Опухоли с периневральной дифференцировкой (стр. 2 )

Клетки экспрессировали ЕМА и виментин, но были белок S100, AE1-AE3, CAM 5.2, СК 5/6, 7, 10, 13, 14, 19, 20, СЕА, SMA и десмин негативными во всех случаях. Пролиферативный индекс не превышал 0-2% у всех опухолей.

При ультраструктурном исследовании большинство клеток имело эпителиоидную морфологию с множественными прямыми или изогнутыми отростками. В цитоплазме находились рибосомы, эндоплазматический ретикулум, митохондрии и промежуточные филаменты. Встречались веретеновидные клетки с длинными биполярными отростками. Ядра овоидной и вытянутой формы содержали обильный эухроматин с комковатым гетерохроматином. В отдельных ядрах обнаруживались ядрышки. В обоих типах клеток визуализировалась наружная пластинка и пиноцитозные пузырьки в цитоплазме и вдоль цитолеммы. Цитоплазматические отростки соединялись с помощью плотных (десмосомоподобных) контактов.

В 4 наблюдениях с известным катамнезом в течение 5-22 лет не было ни рецидивов, ни метастазов опухоли.

Размер ретикулярной периневриомы варьировал от 2 до 9 см (средний – 5,5±2,9 см). Из 9 пациентов, включенных в исследование, 2 были мужчины, 5 женщин в возрастной категории от 23 до 42 лет (средний возраст составил 33±6,3 г.). В 2 случаях пол и возраст пациентов не были известны. Большинство новообразований локализовалось в поверхностных мягких тканях верхних конечностей. Одна опухоль располагалась между бицепсом и дельтовидной мышцей, 1 – в поверхностных мягких тканях бедра. Своеобразие этой разновидности заключалось в сетчатом гистологическом рисунке, образуемом клетками с тонкими длинными мультиполярными цитоплазматическими отростками, располагающимися в миксоидной или миксоидно-гиалинизированной строме. Завитки и периваскулярные концентрические структуры также обнаруживались. Ретикулярная периневриома может иметь фокальный инфильтративный тип роста, который не является характеристикой агрессивности опухоли. Эта особенность роста была впервые отмечена нами (соавторы D. V. Kazakov, M. Michal) и подтверждена работами других авторов [Hornick J. L., Fletcher C. D., 2005; Mentzel T, Kutzner H., 2005].

Во всех опухолях имела место диффузная или фокальная экспрессия ЕМА, клаудина 1 и виментина. В 2 наблюдениях (29%) опухолевые клетки экспрессировали CD34. В одном наблюдении (12,5%) было выявлено фокальное цитоплазматическое окрашивание СК14. Опухолевые клетки были негативны в отношении белка S100, AE1/AE3, СК 5/6, 7, 19, 20, CEA, SMA и десмина во всех случаях. Пролиферативный индекс не превышал 5%.

В 1 случае был проведен анализ гена NF2. Экзоны 1-15 были проанализированы. ДНК гена имела нормальную структуру.

Катамнез был доступен в 4 случаях РП и составил 3-23 года без проявлений заболевания даже при наличии фокусов инфильтративного роста.

Проведенный анализ убеждает, что вышеперечисленные разновидности составляют основной морфологический спектр ПМТ. Исключительно периневральная дифференцировка опухолевых клеток подтверждена иммуногистохимическими, ультраструктурными данными и не вызывала сомнений. Кроме этого, во всех вариантах прослеживались некоторые свойства опухолевых клеток, аналогичные их нормальному аналогу: способность клеток к формированию концентрических структур. Выявленные различия морфологии клеток от веретеновидных отростчатых до эпителиоидных могут быть отражением различных направлений дифференцировки клетки-предшественника: «классической» периневральной, «классической» менингеальной, либо промежуточной (переходной) форме. Это подтверждается эмбриологической и фенотипической общностью периневральной клетки и арахноидэндотелия [, , 1982; McCabe J. S. et al, 1969; Shanthaveerappa T. R., Bourne G. H., 1966].

