Ведущие факторы риска и дифференциальная диагностика задержки внутриутробного роста плода (стр. 3 )

Две пациентки (7%) не получали никакой терапии в связи с категорическим отказом. Средний срок родов у беременных третьего этапа составил 37, 8 недель.

Таблица 7. Варианты терапии, проводимой пациенткам с ЗВРП

Состав терапии	Актовегин 400 мг в/в №5, трентал 5,0 в/в №5.	Трентал 5,0 в/в + 400 мл 0,9% S. NaCl №5. Актовегин 1 таб. 3 раза в день 2 недели	Актовегин 1 таб. 3 раза в день 2-3 недели. Трентал 1 таб. 3 раза.	Карнитина хлорид 10%-5 мл в/в №5 + 400 мл 0,9% S. NaCl
n=30	10 (33%)	5 (17%)	3 (10%)	10 (33%)

Таблица 8. Перинатальные события и исходы у пациенток 3 этапа

События	n=30
Гестационный срок родов	37,8+/-2,9 нед.
Оперативное родоразрешение (КС)	30 (100%)
Показания к КС Миопия высокой степени Рубец на матке Тазовое (ножное и смешанное ягодичное) предлежание плода Первичная слабость родовой деятельности	10 (33%) 2 (7%) 12 (40%) 6 (20%)
Новорожденные мальчики девочки масса рост оценка по шкале Апгар	12 18 2510 +/-190 г 47 +/-1,5 см 8/8 баллов
Коньюгационная желтуха	4 (13%)

В процессе оперативного родоразрешения пациенток производился забор материала для проведения морфологического исследования и выявления особенностей морфогенеза плаценты.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное обследование включало: сбор анамнеза, оценку состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и мочевыделительной систем с помощью общеклинических методов. Ультразвуковая и допплерометрическая диагностика осуществлялась с применением стандартных методик эхографии. Все исследования проводились на современных ультразвуковых аппаратах с использованием конвексного датчика 3,5 МГц в двухмерном эхорежиме.

Патоморфологическое исследование проводилось в Московском городском центре патологоанатомических исследований при ГКБ №33 имени , руководитель центра профессор, д. м.н. . Материалом для морфологического исследования служили участки плаценты и плацентарного ложа, полученные во время операции кесарево сечение. Из центра плацентарной площадки вырезался участок размером 1х2х0,5 см с захватом базального слоя эндометрия и поверхностного слоя миометрия. В каждом наблюдении изучали от 10 до 15 образцов ткани. Полученные гистообъекты фиксировали в нейтральном 12% формалине, проводили по комбинированной батарее (спирт-ацетон-хлороформ) и заливали в затвердевающую среду. Далее на санном микротоме МС-2 изготавливали срезы толщиной 4-8 мкм, окрашивали их гематоксилин-эозином и заключали в полистирол под покровные стекла. Иммунопероксидазным и иммунофлуоресцентным методами, с использованием поликлональных АТ, исследовали отложения VEGF-α в ткани плацент и в плацентарном ложе. Иммунопероксидазный метод. Из парафиновых блоков изготовляли серийные гистологические срезы толщиной 4–5 мкм. Блокирование эндогенной пероксидазы в депарафинированных срезах осуществляли 3% пероксидом водорода, проводили демаскировку АГ в СВЧ-печи в течение 10-20 мин. при 600 WT в растворе цитратного буфера (0,1 М, рН 6,0). В качестве первичных специфических АТ использовали поликлональные АТ производства фирмы NOVOCASTRA (Великобритания) к VEGF-α. С целью визуализации результата реакции связывания АГ с АТ использовали пероксидазу хрена в присутствии субстрата пероксида водорода и колориметрического реактива 3,3-диаминобензидина. Иммунофлуоресцентный метод. Из фиксированных в формалине кусочков ткани получали замороженные гистологические срезы с помощью микротома-криоката (Leika, Германия). Полученные препараты обрабатывали до этапа реакции с вторичными АТ. В качестве вторичных АТ применяли специальные иммуноглобулины, меченые флуорохромом. Полученные препараты изучали в люминисцентном микроскопе. При использовании обоих методов проводили стандартный контроль на реагенты и ткани. Ставили отрицательный контроль реакций на гистологических срезах без специфических первичных АГ. В качестве положительного контроля использовали гистологические препараты операционных биопсий рака молочной железы. Контроль первичных АТ проводили путем их замены неиммунным реактивом при обработке параллельных срезов.

