Обзоры (стр. 1 )

Обзоры

Обзоры

© Коллектив авторов, 2018

*E-mail: *****@***ru; https://orcid. org/0000-0002-1358-6640

Современные медикаментозные методы лечения больных с миомой матки, значение стволовых клеток в патофизиологии миомы матки и перспектива создания новых биоинженерных методик реконструкции тканей матки

Д. м.н., проф. *, д. м.н., проф. , к. м.н.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области (дир. — проф. ), Москва, Россия

Миома матки является моноклональным доброкачественным новообразованием гладкомышечного происхождения c большим количеством экстрацеллюлярного фиброзного матрикса, обнаруживается у каждой четвертой женщины детородного возраста и является самой частой причиной гистерэктомии, а при выполнении миомэктомии у каждой третьей пациентки развивается рецидив опухоли. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторов ароматазы, прогестинов, селективных модуляторов прогестиновых рецепторов и ряда других лекарственных средств приводит к временному эффекту, оказывая побочное действие на организм в целом. В ходе исследований на животных ученые пришли к выводу, что стволовые клетки имеют огромный биологический потенциал с точки зрения коррекции структурных и функциональных повреждений матки, сопряженных с дефицитом тканей, что способствует восстановлению фертильности. В перспективе необходимо оптимизировать данную методику с целью применения ее у человека. Таким образом, перечисленное является основанием для продолжения поиска вариантов лечения больных с миомой матки и улучшения репродуктивной функции в рамках современных доклинических и клинических исследований.

Ключевые слова: селективные модуляторы рецепторов прогестерона, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторы ароматазы, миомэктомия, репродукция, таргетная терапия, коллаген, экстрацеллюлярный матрикс.

Моноклональное доброкачественное новообразование гладкомышечного происхождения c большим количеством экстрацеллюлярного фиброзного матрикса или, другими словами — миома (лейомиома) матки выявляется у ј женщин репродуктивного возраста, однако реальная распространенность миомы гораздо выше (более 70%), что связано с бессимптомным течением заболевания в большинстве случаев и, как следствие, недостаточной его диагностикой [1]. Миома матки является причиной большого количества проблем акушерско-гинекологического профиля [2, 3]. Помимо негативного влияния на качество жизни пациенток, миома матки создает существенную экономическую нагрузку для национальных систем здравоохранения: так, в США ежегодные расходы, связанные с диагностикой и лечением данного заболевания, превышают 2 млрд долларов [4].

Миома матки является наиболее распространенным показанием к проведению гистерэктомии, которая по-прежнему остается единственным дефинитивным (определенным) методом лечения больных с этим заболеванием [5]. Менее радикальные вмешательства — абдоминальная и лапароскопическая миомэктомия — также не лишены хирургических рисков и, кроме того, ассоциируются с высокой вероятностью развития осложнений (например, метроррагия) и рецидива новообразования (до 50% наблюдений) [6, 7]. Сравнительно новые малоинвазивные методики — криомиолиз, термокоагуляция и эмболизация маточных артерий — категорически не рекомендованы к выполнению у женщин, которые имеют намерение забеременеть в будущем [3, 4, 8]. Еще более неоднозначная ситуация связана с фармакотерапией пациенток с миомой матки. В клинической практике активно применяются несколько классов лекарственных препаратов с целью как симптоматической (нестероидные противовоспалительные средства, транексамовая кислота), так и патогенетической терапии. В последнем случае применяются различные лекарственные средства, воздействующие на эндокринные звенья патогенеза миомы (аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторы ароматазы, прогестины, селективные модуляторы прогестиновых рецепторов и ряд других). Применение этих лекарственных препаратов во многих случаях позволяет добиться значительной регрессии опухолевых узлов в сравнительно короткие сроки, однако этот фармакодинамический эффект является весьма неустойчивым: после прекращения терапии размеры опухолей практически всегда восстанавливаются [9]. Постоянное же применение гормональных препаратов представляется малореальным ввиду высокого риска развития клинически значимых побочных эффектов, что также является серьезным недостатком и ограничением существующей медикаментозной терапии больных с миомой матки [5, 10]. По сути эксперты рассматривают фармакологическую интервенцию лишь в качестве вспомогательного метода по отношению к основному, хирургическому лечению [11].

