менее, предыдущие и текущие работы в пробирке в нашей лаборатории убедительно доказывают, что полифенолы из ГТЕ действительно в состоянии защитить культурные клетки скелетных мышц от активных форм кислорода. ГТЕ в зависимости от дозы противодействует повреждениям индуцированным свободными радикалами (8). Кроме того, мы покажем здесь, что ГТЕ или ЭГКГ привел к значительному увеличению антиоксидантного потенциала плазмы. Наконец, антиоксиданты, как полагают, модулируют окислительно-восстановительное состояние тиольных фрагментов легкой цепи миозина, позволяющие получать оптимальное напряжение (2). Таким образом, представляется вероятным, что ЭГКГ ГТЕ действуют через их антиоксидантную активность в естественных условиях. Это действие видели на тканевом уровне в 4-недельном возрасте на EDL мышце. Тем не менее, если единственный вклад ГТЕ и ЭГКГ был в защите мышечных тканей от окислительного стресса, индуцированного повреждения, не существовало бы фенотипического различия между обработанной и необработанной дистрофическими мышцами после регенерации. В знак несогласия с этим утверждением выступили наши результаты на животных, обработанных за 5 недель: в то время как гистология была одинаковой во всех группах животных независимо от лечения, функциональная запись силы выявила множественные изменения в механических свойств мышц. Это наводит на мысль, что ЭГКГ ГТЕ оказывают прямое действие на скелетные мышечные волокна. В соответствии с этой гипотезой, текущая работа в лаборатории предполагает, что положительно влияет на миогенез путем содействия формированию миотубы миобластами и путем усиления экспрессии нескольких мышц-специфических белков, в том числе тяжелых цепей миозина, саркомерных б-актинин и дистрофина. Если мыши с дистрофией и реагировали на ГТЕ за счет избыточной экспрессии структурных белков, таких как те, которые определены в пробирке, но не исследовано еще. В этом контексте, избыточная экспрессия атрофина, гомолога дистрофина, способна компенсировать отсутствие дистрофина (39) и является важным вопросом для решения. Из-за нарушения регуляции клеточного гомеостаза кальция, дефицит дистрофина участвует в течении событий, приводящих к смерти мышечного волокна (14), это наводит на мысль, что диетические мероприятия мешали этому процессу. Соответственно, диетическое вмешательство в состоянии исправить нарушение регуляции у мышей MDX (35). Интересно, что дистрофические животные, которые получали ЭГКГ в течение 5 недель, представили повышенную скорость сжатия. Кроме того, мышцы от животных, получавших ГТЕ или ЭГКГ расслабляются значительно быстрее по сравнению с необработанными дистрофическими животными. Улучшенная скорость релаксации после лечения ГТЕ и ЭГКГ может возникнуть в результате повышенной экспрессии и / или повышенной активностью эндоплазматического ретикулума Са2 + АТФазы. ГТЕ, как уже сообщалось, изменяет гомеостаз Ca2 + в тромбоцитах (19) и в хромаффинных клетках (30). Наши результаты показывают, что ГТЕ изменяет гомеостаз кальция также в скелетных мышцах. По сравнению с ЭГКГ, другие полифенолы из зеленого чая (например, эпикатехин, эпигаллокатехин и эпикатехингаллат) имеют меньшие антиоксидантные свойства и им было приписано меньше биологических эффектов. Насколько нам известно, ЭГКГ является единственным полифенолом из ГТЕ, для которого мембранный рецептор был идентифицирован (42). Связывание ЭГКГ с этим рецептором приводит к ингибированию роста раковых клеток, независимо от его антиоксидантного действия. Использование других очищенных полифенолов в будущих экспериментах должны помочь определить относительный вклад антиоксидантных и неантиоксидантных эффектов ЭГКГ и ГТЕ. В заключение, мы обнаружили, что ГТЕ и его основной ЭГКГ были эффективны в защите быстро сокращающихся мышц EDL от некроза. Вполне вероятно, что такая же защита произошла в быстро сокращающейся части трехглавой мышцы голени, которая состоит из икроножной мышцы и подошвенной мышцы. Хотя окончательный механизм действия остается уточнить, эти вещества оказывали заметное воздействие на механические свойства мышц через 1 и 5 недель лечения. Таким образом, мы предполагаем, что ГТЕ полифенолы ведут себя как агенты с множественными точками приложения, которые способны положительно влиять на последствия отсутствия дистрофина (20, 44). Как таковые, эти соединения четко заслуживают дальнейшего рассмотрения их потенциала в качестве паллиативного лечения для пациентов с МДД. Дополнительные характеристики делают ГТЕ и полифенолы кандидатами в терапевтические агенты, потому что они активны при пероральном введении, имеют хорошо документированную фармакокинетику, фармакодинамику и отсутствие отрицательного токсикологического действия или побочных эффектов, и легко доступны по низким ценам. Эти характеристики можно надеяться, исключает трудоемкий процесс для обычной разработки лекарств и обеспечить пациентов и их семей недорогим неинвазивным лечением. Действительно, такие препараты могут быть использованы в ближайшем будущем в клинических испытаниях у пациентов с МДД.
Ссылки
↵ Agbulut O, Li Z, Mouly V, and Butler-Browne GS. Analysis of skeletal and cardiac muscle from desmin knock-out and normal mice by high resolution separation of myosin heavy-chain isoforms. Biol Cell 88: 131–135, 1996. CrossRef Medline ↵ Andrade FH, Reid MB, Allen DG, and Westerblad H. Effect of hydrogen peroxide and dithiothreitol on contractile function of single skeletal muscle fibres from the mouse. J Physiol 509: 565–575, 1998. Abstract/FREE Full Text ↵ Aneja R, Hake PW, Burroughs TJ, Denenberg AG, Wong HR, and Zingarelli B. Epigallocatechin, a green tea polyphenol, attenuates myocardial ischemia reperfusion injury in rats. Mol Med 10: 55–62, 2004. CrossRef
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 |