Обнаруженная недавними исследованиями клональная хромосомная аномалия (перестройка или делеция) 10-й хромосомы в склерозирующих периневриомах явилась молекулярно-генетическим основанием для выведения некоторыми исследователями данной разновидности на самостоятельную классификационную позицию [Brock J. E. et al, 2005; Hornick J. L., Fletcher C. D., 2005]. На наш взгляд данное утверждение может быть преждевременным, поскольку делеции на 10 хромосоме выявлены также в менингиомах [ с соавт., 2007]. Морфологическая, ультраструктурная и молекулярно-генетическая близость клеток склерозирующей периневриомы к менингеальным может быть еще одним фактом, указывающим на гистогенетическую связь этих опухолей.

Это явилось объективной предпосылкой для выявления и изучения группы экстракраниальных менинготелиальноклеточных образований мягких тканей.

Проведено сравнительное изучение 24 наблюдений образований кожи и мягких тканей, содержащих менинготелиоматозные элементы. Среди них выделены 3 группы в зависимости от наличия остаточной полости или ножки и степени клеточности.

Первую группу составили образования с остаточной полостью либо соединительнотканной «ножкой», уходившей в более глубокие слои, которые локализовались в коже и поверхностных мягких тканях головы в проекции швов и по ходу позвоночного столба. В 3-х из них в анамнезе были указания на наличие дефекта костей черепа в проекции образования при рождении. Они были малоклеточные, менинготелиоциты располагались поодиночке или цепочками и как бы выстилали коллагеновые волокна. Крупные менинготелиальные кластеры отсутствовали. Такие случаи были названы как РМЦ.

Проведенный анализ структуры и локализации пахионовых грануляций 5 секционных наблюдений выявил значительное морфологическое сходство между нормальными грануляциями арахноидальной оболочки и образованиями, составившими 1-ю группу. Кроме этого, согласно результатам проведенного , 1939, 1940, исследования, посвященного возрастным особенностям строения и топографии пахионовых грануляций, эти структуры начинают развиваться с 4 года жизни в виде утолщения арахноидальной оболочки. Эти данные подтверждены исследованием мягкой мозговой оболочки у трупов 5 новорожденных. В изученных РМЦ пациентов старше 4 лет были выявлены концентрические скопления менингоцитов вокруг микрососудов, напоминающие нормальные пахионовы грануляции. Напротив, в случаях, где возраст пациентов был менее 4 лет, таких структур выявить не удалось. Молекулярно-генетические исследования показали нормальную структуру гена NF2 и поликлональность в группе РМЦ.

Таким образом, образования, локализующиеся в коже головы и вдоль позвоночника с наличием остаточной полости, и содержащие менинготелиальные клетки, располагающиеся цепочками вдоль коллагеновых волокон, следует трактовать как РМЦ, если дефект костей черепа исключен. РМЦ представляется пороком развития, сформировавшимся в результате вторичного смещения оболочек мозга через мелкий дефект костей черепа и позвоночного столба, который самопроизвольно закрылся в процессе дальнейшего развития. С учетом данных литературы можно также предположить, что в ряде случаев под РМЦ могут скрываться так называемые экстракраниальные пахионовы грануляции, представляющие собой вариант нормы.

Вторая группа образований представлена наблюдениями, не имеющими остаточной полости или ножки и локализовавшимися в коже/подкожной клетчатке головы. У одного пациента (М, 40 лет) образование сформировалось в зоне послеоперационного рубца после удаления «менингоцеле» в возрасте 11 лет. Ни в одном случае не было указаний на наличие дефектов костей в анамнезе. Морфологически они представляли собой более клеточную опухолевидную массу, состоящую из хаотичного сочетания фиброзной, жировой ткани, кластеров менинготелиоцитов, сосудов, характеризовались поликлональностью и неизмененной структурой гена NF2, кроме полиморфизма в интроне между 13 и 14 экзонами в одном случае. Поскольку интроны считаются функционально неактивными участками гена, значение данной находки пока сложно объяснить. Эта группа образований обозначена нами как ГМЕ.