Таким образом, отсутствие оптимального медикаментозного метода лечения больных с миомой матки, который обеспечивал бы стабильную регрессию опухолевых узлов с минимальным влиянием на репродуктивную функцию и низкой вероятностью развития побочных эффектов, диктует необходимость более углубленного изучения патофизиологии данного заболевания с целью поиска новых фармакодинамических мишеней [12—14].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) выпускаются в форме назальных спреев, подкожных инъекций, а также инъекционных форм замедленного высвобождения [15]. Основной фармакодинамический эффект этих препаратов заключается в даунрегуляции (снижение количества) и десенситизации (снижение чувствительности) рецепторов к ГнРГ в гипоталамо-гипофизарной системе, что приводит к угнетению секреции гонадотропинов и половых гормонов. Применение аГнРГ позволяет добиться уменьшения размеров миоматозных узлов на 50% от начального объема в течение 3 мес терапии. Вместе с тем продолжительность терапии в данном случае ограничена интервалом в 6 мес во избежание развития серьезных побочных эффектов, связанных с возникновением устойчивой гипоэстрогении (таких как приливы к голове, снижение плотности костной ткани, диспареуния и др.). После прекращения терапии отмечается восстановление объема опухоли в течение в среднем 12 нед. Более длительное применение этих лекарственных средств требует дополнительного изучения в рамках клинических исследований. Таким образом, аГнРГ обычно назначают в качестве предоперационной подготовки с целью сокращения размеров опухоли и уменьшения анемии, которая может развиться в результате маточного кровотечения [16], а также в послеоперационном периоде [17].

Антагонисты ГнРГ (антГнРГ) также применяются в гинекологической практике при лечении пациенток с миомой матки. Фармакодинамические эффекты этих препаратов реализуются посредством классической конкурентной блокады соответствующих рецепторов. Основное преимущество этого класса лекарственных средств по сравнению с агонистами ГнРГ заключается в отсутствии чрезмерной стимуляции гонадотропной оси и соответственного повышения уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола на старте терапии, что обеспечивает более быстрое начало действия препарата [18]. Вместе с тем антГнРГ обладают недостаточной доказательной базой, эффективность и безопасность их применения у пациенток с миомой матки нуждается в дополнительном изучении.

Даназол относится к андрогенам по причине химического сходства с 17-б-этинилтестостероном. Препарат конкурирует с эндогенными андрогенами, прогестероном и глюкокортикостероидами за связывание с внутриклеточными рецепторами, что обеспечивает угнетение гипоталамо-гипофизарно-овариальной оси [19]. В когортных исследованиях было установлено, что применение даназола позволяет достичь редукции размеров миоматозных узлов лишь на 20—25%. Кроме того, обращает внимание отсутствие рандомизированных исследований, в которых проводилось бы сравнение эффективности даназола с плацебо или другими препаратами, что свидетельствует о крайне низком уровне доказательной базы [20, 21].