Генетическое исследование (кариотипирование). Для исключения плодового генеза всем новорожденным третьего этапа было проведено кариотипирование. Исследование проводилось на кафедре медицинской генетики ММА им. . Материалом служили мазки-отпечатки со слизистой оболочки внутренней поверхности щеки. Забор материала проводился на 3-4 день жизни, полученные ткани выращивались в культуре до стадии активной пролиферации клеток, далее приготавливались препараты для микроскопического анализа хромосом. Материал окрашивался гидрохлоридом акрихина для выявления сродства флуоресцентных красителей к определенным сегментам хромосом.

Статистическую обработку полученных данных производили по общепринятому методу вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), среднего квадратического отклонения (d), ошибки средней арифметической (m), выборочного стандартного отклонения (S). Сравнение параметрических вариантов после предварительной оценки правильности распределения выборок проводилось на основе критерия Стьюдента (t) с вычислением вероятности ошибки (p).

Результаты 1 этапа исследования. Для выявления причинно-следственной связи между существованием осложнений беременности (гестоз, ФПН, анемия, угроза преждевременных родов) и развитием ЗВРП на 1 этапе были сформированы основная и контрольная группы и на основании ретроспективного анализа рассчитан риск развития ЗВРП в зависимости от выявленных осложнений.

Таблица 9. Исследование риска развития ЗВРП у пациенток с гестозом

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Гестоз +	93	70
Гестоз -	277	300
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀ с гестозом = 93/277=0,34. Риск развития ЗВРП у ♀ без гестоза = 70/300=0,24. Отношение рисков = 0,34/0,24=1,4

Относительный риск развития ЗВРП у пациенток с гестозом в 1,4 раза выше, чем в группе без гестоза, что свидетельствует о достаточной силе связи между изучаемыми факторами и доказывает влияние гестоза на развитие ЗВРП (таблица 10).

Таблица 10. Исследование риска развития ЗВРП у пациенток с отеками

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Отеки +	46	42
Отеки -	324	328
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀ с отеками = 46/324=0,14. Риск развития ЗВРП у ♀без отеков = 42/328=0,13. Отношение рисков = 0,14/0,13=1,1

Риск развития ЗВРП при наличии отеков равен 1,1, что свидетельствует о наличии связи между изучаемыми состояниями, но не о силе ее.

Таблица 11. Отношение риска развития ЗВРП у пациенток с гипертензией

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Гипертензия +	20	9
Гипертензия -	350	361
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀с гипертензией = 20/350=0,06. Риск развития ЗВРП у ♀ без гипертензии = 9/361=0,02. Отношение рисков = 0,06/0,02=3

При наличии гипертензии, вызванной беременностью риск развития ЗВРП в 3 раза выше, чем в популяции. Риск развития ЗВРП у пациенток с протеинурией, вызванной беременностью составляет 2,5, что не только подтверждает наличие связи между явлениями, но и говорит о ее силе (таблица 12).

Таблица 12. Риск развития ЗВРП у пациенток с протеинурией

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Протеинурия +	18	8
Протеинурия -	352	362
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀ с протеинурией =18/352=0,05. Риск развития ЗВРП у ♀ без протеинурии= 8/362=0,02. Отношение рисков = 0,05/0,02=2,5

В случае развития преэклампсии риск возникновения ЗВРП в 1,6 раз выше, чем у беременных без преэклампсии.