Патогенез их очевидно связан с дефектами эмбрионального развития, приводящими к аномальной миграции клеточных элементов, в частности арахноидальных, либо аномальной пролиферации плюрипотентной мезенхимальной клетки вследствие воздействия разнообразных эндо - и экзогенных факторов [, 1990]. В данном контексте следует отметить, что менингеальные элементы очень редко могут обнаруживаться в составе тератом [Michal M., 2001].

Третья группа представлена 11 наблюдениями менингиом с различной экстракраниальной локализацией, из которых 3 локализовались в коже волосистой части головы, 1 – в паравертебральных мягких тканях, 1 – в мягких тканях неизвестной локализации, 2 – в среднем ухе, 1 – в коже наружного слухового прохода, 3 – в слизистой носа и синусах. Такое объединение отличается от рубрификации Lopez D. A. et al., 1974. Эти авторы выделили две группы менингиом кожи и мягких тканей по органной локализации. К первому типу они отнесли менингиомы кожи, ко второму типу – менингиомы периорбитальной, ауральной, параназальной локализаций. При этом менингиомы I типа рассматриваются ими как дизонтогенетические в патогенетической взаимосвязи с менингоцеле и менингеальными гамартомами; менингиомы II типа связываются с развитием из эктопических арахноидальных клеток по ходу некоторых черепных нервов.

Все опухоли были четко отграничены от окружающих тканей, без капсулы. Средний размер составил 1,4±0,53 см. Ни в одном случае в перитуморозной зоне не было выявлено пороков развития или структур, напоминавших остаточное менингоцеле.

При гистологическом исследовании 4 менингиомы были классифицированы как менинготелиоматозные, 6 – переходные (смешанные), 1 – фибробластическая. Менинготелиоматозные менингиомы состояли из овальных клеток с умеренно выраженной эозинофильной цитоплазмой и округлым пузырьковидным ядром и ядрышком, формировавших альвеолярные структуры и гнезда. В переходных опухолях, наряду с вышеописанной клеточной популяцией, определялась вторая популяция, представленная веретеновидными клетками с длинными биполярными отростками, образующими переплетающиеся пучки, местами завитки и вихревые структуры. В этих участках опухоль напоминала периневриому. В 2 случаях встретились псаммомные тельца. В 2 опухолях были выявлены митозы (1-5 на 50 полей зрения х400). В 2 случаях определялся фокальный слабый ядерный полиморфизм. Участков повышенной клеточности, атипических фигур митозов, очагов некрозов не было выявлено ни в одном случае.

При иммуногистохимическом исследовании обе популяции опухолевых клеток экспрессировали виментин и ЕМА; 5 опухолей из 7 исследованных экспрессировали клаудин 1; антигены S100 протеина, десмина, GFAP, HMB-45 не были выявлены. MIB1 составлял от 0 до 5%.

Ультраструктурный анализ был проведен в 2 случаях переходных ЭМ. Эпителиоидные клетки имели многочисленные переплетающиеся цитоплазматические отростки, контактирующие при помощи десмосом (полудесмосом), значительное количество промежуточных филаментов в цитоплазме, единичные митохондрии, шероховатый эндоплазматический ретикулум. Веретеновидные клетки располагались параллельно друг другу, имели длинные биполярные отростки, также взаимодействующие с помощью десмосом (полудесмосом). Встречались клетки, имеющие промежуточную форму между эпителиоидной и веретеновидной. В единичных клетках были выявлены редкие пиноцитозные пузырьки по ходу цитолеммы, а также фокальное скопление рыхлого материала снаружи клеточной мембраны, напоминавшее фрагменты наружной пластинки.

