Прогнозирование повторных сердечнососудистых катастроф по главным и дополнительным факторам кардиоваскулярного риска у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда. Возможности вторичной профилактики (стр. 2 )

Относительная частота развития всех (фатальных и не фатальных) КВС за трехлетний период времени в обеих группах составила 35%, из них в первой группе 62,5% (55 больных), во второй группе – 20,9% (36 больных) (p < 0,01). На долю повторного ИМ и ОНМК (лидирующих причин сердечно-сосудистой смертности граждан РФ) в целом приходилось 73% от всех КВС (65,4% или 36 больных первой группы, 82,0% или 31 больной второй группы, p < 0,01). Операций реваскуляризации миокарда в проспективном периоде (аорто-коронарное шунтирование – 4, стентирование – 6) выполнено у 10% больных. Жизнеугрожающие НРС были зарегистрированы только у 1,9% больных. На долю прочих причин (внезапная коронарная смерть, ТЭЛА и прогрессирующая НК) приходилось 5,5 % от всех КВС.

Основной задачей последующего этапа анализа являлось определить, в какой мере алгоритм учета «больших» ФР и трех основных компонентов долгосрочного прогноза – коронарного резерва, миокардиального резерва и аритмической активности миокарда, позволяет провести различия между благоприятным и не благоприятным исходом в неоднородных по тяжести течения болезни группах. С данной целью каждая из групп была разделена на подгруппы А и Б в зависимости от определившегося исхода.

I-Б подгруппа значимо отличалась от I-А подгруппы по частоте выявления таких «больших» ФР, как АГ и дислипопротеинемия (ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л). II-Б подгруппа имела значимые отличия от II-А подгруппы по частоте выявления большинства стандартных ФР (ранний дебют ИБС, неблагополучная по ССЗ наследственность, статус курения, АГ, уровень ОХ и ХС ЛПНП).

Частота выявления предикторов повторных КВС в различных сочетаниях в подгруппах с определившимся исходом была также различной (таблица 3). Такие признаки, как передний ИМ по сравнению с нижним, реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия, нарушения локальной сократимости, низкие значения ФВ, индукция ишемии при ВЭМ и связь депрессии сегмента ST с нагрузкой в I-Б подгруппе регистрировались значимо чаще, чем в подгруппе I-А. В то же время, между II-А и II-Б подгруппами значимые различия регистрировались только по такому показателю как ФВ. Частота выявления ФВ менее 45% в группе пациентов с повторными КВС была достоверно выше.

В случае благополучного исхода (I-А подгруппа) 2 предиктора регистрировались у 28% против 14% больных с повторными КВС (I-Б подгруппа) (p<0,05). Три предиктора регистрировались с относительно одинаковой частотой (44% и 45%), 4 и более предикторов – в 28% случаев против 41%. Повторные КВС за проспективный период наблюдения в I группе ассоциировалось с увеличением количества предикторов КВС (p<0,05). В группе больных с промежуточным КВР 18,7% (II-А подгруппа) и 12,5% (II-Б подгруппа) не имели ни одного из перечисленных выше предикторов; 81,3% и 87,5% имели только один какой-либо из них (p >0,05).

Проведенный анализ дисперсии признаков и последующий дискриминантный анализ показал, что для группы высокого КВР (первая группа) использование рутинного набора инструментальных методов верификации ИБС имеет высокую предсказательную ценность в отношении отдаленного (3-летнего) прогноза. Повторные КВС за 3-летний период наблюдения в этой группе имели статистически достоверную связь с большинством показателей, большая часть которых укладывается в понятие «предикторы кардиоваскулярных катастроф» и «большие ФР». Наиболее тесная связь выявлена с количеством предикторов повторных КВС, имеющих место у больного по данным физикального обследования, ЭхоКГ, ХМ и ВЭМ (F=35,6; p<0,0001), на втором месте по силе – с количеством «больших» ФР ИБС (F=35,1; p<0,0001), на третьем – с приверженностью больного к базисной терапии ИБС (F=20,5; p<0,0001).

Таблица 3.

