Обзоры (стр. 2 )

Улипристала ацетат, в отличие от мифепристона, в отношении маточных прогестиновых рецепторов демонстрирует свойства частичного агониста. Эффективность и безопасность препарата изучались в рамках европейских клинических исследований III фазы под названиями PEARL I, PEARL II, PEARL III и PEARL IV (от англ. — PGL 4001’s Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata). В ходе исследования PEARL I сравнивались исходы лечения двух групп с применением улипристала (5 и 10 мг/сут; 96 и 98 пациенток соответственно) с группой плацебо (48 пациенток). Длительность лечения составила 13 нед. Авторы отметили значительное уменьшение маточного кровотечения (в 91, 92 и 19% наблюдений соответственно; p<0,001) и снижение объема миоматозных узлов (–21, –12 и +3% соответственно; p=0,006) среди пациенток обеих основных групп по сравнению с контрольной группой [37].

PEARL II представляло собой двойное слепое исследование, целью которого было подтверждение не меньшей эффективности (non-inferiority) улипристала по сравнению с агонистом ГнРГ лейпрорелином. В этом исследовании 307 женщин с симптомными миомами матки и сопутствующим маточным кровотечением были рандомизированы на 3 группы: в 1-й и 2-й назначался улипристал в дозе 5 или 10 мг/сут в течение 3 мес, а в 3-й — лейпрорелин в форме ежемесячных внутримышечных инъекций в дозе 3,75 мг. Контроль маточных кровотечений был достигнут в 90, 98 и 89% наблюдений соответственно. Таким образом, не меньшая эффективность улипристала в этом отношении была доказана. Однако авторы отметили намного более выраженную объемную редукцию миоматозных узлов в группе лейпрорелина (53% против 36 и 42%) [38].

В ходе исследований PEARL III и PEARL IV изучалась эффективность повторных курсов улипристала. В ходе исследования PEARL III 209 женщин с интенсивным маточным кровотечением и как минимум одним миоматозным узлом принимали 10 мг улипристала по открытому протоколу в течение 3 мес, после чего следовал второй этап (двойной слепой) с добавлением норэтистерона или плацебо в течение 10 дней. Данная схема впоследствии повторялась до 4 раз. Авторы отметили достижение целевой аменореи у 79% женщин после первого же курса улипристала. Среди 107 пациенток, которые прошли четыре курса терапии, значение данного показателя составило 90%. Применение препарата также ассоциировалось с существенной объемной редукцией миоматозных узлов (–63, –67 и –72% после 2, 3 и 4-го курсов соответственно). Подгруппы норэтистерона и плацебо статистически значимо не отличались друг от друга с точки зрения объема опухолей и результатов гистологического исследования эндометрия [39]. Исследование PEARL IV во многом являлось прямым продолжением предыдущей научной работы и характеризовалось похожей популяцией пациенток. Однако по дизайну это было двойное слепое рандомизированное исследование от начала и до конца: пациентки с симптомной миомой матки (n=451) принимали улипристал курсами по 12 нед в дозе 5 или 10 мг/сут. По итогам периода наблюдения в обеих группах был зафиксирован удовлетворительный контроль маточного кровотечения, уменьшение размеров опухоли и повышение качества жизни пациенток [40]. Вместе с тем эксперты отмечают, что при всех его клинических преимуществах, улипристал не позволяет добиться абсолютной регрессии миоматозных узлов, а потому препарат нельзя рассматривать в качестве эквивалентной альтернативы хирургическому лечению.

Другие препараты, применяемые в рамках фармакотерапии больных с миомой матки (комбинированные пероральные контрацептивы, прогестины, левоногестрелсодержащие внутриматочные системы), лишь минимально воздействуют на опухолевый рост [27].

В последние годы произошел прорыв в понимании биологии стволовых клеток, что привело к четкому осознанию того, что большинство тканей в организме являются в высшей степени пластичными с точки зрения регенерации через различные прогениторные (стволовые) клетки [41, 42]. Вместе с тем лишь небольшое количество подобных исследований было посвящено изучению значения этого феномена для женских и мужских репродуктивных органов. К сожалению, накопленный объем научных данных о биологии стволовых клеток в матке отличается скудностью, несмотря на то, что этот орган в течение жизни демонстрирует, пожалуй, наиболее выраженные пролиферативные и ремоделирующие свойства [43].