В 1 случае был выполнен анализ гена HUMARA, который выявил значительное снижение интенсивности 1 аллеля после расщепления HhaI. Индекс клональности составил 4,5, поэтому образование было расценено клональным, что подтверждало его опухолевую природу.

В 5 случаях был проанализирован ген NF2 на наличие мутаций. В 2 случаях ДНК невозможно было амплифицировать из-за низкого качества материала. В 2 случаях были выявлены мутации. В 1 опухоли была выявлена точковая мутация в экзоне 13 (GAC→AAC), замена аспарагиновой кислоты на аспарагин. Во 2-м случае выявлено 2 мутации: точковая мутация в экзоне 12 – замена гуанидина на аденин в точке с координатой 1321, приводящая к замене 441 аминокислоты с аланина на треонин (с.1321 G>A (p. Ala441Thr)), и делеция участка 14-го экзона, нуклеотидов с 1540 по 1553, приводящая к нарушению рамки считывания; в точке 514 произошла замена метионина на гистидин (exon 14 с. del (p. Met514His fsX22). В 1 опухоли ген NF2 имел нормальную структуру (wild type).

Собственное исследование подтверждает данные литературы об отсутствии морфологических различий ЭМ в зависимости от локализации. Опухоли имели структуру менинготелиоматозной менингиомы или смешанное строение, сочетавшее клетки менинготелиоматозных менингиом, и веретеновидные – периневрального типа. И если патогенез ЭМ кожи головы вблизи швов или срединной линии можно связать с гетеротопией арахноидальных клеток в эмбриогенезе, то развитие ЭМ аналогичного строения в мягких тканях туловища и конечностей объяснять таким же образом сложнее. Нервные гетеротопии чаще локализуются в проекции средней линии либо вблизи ее, чем в латеральных частях тела, кроме этого, в процессе эмбриогенеза ткани развивающихся конечностей значительно отдалены от развивающегося мозга и оболочек.

В нашем исследовании все опухоли были четко отграничены от окружающих тканей, в перитуморозной зоне отсутствовали какие-либо аномальные структуры, похожие на менингоцеле или гамартому. Таким образом, не было оснований полагать о существовании эктопического источника опухоли или «опухолевого поля» как потенциальной структурной основы для ее развития. Наиболее вероятно, что ЭМ развивались de novo, вне связи с менинготелиальными аномалиями и эктопиями.

Сравнительный анализ собственного материала, опубликованных наблюдений, эмбриологическая, анатомическая и фенотипическая общность арахноидэндотелия и периневральной клетки служат обоснованием генеза ЭМ в результате «менинготелиальной» дифференцировки периневральной клетки или клетки-предшественника. Эта гипотеза подтверждается особенностями морфологии склерозирующей периневриомы, наличием в некоторых типичных периневриомах пухлых и эпителиоидных клеток, идентичным с периневриомами иммунофенотипом и общими ультраструктурными признаками, а также спорадическими мутациями гена NF2. В последнее десятилетие в ряде публикаций с описанием наблюдений ЭМ отмечается, что периневральная клетка является более вероятным источником этих редких опухолей, чем эктопированные арахноидальные клетки [Landini G.,1992; Coons SW.,1989; Huszar M.,1996; Tomaru U.,2000].

Проведенное исследование позволяет считать, что морфологический спектр образований из клеток с морфологией менинготелия, локализующихся в коже и мягких тканях, неоднороден и включает несколько нозологических единиц с различной морфологией и патогенезом: ЭМ, РМЦ и ГМЭ при исключении интракраниальной опухоли и связи с ЦНС.

ЭМ является истинной опухолью. Одной из наиболее вероятных теорий генеза этих опухолей является «менинготелиальная» дифференцировка периневральной клетки или клетки-предшественника. В соответствии с этим ЭМ рационально рассматривать как морфологическую разновидность периневриом – менинготелиоматозную периневриому.

