выявлен у носительниц генотипа е2/е3 гена АРОЕ (табл. 7). Механизм этого наблюдения еще предстоит выяснить. В анализируемой литературе, мало работ, посвященных изучению полиморфизма гена АРОЕ и функции ЩЖ. Одной из таких работ является пилотное исследование Irene Lambrinoudaki с соавт, в котором получены данные, что носители аллелей е2 и е4 гена ApoE имели более низкие уровни св. Т4 (р= 0,0005), чем женщины с генотипом е3/е3. Статистически значимая положительная связь (p = 0,049) наблюдалась также между носительством антител к ТГ и наличием е2 аллеля гена АРОЕ [21].

В нашей работе более низкие уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС не-ЛВП выявлены при генотипе е2/е3. Полученные нами данные не противоречат данным с соавт. В европеоидной популяции западной Сибири минимальные значения среднего уровня ОХС определяются при генотипе е2/е3 в сравнении с генотипами е3/е3, е3/е4и е4/е4 (р<0,05). Максимальное значение среднего уровня ОХС выявлено для генотипа е4/е4 [15].

Заключение

В группе женщин с компенсированным гипотиреозом по сравнению с группой контроля определены более высокие показатели ТГ и снижены средние уровни ХС ЛВП.  Подобные данные получены и при сравнении показателей липидов крови в группе женщин, достигших уровня ТТГ в пределах 2,5 Мед/л на фоне проводимой заместительной терапии тиреоидными гормонами по сравнению с группой контроля (в которой ТТГ находился в пределах до 2,5 Мед/л).

Не получено различий в распределении генотипов полиморфизмов Taq1B гена СЕТР, rs320 гена LPL и ɛ2\ɛ3\ɛ4 гена АРОЕ, rs2228314 гена SREBF2 у женщин с гипотиреозом в исходе АИТ по сравнению с группой контроля.

У носительниц генотипа B1B1 полиморфизма TaqIB гена CETP более высокий уровень ТГ и более высокие показатели ИМТ.

Максимально высокие уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС не-ЛВП выявлены при генотипе ɛ3\ɛ4 гена APOE у женщин с гипотиреозом, в исходе АИТ.

Таблица 7. Клинико-лабораторные показатели генотипа ɛ2\ɛ3\ɛ4 гена APOE при гипотиреозе в исходе АИТ (Me[Q1; Q3])

Параметры	Сравниваемые генотипы	P
ɛ2/ɛ3 I	ɛ2/ɛ4 II	ɛ3/ɛ3 III	ɛ3/ɛ4 IV
PI-III	PI - IV	PIII-IV
Возраст на момент обследования (лет)	52,00[48,00; 60,25]	-	57,00 [52,75; 62,00]	57,00[50,00;68,00]	0,174	0,235	0,681
Длительность заболевания (лет)	12,00[8,00;15,50]	9,00[4,75;14,00 ]	4,00[1,75;7,25]	0,117	0,001	0,014
Объём ЩЖ (см3)	14,45[12,25; 21,60]	14,50[9,70;24,00]	11,40[9,50;13,52]	0,606	0,05	0,113
ТТГ мЕД/л	3,40[2,00;4,25]	2,80[1,90;3,80]	2,00[1,20;3,47]	0,436	0,083	0,093
Св. Т4, пмоль/л	13,80[12,50;15,80]	15.40[13,40;17,15]	13,50[13,15;16,10]	0,116	0,550	0,310
АТ - TPO (МЕ/мл)	395,00[252,50;506,25]	646,55[420,00;913,25]	527,00[316,50;830,75]	0,008	0,150	0,321
ИМТ (кг/м2)	30,00[27,90;32,00]	31,00[26,00;34,05]	32,00[27,50;34,05]	0,718	0,24	0,366
САД (мм. рт. ст.)	132,00[127,50;141,50]	130,00[120,05;140,00]	130,00[125,00;131,05]	0,298	0,202	0,902
ЧСС	74,00[71,05;76,50]	72,00[68,00;76,05]	76.00[69,05;79,50]	0,202	0,458	0,075
ДАД (мм. рт. ст.)	80,00[77,20;91,25]	80,00[75,75;85,05]	80,00[76,50;80,05]	0,958	0,830	0,552
ОХС (ммоль/л)	5,20[4,90;5,80]	5,80[5,25;6,74]	6,33[5,62;7,11]	0,021	0,008	0,256
ТГ (ммоль/л)	1,40[1,02;2,20]	1,55[1,20;2,14]	2,07[1,63;2,83]	0,578	0,107	0,067
ХС ЛНП (ммоль\л)	3,11[3,06;3,90]	3,93[3,41;4,53]	4,48[3,64;4,80]	0,017	0,025	0,286
ХС ЛВП (ммоль\л)	1.20[0,90;1,52]	1,09[0,91;1,30]	1,06[0,89;1,41]	0,554	0,687	0,909
ХС не-ЛВП (ммоль/л)	3,98[3,60;4,90]	4,90[4,11;5,55]	5,43[4,23;5,95]	0,014	0,009	0,232

Список литературы.

Фадеев ВВ. Заболевания щитовидной железы в регионе лёгкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение.-М.: Издательский дом Видар-М. 2005.-240 с.