Частота выявления предикторов повторных кардиоваскулярных катастроф в зависимости от определившегося исхода (%)

Предикторы неблагоприятного исхода	Подгруппа	Подгруппа	Достоверность различий, Р
I-А (n=33)	I-Б (n=55)	II-А (n=132)	II-Б (n=40)
1	2	3	4
Признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним	36,4%	65,5%	17,9	15,0%	1 -2: p<0,01 3-4: ≠
III – IV степень ОСН по шкале Kilipp	27,3%	43,6%	6,8	7,5%	1 -2: p<0,05 3-4: ≠
Реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия	12,1%	29,1%	4,4	5,0%	1 -2: p<0,05 3-4: ≠
Увеличение КДР ЛЖ > 60 мм в поперечном сечении (ЭхоКГ)	21,2%	27,3%	10,6	12,5%	1 -2: ≠ 3-4: ≠
ИНРС=1,5 Ед и более (ЭхоКГ)	24,2%	34,5%	_	_	1 -2: p<0,05 3-4: ≠
ФВ менее 45% (ЭхоКГ)	30,3%	45,4%	8,3	22,5%	1 -2: p<0,05 3-4: p<0,05
Индуцируемая нагрузкой ишемия миокарда (ВЭМ)	45,5%	76,4%	11,4	10,0%	1 -2: p<0,05 3-4: ≠
ЖЭС на начальных ступенях нагрузки (ВЭМ)	6,1%	10,9%	_	_	1 -2: ≠ 3-4: ≠
Длительность ишемии свыше 30 мин. сутки (ХМ)	24,2%	32,7%	9,1	7,5%	1 -2: ≠
Связь депрессии сегмента ST с нагрузкой (ХМ)	18,1%	32,7%	12,8	7,5%	1 -2: p<0,05 3-4: ≠
НРС при ХМ 3 – 4 степени	9,1%	10,9%	_	_	1 -2: ≠ 3-4: ≠

По результатам анализа была получена одна каноническая линейная дискриминантная функция (ЛДФ) с уровнем значимости p<0,001 (критерий хи-квадрат Пирсона ЛДФ – 61,4; число степеней свободы df=3) и с суммарным вкладом в дисперсию признаков 98%.

F = 1,5 – 0,41* КП – 0,22* КБФР - 0,17*ПЛ,

где КП – количество предикторов повторных КВС,

КБФР – количество «больших» ФР,

ПЛ – приверженность к лечению, рассчитанная по четырех балльной шкале: а) лечение в полном объеме, включая соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни – 1; б) лечение в полном объеме с частичным соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни – 2; в) прием препаратов проводился нерегулярно и не в полном объеме, несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни – 3; г) прием препаратов только «по требованию» – 4.

Объекты двух вариантов исходов течения заболевания в пространстве координат выделенных в результате дискриминантного анализа канонических функций, представлены на рисунке 1. Распределение полученных значений ЛДФ для больных с имевшими место неблагоприятными исходами за трехлетний период наблюдения наглядно смещено в сторону отрицательных значений. В то же время, показатели ЛДФ для пациентов без отмеченных событий распределены в области положительных значений. Результаты распознавания обучающей выборки свидетельствовали о достаточной чувствительности (86%) полученной дискриминантной модели для прогноза возникновения повторных КВС в течение трехлетнего периода у больных, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также о приемлемых показателях её качества. Прогностическая эффективность полученной модели составила 84%, что является приемлемым для оценки прогноза для конкретного пациента.

 

Рисунок 1. График положения центроидов областей двух групп на оси канонической ЛДФ.

ЭхоКГ, ХМ и нагрузочные пробы являются стандартным набором верификации ИБС, практически доступным для любого кардиологического стационара. Выявленные факты подчеркивали необходимость выполнения рутинного алгоритма стационарного обследования больного ИМ для определения его индивидуального КВР. У больных с осложненным течением ИМ учет основных компонентов прогноза – коронарной недостаточности, электрической нестабильности, механической несостоятельности миокарда и сопутствующих основному заболеванию «больших» ФР позволял прогнозировать развитие повторных КВС в отдаленном (трехлетнем) периоде, что согласуется с данными других авторов (Petrina M. et al., 2006; Zeymer U. et al., 2005; Wierzbowska-Drabik K. et al., 2008).

Оценка неблагоприятных исходов в отдаленном периоде у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ по данным «просеивающих» методов не эффективна. До 15,6% больных отмеченной группы не имели ни одного предиктора и 84,4% – только один предиктор повторных КВС. Всем таким пациентам, помимо вышеперечисленных методов, перед выпиской из стационара выполнялось исследование ряда показателей ЭД, которая в настоящее время рассматривается как важный и независимый фактор риска атеросклероза и атеротромбоза (Karatzis E. N. et al., 2006; Mallika V. et al., 2007; Shechter M. et al. 2007).

Уже на первом этапе анализа – определении значимости того или иного механизма развития ЭД при различном течении болезни, были получены не равнозначные результаты. Нарушение вазомоторной (NO-синтетической) функции эндотелия (ЭЗВД < 10%) регистрировали в 60,8% случаев стабильного течения болезни (II-А подгруппа) и в 69,2% случаев повторных КВС (II-Б подгруппа, p > 0,05), признаки его повреждения (число ЦЭК более 5 в поле зрения) – в 54% и 82% случаев соответственно (p < 0,05). Повышение активности фВ в сыворотке крови отмечалось у 63% больных II-А подгруппы и у 88% больных II-Б подгруппы (p < 0,01). Частота выявления повышенной агрегационной активности тромбоцитарного звена (по индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов) во 2А подгруппе составила 53% случаев, во 2Б – 79% случаев (p < 0,001). Частота выявления данных признаков в группе контроля составила 40%, 13%, 39% и 19% соответственно (1 – 2, 3: p < 0,05).