От ЭМ следует отличать РМЦ и ГМЭ, которые представляют собой пороки развития. При этом РМЦ можно отнести к группе пороков в результате несмыкания нервной трубки – типа дизрафий – с нарушениями развития мозговых оболочек, костей и мягких тканей черепа. Эта разновидность пороков, вероятно, формируется аналогично классическому менингоцеле, но в процессе развития связь с ЦНС утрачивается вследствие смыкания костей черепа и облитерации «ножки».

ГМЭ следует отнести к другой группе пороков – в результате нарушения миграции и дифференцировки клеток, что определяется возможностью продолжения дифференцировки клеток в зонах миграции.

Смешанные опухоли из оболочек периферических нервов (гибриды) составили 0,4% от всех ООПН и 18% от опухолей с периневральной дифференцировкой. Они представлены 2 группами: периневриомы-шванномы и периневриомы-нейрофибромы. В группе периневриом-шванном в соответствии с локализацией и морфологическими различиями выявлены дигитальные и экстрадигитальные формы.

Дигитальные периневриомы-шванномы локализовались, как правило, на кистях и пальцах. Морфологические признаки были аналогичны серии таких новообразований, впервые описанных Michal M. с соавт. в 2004 году. Все опухоли (6) были неинкапсулированные, имели дольчатую структуру и отчетливые миксоидные и кистозные изменения стромы, коррелировавшие с размером новообразования. Средний размер их составил 1,6±0,7 см. Дольки, сформированные фиброзными септами, варьировали по форме, размеру и клеточному составу. В большинстве случаев преобладал периневриоматозный компонент, который был представлен веретеновидными клетками с длинными тонкими биполярными или мультиполярными отростками, контактировавшими между собой с формированием петель или сеточки. Эти клетки располагались в миксоматозном матриксе и занимали центральную и большую часть долек. При иммуногистохимическом исследовании обнаружено мембранное окрашивание EMA и отсутствие экспрессии белка S100. Вторичных изменений в виде фокусов кровоизлияний, отложения гемосидерина не было выявлено в периневриоматозных зонах.

Шванноматозный компонент опухоли был представлен вытянутыми, местами пухлыми клетками с веретеновидными заостренными на концах ядрами и насыщенно эозинофильной цитоплазмой, которые формировали рисунок, характерный для полей Антони А типичных шванном. Местами клетки образовывали ритмичные структуры, напоминающие тельца Верокаи. Клетки экспрессировали белок S100 и не давали реакции с EMA, также не было выявлено CD34 позитивных клеток в этих фокусах. Шванноматозные участки имели тенденцию располагаться по периферии долек, местами формируя сплошной ободок вокруг периневриомазных полей. Мелкоочаговые кровоизлияния и отложения гемосидерина обнаруживались в участках шванномы.

В 3 случаях в составе опухоли были выявлены популяции клеток, имеющих черты обоих типов: экспрессировавших как белок S100, так и EMA. Впервые так называемые переходные шванно-периневральные клетки были обнаружены Erlandson R. A. в 1991 году при электронномикроскопическом исследовании нейрофибром. Десмин, SMA, цитокератины были негативными во всех клетках.

При ультраструктурном изучении миксоидных участков опухоли были выявлены клетки с признаками периневральной дифференцировки (тонкие биполярные или мультиполярные цитоплазматические отростки, плотные контакты, наружная пластинка и пиноцитозные пузырьки). По техническим причинам не удалось изучить ультраструктуру клеток участков шванномы и клеток, экспрессировавших EMA и белок S100 при иммуногистохимическом исследовании.

Периневриомы-шванномы экстрадигитальной локализации впервые выявлены и описаны в рамках настоящего исследования (соавторы - D. V. Kazakov, J. Pitha, R. Sima, T. Vanecek, P. Mukensnabl, M. Michal). Семь опухолей были четко отграничены от окружающих мягких тканей, без капсулы. Средний размер составил 3,0±1,6 см. При микроскопии также определялся бифазный рисунок. В отличие от дигитальных форм они имели большие размеры, были лишены выраженных кистозных и миксоидных изменений. Шванноматозные участки непосредственно располагались среди периневриоматозных зон, гистологическая структура которых соответствовала в основном типичной периневриоме.

