Обзоры (стр. 3 )

Таким образом, результаты приведенных исследований свидетельствуют о существовании низкодифференцированных плюрипотентных прогениторных клеток с гетерогенным фенотипом в тканях здорового и опухолевого миометрия; функциональная дисрегуляция этих клеток создает мощный туморогенный потенциал, а потому поиск фармакологических рычагов воздействия на эти клетки является одним из приоритетных направлений научных исследований, посвященных изучению миомы матки.

Другой важнейший вопрос, связанный с биологией стволовых клеток, лежит в плоскости моделирования и реконструкции тканей матки, что имеет огромный потенциал с точки зрения коррекции структурных и функциональных повреждений, нанесенных в ходе хирургического и/или медикаментозного лечения миомы матки и других гинекологических заболеваний (реконструктивно-пластические операции на матке в условиях дефицита ткани). В литературе описаны многочисленные экспериментальные работы, посвященные изучению этой темы. Один из возможных подходов к реконструкции маточных тканей заключается в переносе стволовых клеток на коллагеновый остов (scaffold). Примером такого исследования является научная работа L. Ding и соавт. [50]. Ученые наносили костномозговые мезенхимальные стволовые клетки (BM-MSC) на деградируемые коллагеновые мембраны in vitro. Эти мембраны создавали трехмерную структуру, необходимую для прикрепления, роста, миграции и дифференциации клеток. Полученная конструкция затем имплантировалась в матку крыс, которым ранее выполнялась резекция матки. Контрольным животным имплантировали коллагеновый остов без стволовых клеток. Авторы отметили, что в раневой ткани у животных основной подгруппы была повышена экспрессия bFGF, IGF-1, TGF - в1 и VEGF, что свидетельствует об интенсификации регенеративных и репаративных процессов. Конструкция BM-MSC/коллаген повышала пролиферативный потенциал эндометриальных и мышечных клеток, способствовала эффективному восстановлению микроциркуляторного русла и значительно повышала вероятность успешной имплантации и развития эмбриона. Таким образом, была продемонстрирована эффективность конструкции BM-MSC/коллаген с точки зрения регенерации тканей матки in vivo [50]. Сопоставимые положительные результаты были получены при использовании аналогичной конструкции, содержащей человеческие эмбриональные стволовые клетки [51]. В ходе другой лабораторной работы те же ученые обнаружили, что имплантация коллагенового остова с пуповинными стволовыми клетками (UC-MSC) способствует деградации послеоперационных маточных рубцов у крыс за счет завершения регуляции MMP-9. Кроме того, было отмечено восстановление функциональных тканей эндометрия, миометрия, а также эффективный неоангиогенез в области рубца, что способствовало резкому повышению фертильности экспериментальных животных [52]. Коллагеновый остов может являться резервуаром не только стволовых клеток, но и ростовых факторов, что может иметь существенный репаративный потенциал в отношении поврежденных тканей матки. Так, X. Li и группа исследователей [53] обнаружили, что имплантация конструкции bFGF/коллагенов самкам крыс после частичной резекции матки стимулирует регенерацию и васкуляризацию эндометрия и миометрия, а также улучшает исходы беременности.

Иной подход к реконструкции маточных тканей основывается на децеллюляризации (процедура удаления клеток из тканей с сохранением внеклеточного матрикса и трехмерности структуры органа) маточных сегментов или даже целой матки с помощью раствора детергентов или гидростатического давления. В результате образуется бесклеточный волокнистый перфузируемый остов, который полностью повторяет архитектонику органа, а потому является биологически более благоприятной репаративной основой. Полученная таким образом структура на следующем этапе имплантируется в область пораженного участка матки in vivo, где происходит обновление эндогенных прогениторных клеток, однако чаще проводится предварительная рецеллюляризация остова in vitro с помощью мезенхимальных стволовых или соматических дифференцированных клеток. Несколько исследовательских коллективов применяли данный метод биоинженерии в ходе экспериментальных работ на животных моделях и отметили его высокий репаративный потенциал с позиций восстановления структуры тканей матки и фертильности [54—56]. Понимание того, каким образом необходимо оптимизировать данную методику с целью применения у челока, должно быть получено в ходе дальнейших доклинических исследований.

Слоевая клеточная инженерия (cell sheet engineering) — метод, позволяющий создавать трансплантируемые пласты клеток без использования коллагеновых остовов. В основе этой методики лежит восстановление (рекультивирование) выделенных целевых клеток в виде слоев путем гибкого регулирования температуры среды. Процедура проводится в емкости, поверхность которой покрыта специальным термочувствительным нанополимером [57]. S. Takagi и соавт. [58] выполнили успешную реконструкцию эндометрия in vitro и in vivo, используя вышеописанную методологию. Проведенный гистологический анализ рекультивированных клеток подтвердил экспессию цитокератина 18 — типичного маркера эндометриальных клеток — и рецепторов к половым гормонам. Кроме того, клеточный слой впоследствии приобретал типичную гистологическую архитектуру эндометриальной ткани. Авторы трансплантировали полученные слои клеток в ягодичную область голых крыс и зафиксировали формирование железистых структур, типичных для эндометрия. Таким образом, авторы подтвердили возможность применения вышеописанного метода клеточной инженерии с целью восстановления слизистой оболочки матки [58].

