Занятие №17 Тема: Сахарный диабет (стр. 1 )

ЗАНЯТИЕ №17

ТЕМА: САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Цель: Изучить этиологию сахарного диабета, определить  механизмы развития метаболичес-

ких расстройств. Сформировать представления о патогенезе от­дельных синдромов при дан-

ном заболевании, а также определить общие подходы к фармакологической коррекции

сахарного диабета.

Сахарный диабет (СД) — одно из наиболее тяжелых заболеваний, чреватых тяжёлыми осложнениями, инвалидизацией и смертью заболевших, характери­зующееся расстройствами всех видов обмена веществ и жизнедеятельности орга­низма в целом. Зарегистрированная заболеваемость колеблется в разных странах от 1 до 3% (в России около 2%), а у лиц с ожирением разной степени достигает 15—25%. 

Ожирение и СД, с одной стороны, и артериальная гипертензия и ИБС, с другой, составляют так называемый метаболический синдром, «смертельный квартет». По данным экспертов ВОЗ, диабет увеличивает общую смертность паци­ентов в 2—3 (!) раза. Примерно в 3 раза чаще у них выявляются сердечно-сосу­дистая патология и случаи инсульта, в 10 раз — слепота, в 20 раз — гангрене конечностей. СД — одна из причин поражений почек, ведущих к смерти паци­ентов. Диабет уменьшает продолжительность жизни в среднем на 7% от её общего среднего показателя.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ -

• заболевание, которое характеризуется нарушением всех видов метаболизма и

• расстройством жизнедеятельности организма;

• развивается в результате гипоинсулинизма (т. е. абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности).

КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Комитет экспертов ВОЗ по СД разработал классификацию, которая постоянно  дополняется и уточняется. В ней выделяют первичные и вторичные формы СД.

Первичные формы сахарного диабета:

Первичные формы СД характеризуются отсутствием у пациента каких-либо определённых заболеваний, вторично приводящих к развитию диабета. Выде­ляют две разновидности первичного СД: ИЗСД и ИНСД.

Понятие «ИЗСД» подразумевает:

• Абсолютный дефицит инсулина.

• Необходимость постоянного применения инсулина.

• Реальную угрозу развития кетоацидоза.

Пациентам с ИЗСД назначают такую дозу инсулина, которая необходима для поддержания оптимального уровня ГПК. Отмена или дефицит ин­сулина вызывает у них кетоацидоз.

Понятие «ИНСД» подразумевает формы диабета, обусловленные недостаточ­ностью эффектов инсулина при нормальном или даже повышенном уровне гормона в крови.

• Функция β-клеток поджелудочной железы частично или полностью сохра­нена.

• Большинство пациентов не нуждаются в обязательном введении инсулина.

• Расстройства жизнедеятельности организма развиваются относительно мед­ленно.

• ИНСД составляет не менее 80% всех случаев СД.

Вторичные формы сахарного диабета

Диабет счита­ется «первичным» при отсутствии известного этиологического фактора и «вторичным» в том случае, если гипергликемия связана с извест­ной причиной. Вторичный диабет может быть как I, так и II типа. Наиболее часто вторичным бывает СД II типа. Оба типа сахарного диабета возникают у пациентов, предрасположенных к заболеванию, при воздействии факторов риска. Основными причинами вторичного сахарного диабета являются:

1.  Нарушение функции поджелудочной же­лезы: хронический панкреатит (алкогольный, тропический и т. д.), фиброз, рак.

2.  Болезни печени: цирроз, хронический ак­тивный гепатит.

3. Болезни эндокринных желез: акромегалия, синдром Кушинга, тиреотоксикоз, глюкагонома, феохромацитома, синдром Конна, гиперандрогенемия.

4.  Гемохроматозы.

5.  Лекарственный - индуцированный кортикостероидами, оральными контрацептивами, тиазидовыми диуретиками и диазоксидом, ва-кором и другими препаратами, токсически дей­ствующими на поджелудочную железу, цикло­спорином А, пентамидином.

