Скрининг врожденной дисфункции коры надпочечников: причины и следствия ошибок метода (стр. 2 )

Сопоставление частоты патологических состояний беременности в различные периоды гестации у матерей в основной и контрольной группах

Недели гестации	Группы	Гестоз	ФПН
Основн.	Контр.	U	p	U	p
5-16	n=50	n=50	950,0	0,002	1175,0	0,6
17-19	n=50	n=50	1127,0	0,9	677,0	0,9
20-25	n=50	n=50	1151,0	0,2	642,0	0,6
26-31	n=50	n=50	1175,0	1,0	628,0	0,5
32-34	n=50	n=50	1151,0	0,9	567,0	0,02
35-37	n=50	n=50	1057,0	0,4	621,0	0,4
38-40	n=50	n=50	1128,0	0,7	1175,0	0,6

У детей с транзиторным повышением 17-ОНП в структуре патологических состояний неонатального периода достоверно чаще отмечалась внутриутробная гипоксия плода (р=0,04). В основной группе новорожденных достоверно чаще отмечалось тяжелое состояние при рождении (р=0,02). При оценке состояния новорожденных по шкале Апгар установлено, что в основной группе оценка ниже 7 баллов определялась достоверно чаще - у 42% детей по сравнению с группой контроля – у18% новорожденных (р=0,009). Не выявлено достоверных отличий по частоте таких патологических состояний, как внутриутробные инфекции (р=0,7), внутриутробная задержка развития (р=0,9), респираторный дистресс синдром (р=0,07), родовая травма (р=0,15), геморрагический синдром (р=0,3) и перинатальное поражение центральной нервной системы (р=0,4).

Таким образом, транзиторное повышение уровня 17-ОНП у доношенных детей сопряжено с патологическими состояниями беременности в критические периоды формирования фетальной ГГС и отражает напряжении процессов адаптации в раннем неонатальном периоде.

Высокая частота классических форм дефицита 21-гидроксилазы в популяции, рассчитанная по данным массового скрининга новорожденных, предполагает еще более частую встречаемость неклассических форм заболевания. По современным представлениям, наиболее часто скрытые нарушения стероидогенеза впервые выявляются в периоды максимального напряжения функциональных систем, которым безусловно является беременность. За период с 2002 по 2004 гг. при обследовании в рамках программы селективного скрининга у 72% обследованных женщин показатели концентрации ДГЭА-С превышали рекомендуемые производителями тест-систем референтные интервалы для периода гестации, а превышение верхней границы референтного интервала 17-гидроксипрогестерона для беременных отмечено у 10,5% из 445 обследованных женщин (рис. 1).

17-ОНП

ДГЭА-С

Рис. 1. Концентрация ДГЭА-С и 17-ОНП у беременных женщин г. Тюмень гг.

При проведении перцентильного анализа установлено, что не только 95-ая перцентиль, но и медиана уровня ДГЭА-С превышает верхнюю границу референтного интервала для беременных женщин в течение всего периода гестации (таб. 4).

Кроме того, в исследовании установлена достоверная обратная корреляционная зависимость между уровнем ДГЭА-С и сроком гестации (r = -0,3; p=0,000). Подобный характер изменений связан с особенностями секреции и метаболизма андрогенов во время беременности. Уровень ДГЭА-С в сыворотке беременных женщин снижается по мере увеличения срока беременности из-за его утилизации плацентой в качестве предшественника для синтеза эстрогенов.

Таблица 4

Перцентильный анализ концентрации ДГЭА-С у беременных

женщин г. Тюмень

Показатель	Уровень ДГЭА-С, мкг/мл
1 триместр	2 триместр	3 триместр
Количество, n	2222	2648	808
5 перцентиль	0,64	0,5	0,48
50 перцентиль	1,96	1,58	1,3
95 перцентиль	4,3	3,2	2,5
Критерий Крускала-Уолиса	Н = (2; N = 5 678) = 382,8836; р = 0,0001