Рымар ОД, Мустафина СВ, Симонова ГИ, Денисова ДВ, Никитин ЮП. Эпидемиологические исследования йодного дефицита и тиреоидной патологии в крупном центре Западной Сибири в 1995–2011 гг. (на примере Новосибирска). Клинич. и эксперим. тиреоидология. 2012. Т. 8, (2): 50–54. Rashmi Mullur, Yan-Yun Liu, Gregory A. Brent. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism. Physiol Rev. 2014 April; 94(2): 355–382 Cooper DS, Halpern R, Wood LC, Levin AA, Ridgway  ECL (1984) Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 101: 18-24. Nystrom E, Caidahl K, Fager G, Wikkelso C, Lundberg P, Lindstedt G(1988) A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with ‘subclinical’ hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 29: 63-67]. Jaeschke R, Guyatt G, Gerstein H, Patterson C, Molloy W, Cook D, Harper S, Griffith L, Carbotte R (1996) Does treatment with L-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J Gen Intern Med 11: 744-749. Kong WM, Sheikh MH, Lumb PJ, Naoumova RP, Freedman DB, Crook M, Dore CJ, Finer N (2002) A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism. Am J Med 112: 348-354. Meier C, Staub JJ, Roth CB, Guglielmetti M, Kunz M, Miserez AR, Drewe J, Huber P, Herzog R, Muller B (2001) TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid study). J Clin Endocrinol Metab 86: 4860-4866. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU. (2007) The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 92: 1715-1723.  Caraccio N, Ferranini E, Monzani F. (2002) Lipoprotein profile in ubclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 87: 1533-153. Monzani F, Caraccio N, Kozakowa M, Dardano A, Vittone F, Virdis A, Taddei S, Palombo C, Ferrannini E (2004) Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo - controlled study. J Clin Endocrinol Metab 89: 2099-2106 Boekholdt SM., Sacks FM., Jukema JW. et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein TaqIB Variant, High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels, Cardiovascular Risk, and Efficacy of Pravastatin Treatment Individual Patient Meta-Analysis of 13 677 Subjects. Circulation. 2005. 278-287. Ridker PM. Polymorphism in the CETP gene region, HDL cholesterol, and risk of future myocardial infarction: Genomewide analysis among 18245 initially healthy women from the Women's Genome Health Study. Circ Cardiovasc Genet. 2009. №2. 26-33. Шахтшнейдер ЕВ., Рагино ЮИ., Полонская ЯВ., Каштанова ЕВ., Воевода МИ. Ассоциация HindIII полиморфизма гена LPL с формированием липидного профиля сыворотки. Атеросклероз. 2014 (10) - №2 24-31. Воевода МИ, Шахтшнейдер ЕВ, Максимов ВН, Куликов ИВ, Ромащенко АГ. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и атеросклероз. Атеросклероз 2008 (1) 11-26. Никитин ЮП, Малютина СК, Макаренкова КВ, Щербакова ЛВ. Особенности липидного профиля крови у женщин предпенсионного и пенсионного возраста. Атеросклероз. 2014. Т. 10. № 3. 41-45. Pearce SH, Brabant G, Duntas L, Monzani F, Peeters R, Razvi S, Wemeau J L. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:215-228. Ito M, Arishima T, Kudo T. Effect of levothyroxine replacement on non-high-density lipoprotein cholesterol in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 2007. (2) 608-611. Шахтшнейдер ЕВ, Куликов ИВ, Максимов ВН, Рагино ЮИ, Иванова МВ, Воевода МИ. Полиморфизм гена CETP в европеоидной популяции западной Сибири и группах, контрастных по уровню общего холестерина сыворотки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.2014. №3. 343-347. Diekman MJ, Anghelescu N, Endert E, Bakker O, Wiersinga WM. Changes in plasma low-density lipoprotein (LDL)- and high-density lipoprotein cholesterol in hypo - and hyperthyroid patients are related to changes in free thyroxine, not to polymorphisms in LDL receptor or cholesterol ester transfer protein genes. J Clin Endocrinol Metab. 2000 May;85(5):1857-1862. Lambrinoudaki I, Kaparos G, Rizos D, et all. Apolipoprotein E and paraoxonase 1 polymorphisms are associated with lower serum thyroid hormones in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Aug;71(2):284-90.

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

- доктор мед. наук, зав. лабораторией клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний «НИИТПМ»

- доктор мед. наук, зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний «НИИТПМ»

- заочная аспирантка «НИИТПМ», врач-эндокринолог

- канд. мед. наук, вед. научн. сотр. лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний «НИИТПМ»

- ст. научн. сотр. лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний "НИИТПМ"

– мл. научн. сотр. лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний "НИИТПМ"

Мустафина СветланаВладимировна - канд. мед. наук, ст. научн. сотр. лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний "НИИТПМ"

Для корреспонденции: *****@***com

Информация о вкладе каждого автора

– концепция и дизайн исследования, сбор материала (подбор когорты пациентов), окончательная оценка полученных данных, написание и редактирование текста рукописи.

– анализ научной литературы по теме исследования, сбор, систематизация и обработка материала, оценка и анализ полученных данных, написание текста рукописи.

– концепция и дизайн исследования, помощь в проведении генотипирования, систематизация и статистическая обработка материала, редактирование текста рукописи.

– анализ научной литературы по теме исследования, генотипирование, редактирование текста рукописи.

- систематизация и статистическая обработка материала

- подготовка препаратов ДНК, генотипирование

- сбор материала (подбор группы контроля).