Таким образом, на первом этапе анализа были отобраны наиболее информативные показатели оценки ЭД (ЦЭК, фВ и индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов), позволявшие разделить больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ на неоднородные по прогнозу подгруппы.

Для предварительной оценки возможности использования данных показателей в прогнозе трехлетних исходов ИБС нами были проанализированы различные сочетания признаков ЭД, а также их связь с хорошо известными «большими» ФР ИБС.

Анализ таблиц сопряженности признаков выявил 2 сочетания, повышающих достоверность различий между подгруппами с определившимся исходом. Частота выявления вазомоторных нарушений (ЭЗВД менее 10%) в сочетании с повышенной ААТ составила: в группе контроля – 19% случаев, во 2А подгруппе – 33% и во 2Б подгруппе – у половины больных (1 – 2, 3: p < 0,05, 2 – 3: p >0,05). Эндотелиемию (ЦЭК более 5 в поле зрения) в сочетании с повышением ААТ в группе контроля регистрировали в 10% случаев, во 2А подгруппе – в 43% случаев и в подгруппе с повторными КВС – у 71% больных (1 – 2, 3: p < 0,001; 2 – 3: p < 0,01 ). Последние два показателя (ЦЭК и СИАТ к ристоцетину) имели также и значимую корреляционную связь с активностью фВ (r = 0,47 и r = 0,77, p < 0,01). Таким образом, сочетанное использование методик, отражающих различные механизмы ЭД, повышало достоверность различий между группами.

При оценке взаимосвязи между маркерами ЭД и известными «большими» ФР была выявлена корреляционная связь с возрастом, АГ и дислипопротеинемией (r = 0,35 – 0,70, p < 0,01), а также с повторными КВС (r = 0,66, p < 0,01), диастолической функцией левого желудочка (r = -0,42, p < 0,01), величиной ФВ (r = 0,57, p < 0,01), общим количеством «больших» ФР, выявленных у больного (r = 0,65, p < 0,001) и некоторыми другими показателями. При отсутствии у обследуемых ФР, или при наличии только одного из них, признаки ЭД не выявлялись; при наличии 2 – 3 ФР признаки ЭД регистрировалась в 12% – 14% случаев; в присутствии 4 и более ФР частота выявления признаков ЭД увеличивалась в 3,5 – 6 раз ( p < 0,01). Данный факт свидетельствует о том, что большая часть ФР, традиционно влияющих на течение ИБС, имеет связь и с маркерами ЭД, полностью согласуясь с современной концепцией превентивной кардиологии. Объединяющим началом для всех этих факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и, прежде всего, ее эндотелиального монослоя.

Взаимосвязь этих факторов с маркерами ЭД (ЦЭК, СИАТ и фВ) показана на рисунке 2. Корреляционная панель (ось Х ) представлена 9 показателями, каждый из которых имел значимую (p < 0,01) связь с анализируемыми показателями. Последние представлены в следующей последовательности: течение болезни (стабильное течение или повторные КВС в проспективном периоде наблюдения), главные сосудистые ФР (возраст, ХС ЛПНП, АГ), сопутствующая ХСН и второстепенные ФР – ИММ ЛЖ, признаки его диастолической дисфункции, сывороточный уровень СРБ и провоспалительных цитокинов (IL-6). Обращало внимание большое сходство кривых, описывающих взаимосвязь отмеченных ФР как с активностью фВ, так и с уровнем эндотелиемии и суммарным индексом агрегации тромбоцитов (СИАТ).

Фактору Виллебранда отводится особая роль в сложной системе гемостаза. Благодаря доменам связывания с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов, коллагеном, ристоцетином, гепарином, фактором VIII свертывания крови он выполняет роль своеобразного мостика между субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда и тромбоцитом, между отдельными тромбоцитами на этапах их адгезии, распластывания и агрегации ( и соавт., 2000). Ристоцетиновая агрегация является одним из методов количественного определения фВ (ристоцетин-кофактора) ( и соавт., 2002). Наличие у фВ домена к ристоцетину с одной стороны, и соответствующего рецептора на мембране тромбоцита – с другой стороны, позволяет объяснить выявленную нами сильную корреляционную связь фВ с индуцированной ристоцетином агрегацией тромбоцитов.