Часть опухолей сочетала участки типичной шванномы с зонами Антони А и Антони В, дилатированными сосудами с гиалинизированными стенками и участки типичной и/или ретикулярной периневриомы.

Одна опухоль тонкой кишки состояла из участков микрокистозной ретикулярной шванномы и типичной периневриомы.

При иммуногистохимическом исследовании клетки участков, соответствующих шванноме, экспрессировали белок S100 и были негативны для EMA и клаудина 1. Напротив, окружающие их клетки проявили четкий периневральный иммунофенотип (EMA, клаудин 1+ и S100-). В опухолях не было выявлено фибробластов при окрашивании CD34, что позволило классифицировать один из компонентов как шванноматозный, а не нейрофиброматозный. Реакция на SMA, десмин, цитокератины была отрицательной во всех клетках.

Одна опухоль была изучена для выявления мутаций гена NF2. Экзоны 1-15 были тщательно проанализированы. ДНК гена имела нормальную нуклеотидную последовательность (wild type).

При собственном исследовании истинных периневриом-шванном впервые выявлена разновидность шванном с периневриомоподобным компонентом (соавторы - D. V. Kazakov, G. Magro, A. Ю. Орлов, , D. V. Spagnolo, M. Michal, 2006), требующая дифференциальной диагностики с истинными гибридами. Морфология таких опухолей характеризовалась тем, что среди участков типичной шванномы располагались фокусы, похожие на типичную или ретикулярную периневриому при окраске гематоксилином и эозином, однако при углубленном исследовании выявлялась их неопределенная дифференцировка. В частности, клетки интактны как к EMA, так и белку S100 и CD34, а отсутствие наружной пластинки, плотных соединений между отростками, пиноцитозных пузырьков, эндоплазматического ретикулума, лизосом и других органелл в цитоплазме затрудняло идентификацию этих клеток на ультраструктурном уровне. Следует указать, что миксоидные участки Антони В шванном могут обнаруживаться в "старых" (ancient) шванномах и быть проявлением дегенеративных изменений в опухоли. Однако в таком варианте шванном они обычно сочетаются с отложениями гемосидерина в зонах старых кровоизлияний, кистозной трансформацией опухолевой ткани, фокусами некроза, что не было выявлено ни в одном из наших случаев.

Группа опухолей с комбинацией периневриомы и нейрофибромы представлена двумя разновидностями. Их морфологические различия выявляются уже на светооптическом уровне. Один вариант – биморфная периневриома-нейрофиброма – сочетает дифференцированные участки типичной или ретикулярной периневриомы и типичной нейрофибромы, что подтверждается иммуногистохимически и ультраструктурно. Впервые опухоль с аналогичной структурой была описана M. Zamecnik с соавт., 2001 г., в работе, посвященной исследованию периневральноклеточной дифференцировки в нейрофибромах [223]. Одна опухоль была изучена под электронным микроскопом. Периневральные клетки были идентифицированы по наличию тонких длинных би - или мультиполярных цитоплазматических отростков, содержащих пиноцитозные пузырьки, и плотных контактов между отростками соседних клеток. Цитоплазма этих клеток содержала шероховатый эндоплазматический ретикулум, небольшое количество митохондрий, гликоген и промежуточные филаменты. Форма шванновских клеток варьировала от округлой до веретеновидной. Короткие переплетающиеся цитоплазматические отростки этих клеток взаимодействовали при помощи десмосомо-подобных структур. Оба типа клеток были окружены наружной пластинкой. Фибробласты имели длинные тонкие цитоплазматические отростки, выраженный шероховатый эндоплазматический ретикулум, но были лишены пиноцитозных пузырьков и наружной пластинки. Межклеточный матрикс составляли аморфное вещество и пучки коллагена.