По результатам анализа динамики показателя концентрации 17-ОНП у беременных женщин установлено, что в течение периода гестации медиана уровня 17-ОНП соответствовала существующим нормативным показателям для третьего триместра беременности (2-12 нг/мл), а 95 перцентиль незначительно превышала предлагаемые нормативные значения (таб. 5). Установлено достоверное повышение показателя концентрации 17-ОНП в 3-м триместре беременности (р = 0,0003), что свидетельствует о высокой активности стероидогенеза в этот период. Между первым и вторым триместром беременности статистически значимых различий не определялось (р = 0,817). Особенности динамики уровня 17-ОНП во время беременности связаны с увеличением концентрации 17-ОНП в сыворотке матери за счет повышения продукции метаболита плацентой. При этом надпочечники плода обеспечивают большую часть предшественников 17-ОНП в плаценте.

Таблица 5

Перцентильный анализ концентрации 17-ОНП у беременных

женщин г. Тюмень

Показатель	Уровень 17-ОНР, нг/мл
1 триместр	2 триместр	3 триместр
Количество определений	252	186	37
5 перцентиль	1,83	2,1	2,6
50 перцентиль	4,94	4,65	6,89
95 перцентиль	15,3	14,5	17,5
Критерий Краскала-Уолиса	Н (2; N = 475) = 16,22051 р = 0,0003

При проведении корреляционного анализа между показателями ДГЭА-С и 17-ОНП у всех обследованных в рамках селективного скрининга беременных женщин не было установлено статистически значимой взаимосвязи: в 1 триместре r = 0,07 при р = 0,27; во 2 триместре r = 0,13 при р = 0,07; в 3 триместре r=0,3 при р = 0,06. Специфичность определения ДГЭА-С в первом триместре как маркера адреналовой гиперандрогении составила 15% при относительно высоких диагностической чувствительности метода – 80% и прогностической ценности отрицательного результата – 85,7%. Специфичность определения 17-ОНП в этот период для диагностики неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы составила 25%, прогностическая ценность отрицательного результата - 50%, эффективность – 23,8%.

Таким образом, определение повышенной концентрации 17-ОНП и ДГЭА-С не является достоверным биохимическим критерием неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы в период гестации.

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о неэффективности применения дексаметазона в профилактике репродуктивных потерь. Так, угроза самопроизвольного выкидыша сохранялась или возникала вновь у 70,7% принимавших глюкокортикоидную терапию из 225 женщин, отобранных методом случайной выборки из общей группы беременных с повышенными маркерами адреналовой гиперандрогении.

С целью изучения возможных последствий применения супрессивной глюкокортикоидной терапии у беременных в исследовании проведена оценка физического, нервно-психического и интеллектуального развития у 395 детей от матерей с адреналовой гиперандрогенией. Не установлено статистически значимых различий в показателях массы тела, роста, окружности головы и окружности груди новорожденных в двух группах (рис. 2,3). В основной группе новорожденных задержка внутриутробного развития (ЗВУР) отмечена у 13,3% доношенных детей и у 35,7% недоношенных, что не имело статистически значимых различий с частотой ЗВУР в группе контроля (χ2 = 0,003 при p = 0,95).

Рис. 2. Показатели массы тела и роста при рождении у детей основной и контрольной групп

Рис. 3. Показатели окружности головы и грудной клетки при у детей основной и контрольной групп

По результатам оценки физического развития детей в периоде раннего детства не установлено значимых различий показателей массы тела (таб. 6) и роста (таб. 7) в основной и контрольной группе.

Таблица 6

Показатели массы тела детей основной и контрольной групп

в раннем возрасте (кг)

Возраст, годы	Группа	Девочки	Мальчики
М	m	Ϭ	р	М	m	Ϭ	р
1	Осн.	9,99	0,27	1,28	1,0	10,61	0,26	1,31	0,3
Контр.	10,2	0,35	1,4	10,66	0,40	1,58
2	Осн.	11,65	0,42	1,39	0,33	11,52	0,21	0,72	1,0
Контр.	12,45	0,82	2,84	13,11	0,57	2,33
3	Осн.	14,33	0,07	0,24	0,13	13,85	0,04	0,16	0,08
Контр.	13,95	0,46	1,58	15,8	1,23	4,29

Таблица 7