Высокое сродство ристоцетина к элементам сосудистой стенки также объясняет и отмеченную нами взаимосвязь между ААТ и эндотелиемией. Приведенные факты позволяют полагать, что повреждающее действие ФР на эндотелий реализуется, в первую очередь, повышением его тромбогенной активности, полностью согласуясь с тромбогенной теорией атеросклероза R. Ross (Ross R., 1993, 1996). В своей концепции автор утверждает, что деэндотелизация, тонкие морфологические и функциональные изменения эндотелия формируют процесс атеротромбоза.

Рисунок 2. Взаимосвязь активности фВ, уровня ЦЭК, СИАТ с сердечно-сосудистыми факторами риска.

Приведенные факты объясняют целесообразность учета маркеров ЭД в стратификации риска развития повторных КВС событий у больных, перенесших неосложненный ИМ, наряду с другими хорошо изученными ФР. С данной целью нами был проведен факторный анализ. Уже на этапе выделения первых двух главных компонент дисперсия факторных нагрузок характеризовалась формированием трех групп пациентов: здоровых, больных без повторных КВС и больных с повторными КВС. При этом собственный вклад первого фактора в общую дисперсию признаков составил 22%. В первую главную компоненту вошли такие переменные как возраст, сопутствующая АГ, статус курения, уровень ХС ЛПНП, величина ФВ, диастолическая дисфункция ЛЖ (соотношение пиков E и A, время изоволюмического расслабления ЛЖ – IVRT), уровень ЦЭК, индуцированная ристоцeтином агрегация тромбоцитов, активность фВ и КБФР. Последний рассчитывался как количество всех «больших» ФР, имеющих место у больного.

По 11 переменным первого фактора был проведен дискриминантный анализ. Классификационная матрица представлена в таблице 4, из которой следует, что учет всех вышеперечисленных признаков позволяет правильно классифицировать 28 из 28 пациентов группы контроля (100%), 109 из 122 пациентов II-А подгруппы (89%) и 36 из 46 пациентов II-Б подгруппы (72,2%). Обращает внимание, что ни один из неверно классифицированных больных с повторными КВС (13 человек) не был отнесен к первой группе. Общий процент правильных результатов составил 87,2% (p < 0,001).

Таблица 4.

Классификационная матрица по 11 переменным первого фактора

	% правильных результатов	Контроль	II-А подгруппа	II-Б подгруппа
Контроль	100,0%	28	0	0
II-А подгруппа	89,3%	0	109	13
II-Б подгруппа	72,2%	0	10	36
Итого:	87,2%	28	119	49

Примечание: по строкам дана классификация соответственно базе данных, по столбцам – классификация соответственно прогнозу.

Дальнейшей задачей анализа являлась разработка решающего правила прогноза риска обострения ИБС с учетом исследуемых нами параметров. Результаты корреляционного анализа с использованием непараметрического рангового коэффициента корреляции Спирмена (R) показали значимую корреляционную связь исходов заболевания (2-А и 2-Б подгруппы) с активностью фВ, функциональной активностью тромбоцитов, приверженностью к лечению (ПЛ) и «большими» ФР, среди которых наиболее информативным оказался показатель КБФР, определяемый как сумма всех «больших» ФР, выявленных у больного (R=0,65, p < 0,0001). Это позволило включить исследуемые факторы в дискриминантный анализ. Критерий Фишера (F) для факторов, включенных в модель, составил 9,6 (p< 0,0002).

Наибольшие значения F-критерия были выявлены для показателя КБФР (10,9), исследуемые факторы (СИАТ и фВ, ПЛ) были также диагностически значимыми. Полученные в процессе анализа коэффициенты и константы позволили построить следующую линейную модель дискриминантной функции:

F = 8,71 – 0,03*СИАТ – 0,04*фВ – 0,55*КБФР – 0,36*ПЛ.

Следующим этапом анализа являлась задача расчета апостериорной вероятности дестабилизации ИБС и развития повторных (фатальных и не фатальных) КВС на основе решающего правила линейной дискриминантной функции (рисунок 3).

Практическое применение представленной на рисунке 3 модели заключается в следующем: подставляя полученные при обследовании пациента значения четырех переменных (СИАТ с ристоцетином, фВ, КБФР и ПЛ) в линейную модель дискриминантной функции получаем величину F. По значению величины F (ось ОХ) определяем апостериорную вероятность отнесения больного без повторного КВС к подгруппе «без повторных КВС». Например, при значении F = 1,0 вероятность для больного без КВС за проспективный период наблюдения остаться в подгруппе «без повторных КВС» составляет не более 20% и вероятность дестабилизации – 80% соответственно. При значении F = - 2,0 и менее апостериорная вероятность развития повторных коронарных событий приближается к 100%.