6.  Генетические нарушения

Сахарный диабет типов I и II

В более ранних классификациях выделяли СД типов I и II. Эти обозначения вначале применяли как синонимы ИЗСД и ИНСД соответственно. Современ­ные специалисты считают такой подход не совсем корректным. Это объясняет­ся тем, что, например, больные с ИНСД также могут приобрести зависимость от инсулина. При его недостатке у них развивается кетоацидоз, чреватый ко­матозным состоянием (например, это наблюдается у многих пациентов без ожирения, имеющих в крови AT к β-клеткам островков Лангерханса).

• Термин «Тип I СД» применяли для обозначения тех его вариантов, основ­ным патогенетическим звеном которых являлся иммунный (иммуноагрессивный) механизм. Диабет типа I наблюдали у 10—15% пациентов, стра­давших СД.

• Термин «Тип II СД» рекомендовали использовать для той формы СД, пато­генез которой не включал в качестве причинного (!) иммунный механизм. СД типа II диагностировали более чем у 85% пациентов с СД.

Таким образом, СД развивается в результате либо дефицита инсулина (т. е. в результате гипоинсулинизма или абсолютной инсулиновой недостаточности), либо недостаточности эффектов инсулина при его нормальном или даже повышенном содержании в плазме крови

Диабет I типа (деструкция β-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина).

Иммуноопосредованный диабет. Эта форма диабета обозначается также терминами: инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД), диабет I типа, диабет с ювенильным началом, - является результатом аутоиммунной деструкции В-клеток поджелудочной железы.

Маркеры иммунной деструкции В-клеток включают аутоантитела к островковым клеткам (ICAs), аутоантитела к инсулину (IAAs), аутоан­титела к декарбоксилазе глютаминовой кисло­ты (GAD ) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам IA-2 и IA2b. Один вид, а обычно более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуу­мов при первоначальном обнаружении гипер­гликемии натощак. Заболевание имеет четкую ассоциацию с HLA, связанную с генами DQA и В, а также на него влияют гены DRB. Эти алле­ли HLA-DR/DQ могут быть как предрасполага­ющими, так и протективными.

Показано, что после вирусной инфекции резко возрастает час­тота проявления сахарного диабета I типа, это, в частности, характерно для вируса Коксаки В4, который относится к этиологическим факторам I типа СД. Воспаление островков поджелудоч­ной железы (инсулиты) приводит к поврежде­нию β-клеток и снижению синтеза в них инсу­лина. Доказано, что Т-клеточная реакция, на­правленная против вирусных антигенов, может затрагивать клеточные антигены островков и тем самым вызывать повреждения клеток. Ведущую роль в развитии каскада иммунологических ре­акций, приводящих к деструкции β-клеток, от­водят макрофагальным элементам, в том числе входящим в структуру островков Лангерганса. Под влиянием вирусов, химических агентов на поверхности β - клеток экспрессируется антиген. Макрофаги опознают этот антиген как чужерод­ный, вместе с Т-хелперами они выбрасывают интерлейкины и лимфокины (IL-1, γ-интерферон, TNF), которые активируют иммунокомпетентные клетки. В результате этих процессов появляют­ся аутоантитела к поверхностным и цитоплазматическим антигенам β-клеток островков под­желудочной железы. Некоторые из антител ис­пользуются в качестве маркеров СД I типа (JCA, GAD-65, GAD-67). Поскольку аутоиммунная де­струкция протекает скрытно, то с момента за­пуска этих реакций до клинической манифеста­ции (гибель 80-90% р-клеток) проходит опреде­ленный период. Клинически возникновение СД I типа является конечным этапом процесса по­вреждения островковых клеток. При раннем об­наружении процесса поражения этих клеток и при адекватном лечении повреждение клеток можно остановить и предупредить. Показано, что рано начатое лечение иммуносупрессантом цик­лоспорином А может существенно снизить веро­ятность развития СД I типа после виремии.