Мультипотентные стволовые клетки могут быть получены из любой клетки человеческого организма, даже из эпидермиса. Путем каскада специальных воздействий клетка эпидермиса может превратиться в плюрипотентную клетку, способную трансформироваться в клетку любого органа человеческого организма, включая клетки матки. В результате культивирования искусственных клеток матки человека возможно создание модели как органа, так и опухоли in vitro для испытания новых фармакологических препаратов на пути борьбы с миомой без использования подопытных животных и людей.

Таким образом, несмотря на обилие вариантов патогенетического лечения пациенток с миомой матки, в настоящее время ни один из них не позволяет добиться определенного клинического результата с минимальным риском развития побочных эффектов, что является основанием для продолжения поиска методов терапии в рамках современных доклинических и клинических исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1.        , , Акушерская тактика при ведении беременных с миомой матки. Акушерство и гинекология. 1999;3:21—23.[ Logutova L. S., Buyanova S. N, Levashova I. I.  Obstetric tactics in management of pregnant women with uterine myoma. Akusherstvo i ginekologiya. 1999;3:21—23. (In Russ.)].

2.        Stewart EA, Cookson СL, Gandolfo RA, Schulze-Rath R. Epidemiology of uterine fibroids: A systematic review. BJOG An Int J Obstet Gynaecol. 2017;124:10:1501—1512. https://doi. org/10.1111/1471-0528.14640

3.        Краснопольский, В. И., , Оперативная гинекология (3-е издание, переработанное). М.: МЕДпресс-информ. 2017; 320. [Krasnopol'skii V. I., Buyanova S. N., Shchukina N. A., Popov A. A. Operative gynecology. Third edition revised. Moscow:MEDpress-inform. 2017;320. (In Russ.)].

4.        , , Репродуктивный прогноз при миоме матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003;3:4:47—49. [Buyanova S. N., Logutova L. S., Babunashvili E. L. The reproductive prognosis for uterine fibroids. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2003;3:4:47—49. (In Russ.)].

5.        Donnez J, Dolmans MM. Uterine fibroid management: from the present to the future. Hum Reprod Update. 2016;22:6:665—686. http://dx. doi. org/10.1093/humupd/dmw023

6.        Parker WH, Einarsson Jon, Istre O, Dubuisson J-B. Risk factors for uterine rupture after laparoscopic myomectomy. J Minim Invasive Gynecol. 2010;17:5:551—554. http://dx. doi. org/10.1016/j. jmig.2010.04.015

7.        Jefferys A, Akande V. Modern management of fibroids. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2016;26:5:127—132. http://dx. doi. org/10.1016/j. ogrm.2016.02.004

8.        Salama SS, Kэlэз GS. Uterine fibroids and current clinical challenges. J Turkish Ger Gynecol Assoc. 2013;14:1:40—45. https://doi. org/ 10.5152/jtgga.2013.09

9.        Moroni RM, Vieira CS, Ferriani RA, Candido-dos-Reis FJ, Brito LGO. Pharmacological treatment of uterine fibroids. Ann Med Health Sci Res. 2014;4:Suppl 3:185—192. http://dx. doi. org/10.4103/2141-9248.141955

10.        Lumsden MA, Hamoodi I, Gupta J, Hickey M. Fibroids: diagnosis and management. BMJ. 2015;4887:10: h4887. https://doi. org/10.1136/bmj. h4887

11.        , , Хирургическая коррекция репродуктивной функции при миоме матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2005;5:2:74—77. [Krasnopol'skii V. I., Shchukina N. A., Mgeliashvili M. V., Babunashvili E. L., Titchenko I. rgical correction of reproductive function in uterine fibroids. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2005;5:2:74—77. (In Russ.)].

12.        , , Беременность и прогестеронзависимая миома матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003;3:3:55—57. [Krasnopol'skii V. I., Sergeev P. V., Gasparyan N. D., Kareva E. N., Logutova L. S., Buyanova S. N., Titchenko L. I., Gorbunova T. N., Babunashvili E. L. Pregnancy and progesterone-dependent uterine myoma.  Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2003;3:3:55—57. (In Russ.)].

13.        , , Клинико-морфологические аспекты лейомиомы матки у молодых женщин. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16:1:21—27. [Shchukina N. A., Buyanova S. N., Kondrikov N. I., Tikhomirova A. S., Barinova I. V., Sheina E. N. Clinical and morphological aspects of uterine leiomyoma in young women. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2016;16:1: 21—27. (In Russ.)]. https://doi. org10.17116/rosakush201616121-27