Моноклональное происхождение миомы является установленным фактом, однако конкретные инициирующие события по-прежнему остаются неизвестными. Существует несколько гипотез, которые пытаются объяснить этиопатогенез миомы матки с этих позиций. Согласно одной из таких теорий заболевание развивается вследствие дисрегуляции активности мезенхимальных стволовых клеток. P. Szotek и соавт. [44] зафиксировали митотическую активность миометриальных клеток, меченых 5-бромо-2’-дезоксиуридином в ответ на стимуляцию гонадотропином у мышей, что по мнению авторов, свидетельствует о существовании гормон-регулируемых прогениторных клеток, происходящих из мезенхимы, окружающей мюллеровы ходы. Аналогичная популяция стволовых клеток была выделена и в миометрии человека с применением методики «side population» (метод выделения стволовых клеток из нормальных и опухолевых тканей). Авторы отметили, что эти клетки генерировали участки функционального миометрия после трансплантации в матку иммуносупрессированных мышей, а также дифференцировались в зрелые миометриальные клетки in vitro при пониженной концентрации кислорода в среде. Более того, выделенные клетки были мультипотентными и продемонстрировали способность к дифференцировке в остеоциты и адипоциты при наличии определенных индуцирующих условий. Таким образом, обнаруженная популяция клеток имела фенотипические и функциональные признаки миометриальных стволовых клеток [45]. В работе H. Chang и соавт. [46] проводилась оценка характеристики прогениторных клеток в тканях миомы и здорового миометрия, которые были взяты у женщин во время гистерэктомии. Авторы отметили меньшее количество колоний стволовых клеток в образцах миомы по сравнению с нормальным миометрием, что определялось по накоплению специфического красителя Hoechst (данный феномен является типичным для прогениторных клеток). В миометриальных образцах была выявлена гетерогенная экспрессия CD90 — маркера, отражающего потенциал дифференциации маточных фибробластов, тогда как в образцах миомы экспрессия этого маркера, напротив, имела гомогенный характер, что указывает на большую степень завершенности дифференцировки клеток. Более того, авторы обнаружили, что изолированные клетки миомы генерировали исключительно CD90-положительные клетки, в то время как клетки миометрия даже после тщательной селекции по этому маркеру (как позитивной, так и негативной) сохраняли способность восстанавливать профиль гетерогенной экспрессии in vitro [46]. Группа авторов идентифицировала особую популяцию миометриальных клеток-предшественников в биопсийных образцах у грызунов — так называемые mAMP-клетки (от англ. — murine adult myometrial precursors). Эти клетки отличались характерным профилем экспрессии поверхностных маркеров (CD31, CD34, CD44, CD117, Stro-1 и Sca-1). Аналогичная клеточная популяция впоследствии была выделена и в образцах биопсии, взятых у человека (hAMP). Эти клетки продемонстрировали высокий потенциал плюрипотентности, будучи способными дифференцироваться in vitro в самые разнообразные клетки мезодермального (миоциты, остеобласты, адипоциты) и эпидермального происхождения. Кроме того, авторы отметили, что mAMP-клетки обеспечивали регенерацию слизистой оболочки и реконструкцию мышечной архитектуры матки после травматического воздействия.

Таким образом, накопленный объем экспериментальных данных свидетельствует о существовании низкодифференцированных прогениторных клеток в миометрии, которые гипотетически могут становиться субстратом для опухолевой пролиферации при наличии определенных стимулирующих условий (например, гипоксии и/или гормональной дисрегуляции) [47]. Стволовые клетки также обнаруживаются в тканях самой миомы. Важнейшим направлением научного поиска является поиск специфических маркеров этих клеток, что позволит прицельно воздействовать на эти клеточные популяции в терапевтических целях. Экспериментальная работа A. Mas и соавт. [48] была посвящена детальному изучению данного вопроса. Целевая клеточная популяция была выделена из постгистерэктомических образцов миомы матки путем селекции по предполагаемым маркерам Stro-1/CD44. В пользу низкодифференцированного статуса этих клеток свидетельствовала повышенная экспрессия ряда прогениторных белков (OCT4, NANOG, GDB3, ABCG2) и, напротив, минимальная экспрессия стероидных рецепторов (ERб и PR-A/PR-B). Изолированные клетки имели мезодермальное происхождение, на что указывало наличие типичных мезенхимальных маркеров (CD90, CD105, CD73). Маркеры гематопоэтических стволовых клеток (CD34, CD45), в свою очередь, отсутствовали. Авторы отметили, что выделенные клетки демонстрировали потенциал к дальнейшей дифференцировке в адипоциты, остеоциты и хондроциты in vitro. Кроме того, после ксенотрансплантации (трансплантация тканей) этих клеточных популяций в организм мышей было зафиксировано развитие миомаподобных опухолевых структур [48]. Исследование P. Yin и соавт. [49] было во многом аналогичным по своим целям и методологии, однако авторы описали несколько иной фенотип прогениторных клеток. Они обнаружили существенно повышенную экспрессию генов CD49b и CD34 в боковой низкодифференцированной популяции по сравнению с основной клеточной популяцией. В клетках с фенотипом CD34+/CD49b+ по сравнению с другими фенотипами была отмечена низкая степень экспрессии ERб, PR, гладкомышечного актина и, напротив, выраженная экспрессия различных факторов стволовых клеток (таких как KLF4, NANOG, SOX2 и OCT4), что подтверждает их низкодифференцированный статус. Более того, эти клетки продемонстрировали склонность к образованию колоний in vitro и реконституции новообразований с молекулярно-генетическими и гистологическими признаками миомы после их имплантации в почечную капсулу мышей. По мнению авторов, разработка методов ингибирования клеточной популяции CD34+/CD49b+ является крайне перспективным направлением терапии миомы матки [49].