Таблица 13. Риск развития ЗВРП у пациенток с преэклампсией

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Преэклампсия +	12	7
Преэклампсия -	358	363
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀ с преэклампсией = 12/358=0,03. Риск развития ЗВРП у ♀ без преэклампсии=7/363=0,02. Отношение рисков = 0,03/0,02=1,6

Такие осложнения, как анемия и угроза прерывания беременности являются достаточно распространенными. В нашей работе было показано, что риск развития ЗВРП у пациенток с анемией 1 и 2 степени или с угрозой прерывания беременности ниже 1, что не подтверждает наличие причинно-следственной связи между данными осложнениями (таблица 14, 15).

Таблица 14. Риск развития ЗВРП у пациенток с анемией

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Анемия +	57	62
Анемия -	313	308
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀с анемией = 57/313=0,18. Риск развития ЗВРП у ♀ без анемии =62/308=0,2. Отношение рисков = 0,18/0,2=0,9

Таблица 15. Риск развития ЗВРП у пациенток с угрозой прерывания беременности

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Угроза +	44	79
Угроза -	326	291
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀ с угрозой прерывания беременности = 44/326=0,13. Риск развития ЗВРП у ♀ без угрозы прерывания беременности = 79/291=0,27. Отношение рисков= 0,13/0,27=0,5

По нашим данным нарушение МПК повышает риск развития ЗВРП в 1,3 (таблица 16).

Таблица 16. Риск развития ЗВРП у пациенток с нарушением МПК

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Нарушение МПК +	36	26
Нарушение МПК -	334	344
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀с НМПК = 36/334=0,1. Риск развития ЗВРП у ♀ без НМПК = 26/344=0,08. Отношение рисков = 0,1/0,08=1,3

С точки зрения доказательной медицины сильной считается связь между изучаемыми состояниями, если относительный риск превышает 1. Чем больше он превышает 1, тем сильнее связь между изучаемыми факторами. Однако если связь слабая это не означает отсутствие влияния данного фактора на развитие патологии. Существует понятие совокупности рисков – это совокупное действие различных отягощающих факторов на развитие беременности. Если рассчитать риск развития ЗВРП у пациенток с осложненным и неосложненным течением беременности, то получаются весьма интересные данные (см. таблицу 17)

Таблица 17. Риск развития ЗВРП у пациенток с осложненным и неосложненным течением беременности

	Группа с ЗВРП	Контрольная группа
Осложненное течение беременности	230	237
Неосложненное течение беременности	140	133
Всего	370	370

Риск развития ЗВРП у ♀с осложнениями = 230/140=1,6. Риск развития ЗВРП у ♀без осложнений =237/133=1,8. Отношение рисков = 1,6/1,8=0,9

По результатам оценки совокупности влияния различных состояний на развитие ЗВРП показано, что риск развития данного осложнения не достигает 1, что говорит об отсутствии сильной связи. Совокупный риск развития ЗВРП у пациенток с различными осложнениями беременности ниже по сравнению с риском при наличии 1 осложнения.

Результаты второго этапа работы. Для определения связи между нарушением МПК и развитием осложнений беременности было предпринято проспективное когортное исследование, охватившее 200 человек (таблица 18).

Таблица 18. Особенности течения беременности у пациенток 2 этапа

I триместр	n=200	II триместр	n=200	III триместр	n=200
абс.	%	абс	%	абс.	%
Ранний токсикоз	118	59	Раннее начало гестоза	4	2	Гестоз	101	51
Анемия	8	4	Анемия	21	11	Анемия	42	21
Угроза прерывания беременности	50	25	Угроза прерывания беременности	58	29	Угроза преждевр. родов	26	13
НЦД по гипертонич. типу	18	9	Нарушение МПК	200	100	Нарушение МПК	80	40
НЦД по гипотонич. типу	32	16	Преждевременное созревание плаценты	19	10	ЗВРП	92	46
ОРВИ	14	7	ОРВИ	34	17	ОРВИ	26	13
			Низкая плацентация	5	3	Маловодие	21	11

Среди осложнений I триместра беременности преобладали ранний токсикоз (59%) и угроза прерывания (25%). Во II триместре отеки, вызванные беременностью, были зафиксированы у 2%, а угроза прерывания беременности регистрировалась в каждом 3-4 случае. У всех женщин в сроке 20-24 недели выявлено нарушение МПК (таблица 19, 20).