При этой форме диабета прогрессирование деструкции β-клеток довольно различно, бывает быстрым у одних индивидуумов (главным обра­зом у детей) или медленным (в основном у взрослых). У некоторых, особенно у детей и подрост­ков, в манифестации заболевания может быть представлен кетоацидоз. Другие имеют умерен­ную гипергликемию натощак, которая может быстро смениться выраженной гипергликемией и/или кетоацидозом при присоединении инфек­ций или стрессов. В то же время иные, особенно взрослые, могут сохранять остаточную функцию β-клеток на уровне, достаточном для предотвра­щения кетоацидоза в течение продолжительно­го периода. Многие больные с такой формой ди­абета I типа в конечном счете становятся жиз­ненно зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На этой после­дней стадии заболевания секреция инсулина мала или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем С-пептида плаз­мы. Иммуноопосредованный диабет обычно на­чинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у 80- или 90-летних стариков. Аутоиммунная деструкция β-клеток имеет множественные генетические предрасполагаю­щие факторы, но на нее также влияют и факто­ры внешней среды, которые пока плохо изуче­ны. Хотя больные редко имеют ожирение, его наличие не означает несовместимость с этим диагнозом. Пациенты с диабетом I типа также часто склонны к другим аутоиммунным заболе­ваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго и др.

АПОПТОЗ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ (I ТИПА)

( и др., 2001)

α-клетки островков Лангерганса окружают β-клетки и несут на своей поверхности Fas L. Взаимодействуя с помощью Fas L с Fas-рецепторами на активированных аутореактивных цитотоксических Т-лимфоцитах, α-клетки инициируют у них Fas-зависимый апоптоз (III). Аутоагрессия против β-клеток предотвращается. В некоторых случаях β-клетки сами экспрессируют Fas L, что еще сильнее снижает вероятность их аутоиммунной деструкции. Способность аутореактивных Т-лимфоцитов продуцировать более высокий уровень Bcl XL отчасти обусловливает их защиту от апоптоза и является предпосылкой постоянной персистенции иммунореактивных клонов. При неполном α-клеточном окружении β-клеток, аутореактивные цитотоксические Т-лимфоциты (СД 8+) "прорывают" α-клеточный барьер и вызывают апоптотическую гибель β-клеток с помощью т. н. перфоринзависимого механизма, т. е. за счет экзоцитоза гранул, содержащих перфорин и гранзим В. Последний вызывает прямую активацию каспаз клеток-мишеней (I). Другой механизм иммунной деструкции β-клеток - Fas-зависимый опосредуется участием аутореактивных (СД 4+) Т-лимфоцитов, а именно - ТХ1, проявляющих более высокую устойчивость (по сравнению с СД 8+) к апоптотической гибели. Под влиянием продуцируемых ТХ1 (возможно и макрофагами) цитокинов (ИЛ-1) стимулируется экспрессия на мембране β-клеток Fas-рецептора. При взаимодействии этого рецептора с Fas L, располагающимся на собственной поверхности, или на поверхности α-клеток, запускается механизм апоптоза, приводящий к гибели β-клеток (II). Определенная роль в индукции апоптоза отводится дефициту Zn2+, обладающего антиапоптогенным эффектом и необходимого для нормального функционирования β-клеток.

Идиопатический диабет. Некоторые формы диабета I типа не имеют известной этиологии. Ряд таких больных имеют постоянную инсули-нопению и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют показатели аутоиммунного процес­са. Хотя лишь меньшинство больных с диабе­том I типа попадают в эту категорию, из тех, кто может быть к ней отнесен, большинство - африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета эпизодически бывает кетоацидоз и представлены различные степени инсулинодефицита между такими эпи­зодами. Эта форма диабета имеет четкое насле­дование, недостаток данных по аутоиммунному поражению р-клеток и не связана с HLA. Абсо­лютная потребность в заместительной инсули-нотерапии у этих больных может появляться и исчезать.