Вторую разновидность периневриом-нейрофибром составили опухоли, которые имели мономорфный рисунок и были похожи на периневриому или нейрофиброму. Однако при детальном изучении выявлялись 3 популяции клеток с периневральной, шванновской и фибробластической дифференцировкой, тесно расположенных, не имевших топографического разграничения. В этих гибридах клетки с периневральной дифференцировкой составляют значительную часть опухоли, что исключает связь их с остатками оболочек нерва. Принадлежность к периневриомам-нейрофибромам подтверждена ИГХ и ультраструктурным исследованием. Описания такой разновидности периневриом-нейрофибром в литературе не найдено.

Выявление мутации в гене NF2 было предпринято в 2 наблюдениях. Экзоны 1-15 были проанализированы, включая экзон-интрон сочленения. ДНК гена в биморфной нейрофиброме-периневриоме имела нормальную структуру (wild type). В случае мономорфной нейрофибромы-периневриомы была обнаружена точечная мутация G→A в позиции 85982 (экзон 15). Эта мутация вызывает замену глютаминовой кислоты на лизин в кодоне 547.

Патогенез смешанных новообразований гипотетически можно связать либо с дивергентной дифференцировкой клетки-предшественника, либо с метаплазией периневральной клетки. Установленные особенности морфологии и дифференциальной диагностики обосновывают целесообразность выделения среди смешанных опухолей из оболочек периферических нервов с периневральной дифференцировкой самостоятельных гистологических подвариантов. Данная описанная группа опухолей и их вариантов значительно расширяет морфологический спектр ООПН.

На основании данных катамнеза можно утверждать, что интраневральная, разновидности экстраневральной, менинготелиоматозная (ЭМ) периневриомы, гибриды периневриомы-шванномы и периневримы-нейрофибромы имеют доброкачественное течение.

Опухоли с периневральной дифференцировкой и проявлениями атипии. Клеточная, атипическая периневриомы и атипические гибриды с периневральной дифференцировкой по результатам проведенного исследования отнесены в опухолям с неясным биологическим потенциалом. В 2-х случаях из 6 имели место рецидивы в течение 1 года после первичной операции. Однако для более точного определения потенциала этих новообразований необходимы длительные сроки наблюдения.

Клеточная периневриома выделена по аналогии с клеточными шванномами и нейрофибромами. Она является самостоятельной формой с существенными особенностями морфологии. От типовой периневриомы эта форма отличается выраженной, равномерной гиперклеточностью. Пухлые веретеновидные клетки с овоидными ядрами, нежным хроматином и неотчетливыми ядрышками формируют длинные или короткие перемежающиеся пучки или завитки. При этом полиморфизм, гиперхромазия, атипические митозы, лимфоидная инфильтрация отсутствуют, митотический индекс низкий.

При ИГХ исследовании имела место экспрессия ЕМА, виментина, клаудина 1, glut 1. Десмин, белок S100, SMA, САМ 5.2, AE1/AE3, CEA, CK 7, CK5/6, CK14, CK19 были негативные. По результатам электронно-микроскопического исследования, преобладала популяция клеток с характерными признаками периневральной дифференцировки.

Клеточные формы периневриом описаны в серии J. L. Hornick и C. D. Fletcher, 2005, а также C. W. Pitchford с соавт., 2006. Однако авторы не отводят ей самостоятельной классификационной позиции.

Атипические периневриомы и атипические гибриды выделены на основании сочетания гиперклеточности и/или чередования гипо - и гиперклеточных зон, с фокальным полиморфизмом клеток, ядерным гиперхроматозом. Значение MIB1 не превышает 20%, атипические митозы отсутствуют. Все опухоли экспрессировали виментин и EMA. В 3 случаях имело место окрашивание клаудином 1 и в 2 –х – glut 1. Одна опухоль фокально экспрессировала CD34. Реакция с белком S100, AE1/AE3, СК14, CAM5.2, десмином и SMA была негативная во всех случаях.