Патофизиологическим обоснованием применения ингибиторов ароматазы является избыточная экспрессия этого фермента в клетках миометрия, которая обеспечивает локальное паракринное повышение концентрации эстрадиола [22, 23]. H. Song и соавт. [24] в рамках кокрановского систематического обзора приводят результаты единственного релевантного исследования с участием 70 испытуемых. Авторы отметили существенно меньшую частоту приливов в группе с применением летрозола по сравнению с группой применения агонистов ГнРГ (0/33 против 26/27; p<0,05). Через 12 нед лечения объем опухоли сократился на 46 и 32% соответственно, хотя эти результаты не были достоверными. В заключении авторы сделали вывод о недостаточном количестве данных в пользу применения ингибиторов ароматазы при лечении больных с миомой матки [24].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) — это нестероидные лекарственные препараты, которые являются частичными агонистами соответствующих рецепторов. Эти препараты широко применяются в маммологии с целью лечения и профилактики рецидива ER-позитивного рака молочной железы [25]. Наиболее изученными лекарственными средствами этого класса являются тамоксифен и ралоксифен. Первый не применяется в лечении больных с миомой матки, потому что проявляет выраженный агонизм в отношении маточных эстрогеновых рецепторов. Данные об эффективности последнего были резюмированы в кокрановском обзоре L. Deng и соавт. [26]. Авторы приводят результаты трех наиболее релевантных исследований (суммарное число пациентов 215). Сравнение проводилось с плацебо или с отсутствием терапии. В двух работах был зафиксирован удовлетворительный клинический результат, тогда как в третьем исследовании ученые не обнаружили положительного влияния ралоксифена по итогам 3- или 6-месячного наблюдения. В целом авторы отметили крайне низкий уровень доказательной базы, а потому сделали вывод о невозможности однозначно судить об эффективности СМЭР в лечении больных с миомой матки [26]. В то же время в некоторых клинических руководствах отмечено, что эти препараты могут быть полезны в качестве дополнения к агонистам ГнРГ для редукции объема миоматозных узлов [27, 28].

Среди всех стандартных средств фармакотерапии пациенток с миомой матки наиболее перспективными представляются препараты, воздействующие на прогестиновые рецепторы [29]. В ходе экспериментальных исследований было установлено, что в миоматозных тканях отмечается сверхэкспрессия этих рецепторов. Кроме того, было показано, что опухолевый рост миомы является наиболее интенсивным во время секреторной фазы менструального цикла, которой сопутствует существенное повышение концентрации прогестинов в плазме [30, 31]. A. Friedman и соавт. [32] в ходе рандомизированного исследования показали, что добавление экзогенных прогестинов к агонистам ГнРГ нивелирует противоопухолевые эффекты последних. Все перечисленное указывало на огромное значение прогестинов для опухолевого роста миомы матки, что сподвигло научное сообщество интенсивно изучать возможность применения антагонистов или частичных агонистов прогестиновых рецепторов в лечении данного заболевания. Селективные модуляторы этих рецепторов (СМПР) в настоящее время являются наиболее изучаемыми и перспективными препаратами для патогенетической терапии больных с миомой матки. Наибольшее количество публикаций посвящены мифепристону и улипристала ацетату, хотя в разработке находятся и некоторые другие лекарственные средства этой группы (например, телапристон и азоприснил) [33]. Мифепристон (RU-486) проявляет практически абсолютный антагонизм в отношении маточных прогестиновых рецепторов. Первые крупные исследования, посвященные применению этого препарата в лечении пациенток с миомой матки, были проведены в начале нового тысячелетия: V. de Leo и соавт. [34] отметили существенную объемную редукцию миоматозных узлов на 40—50% и уменьшение маточного кровотечения у большинства субъектов в результате применения мифепристона в дозе 12,5—50 мг. Через год была опубликована статья, освещавшая опыт применения малых доз препарата (5—10 мг) в течение одного года: было зафиксировано уменьшение объема опухоли на 50% [35]. Впоследствии проводились рандомизированные контролируемые исследования на эту тему, результаты которых были резюмированы в крупном метаанализе (780 испытуемых): авторы сделали вывод об эффективности мифепристона с точки зрения объемной редукции миоматозных узлов и уменьшения сопутствующей симптоматики [36]. При этом эксперты обращают внимание на невозможность применения мифепристона и других СМПР в течение более длительный период по причине высокого риска развития гистологических изменений в эндометрии и гепатотоксичности [25].