Клеточная шваннома по своему потенциалу общепризнано считается доброкачественной опухолью, не дающей рецидивов и метастазов. Клеточные и атипические нейрофибромы, в отличие от шванномы, являются формами риска трансформации в ЗООПН. В отношении потенциала злокачественности клеточной периневриомы и атипических опухолей с периневральной дифференцировки однозначного мнения в литературе нет.

ЗООПН с периневральной дифференцировкой. Было выявлено 6 новообразований, имеющих морфологические черты периневральной дифференцировки, признаки злокачественности и иммунофенотип EMA+/S100–. Соотношение мужчин и женщин составило 2:1. Возраст пациентов варьировал от 20 до 72 лет (средний – 51±17,8). Средний размер опухолей составил 6±2,8 см. Пять опухолей имели фиброзную псевдокапсулу: в 2х из них целостность пседокапс опухоли были четко очерчены, инвазивный рост не выявлялся. Одна опухоль широко инвазировала окружающие мышцы.

При световой микроскопии новообразования состояли из веретеновидных или овоидных клеток, формировавших длинные, короткие пучки, местами муаровый рисунок, местами хаотично распределенные. Клетки имели длинные преимущественно биполярные отростки, овоидные ядра с неотчетливыми ядрышками. Иногда встречались завитки или периваскулярные концентрические структуры, формируемые опухолевыми клетками. В 2 случаях строма была преимущественно коллагенизированная, в 4 наблюдениях имели место миксоидные зоны разной степени выраженности. Плотность распределения клеток была неравномерной. Во всех случаях чередовались гипо - и гиперклеточные зоны. Количество митозов варьировало от 13 до 73 на 50 полей зрения х40. Митотический индекс (MIB1) – 20-40 %.

На основании общего подхода к градированию сарком выявленные злокачественные аналоги были разделены на 2 степени гистологической злокачественности: низкой и высокой. Новообразования низкой степени гистологической злокачественности сочетали чередование гипо - и гиперклеточных зон, диффузный и выраженный характер гиперхромазии и полиморфизма, увеличение размера ядер в 3 раза и более, отчетливый инвазивный рост.

Саркомы высокой степени гистологической злокачественности характеризовались наличием участков некроза, многочисленных митозов, в том числе и атипических.

Все опухоли экспрессировали виментин и EMA. В 3 случаях клетки окрашивались клаудином 1 и в 2 –х – glut 1. Четыре опухоли фокально экспрессировали CD34, а одна – СК14. Реакция с белком S100, цитокератинами AE1-AE3, СD117, CD57, NSE, GFAP, десмином и SMA была негативная.

Во всех случаях было проведено электронно-микроскопическое исследование. Обращала внимание неоднородность клеточного состава опухолей. Были обнаружены веретеновидные клетки с длинными биполярными или мультиполярными отростками, клетки овоидной формы с многочисленными филоподиоподобными цитоплазматическими выпячиваниями. Встречались клетки, окруженные фрагментированной наружной пластинкой. В других клетках по ходу цитолеммы располагался осмиофильный материал, напоминавший наружную пластинку. Встречались клетки, полностью лишенные какого-либо материала снаружи клеточной мембраны. В цитоплазме клеток располагались промежуточные филаменты (в отдельных из них они были очень плотно упакованы преимущественно в перинуклеарной зоне), митохондрии, редкие лизосомы, цистерны гладкого и/или шероховатого эндоплазматического ретикулума. Клеточные контакты типа полудесмосом или плотных соединений были выявлены во всех случаях. В части клеток присутствовали пиноцитозные пузырьки вдоль мембраны.

Нуклеотидная последовательность гена NF2 1 саркомы была исследована на наличие мутаций. Генетический анализ не выявил нарушения структуры.