Скрининг врожденной дисфункции коры надпочечников: причины и следствия ошибок метода (стр. 4 )

Таблица 10

Интегральные показатели интеллекта детей основной
и контрольной групп

Показатель	Группа	M+m	Ϭ	Min	Min	Границы нормальных значений
Min	Min
ВИП	Контрольная	123,25+3,85	17,24	80	148	70,3	136,7
Основная	111,47+1,38*	13,08	80	142
НИП	Контрольная	135,0+3,84	17,18	89	156	80,9	119,3
Основная	124,77+1,33*	12,58	84	156
ОИП	Контрольная	131,75+3,74	16,74	90	154	84,0	121,6
Основная	119,64+1,34*	12,67	89	146

Примечание: *- - уровень статистической значимости р <0,05

В зависимости от срока гестации, в котором была начата терапия дексаметазоном дети основной группы были распределены следующим образом: 30 детей от матерей, принимавших дексаметазон с первого триместра беременности (подгруппа 1), 30 детей – прием матерью дексаметазона во втором триместре (подгруппа 2) , 30 детей – прием матерью дексаметазона в третьем триместре беременности (подгруппа 3). В указанных подгруппах не установлено различий по возрасту детей (р=0,3), дозе (р=0,5 ) и длительности приема дексаметазона (р=0,8) у матерей в анамнезе.

Сравнительный анализ, проведенный с учетом сроков старта антенатальной глюкокортикоидной терапии показал, что уровень общего интеллекта у детей, матери которых принимали дексаметазон в I и II триместрах беременности высоко значимо ниже, чем у детей контрольной группы (р=0,004;р=0,0005) (рис. 6.).

Рис. 5. Интеллектуальный профиль детей основной и контрольной групп в младшем школьном возрасте

Рис. 6. Показатели общего интеллекта у детей основной (подгруппы 1-3) и контрольной групп

Сравнительный анализ интеллектуального развития детей по результатам вербальных субтестов (1-6) показал высокий уровень вербально-логического мышления, достаточный запас сведений и знаний, хорошо сформированную долговременную память у детей контрольной группы. Об этом свидетельствуют среднегрупповые значения субтестов 1, 2 и 4 («Осведомленность», «Понятливость» и «Сходство»), показатели которых находятся выше верхних границ нормативных значений.

Показатели выполнения субтестов 3 («Арифметика» - счетные операции, объем кратковременной и оперативной памяти), 5 («Словарный» - уровень речевого развития, состояние активного и пассивного словаря) и 6 («Повторение цифр» - объем кратковременной слуховой и зрительно-речевой памяти) у детей контрольной группы находились в верхних пределах нормативных границ (таб. 11). У детей, матери которых принимали дексаметазон в I и II триместрах беременности, отмечена тенденция к снижению уровня логического и абстрактного мышления, способности к анализу ситуации и применению правил (субтест 2 «Понятливость», р=0,02; р=0,003); установлен более низкий уровень вербально-логического мышления (субтест 4 «Сходство», р=0,003; р=0,0006), речевого развития (субтест 5 «Словарный», р=0,01; р=0,005).

Таблица 11

Значения показателей интеллекта по вербальным субтестам
у детей основной и контрольной групп

Субтесты	Группа контроля (n=50) M+m	Подгруппа 1 (n=30) M+m	Подгруппа 2 (n=30) M+m	Подгруппа 3 (n=30) M+m	Критерий Манна-Уитни основная / контрольн.	Границы нормальных значений
Min	Max
1	15,2 ± 0,67	14,4 ± 0,58	13,1 ± 0,55	14,7 ± 0,52	U= 676,5; p = 0,08	7,9	14,7
2	15 ± 0,86	12,2 ± 0,82	12,2 ± 0,50	13,7 ± 0,64	U= 551; p = 0,006	7,4	12,6
3	11,9 ± 0,64	11,9 ± 0,56	10,7 ± 0,42	10,7 ± 0,64	U= 739,5; p = 0,21	9,2	14,4
4	17,25 ± 0,7	14,7 ± 0,56	14,4 ± 0,47	15,2 ± 0,52	U= 448; p =0,0003	7,0	13,4
5	11,1 ± 0,91	8,3 ± 0,59	8,0 ± 0,60	9,7 ± 0,59	U= 560; p = 0,008	9,2	14,8
6	11 ± 0,65	11,2 ± 0,68	10,1 ± 0,49	10,1 ± 0,46	U= 805; p = 0,466	6,5	12,9

В исследовании установлены достоверно более низкие средние значения интегрального невербального показателя интеллекта у детей, матери которых получали дексаметазон в I и II триместрах беременности (р=0,009; р=0,002). Различий средних значений невербального интегрального показателя в контрольной группе и группе детей, матери которых получали дексаметазон в III триместре, не отмечено (р=0,1).

При анализе структуры невербальной части интеллекта основные различия между группами были выявлены при оценке уровня перцептивных способностей детей. Уровень сформированности произвольного внимания (устойчивость, распределение, концентрация), функции произвольной регуляции и организации собственной деятельности, пространственного восприятия и зрительно-пространственной деятельности, регулирующей функции внутренней речи, значительно ниже у детей основной группы (субтест 7 «Недостающие детали» р=0,003; субтест 8 «Последовательные картинки» р=0,009) (таб.12).

Наиболее значимые различия с показателями контрольной группы по субтестам 7 и 8 отмечены у детей, матери которых принимали дексаметазон в I (р=0,006; р=0,01) и II (р=0,003; р=0,01) триместрах беременности. Результаты субтеста 9, при выполнении которого требуется подключение аналитико-синтетических способностей испытуемого равнозначны в обеих группах (р=0,07).

При сравнении субтеста 11, отражающего показатели зрительно-моторной координации, концентрации внимания, способности к интеграции зрительно-двигательных стимулов и скорости формирования новых навыков установлено, что данные навыки сформированы значительно слабее у детей 1 подгруппы (р=0,01). У 26% детей показатели субтеста 11 оценивались ниже нормальных, у такого же количества детей показатели субтеста имели пограничные значения.

Таблица 12

Значения показателей интеллекта по невербальным субтестам
у детей основной и контрольной групп

Субтесты	Группа Контроля (n=50) M+m	Подгрупа 1 (n=30) M+m	Подгруппа 2 (n=30) M+m	Подгруппа 3 (n=30) M+m	Критерий Манна-Уитни	Границы нормальных значений
Min	Max
7	16,6+0,96	14,2+0,63	14,6+0,36	14,7+0,83	U= 521; p = 0,003	7,9	14,7
8	17,2+0,70	14,5+0,69	14,4+0,63	16,1+0,59	U= 566,5; p = 0,009	7,4	12,6
9	16,6+0,86	15,7+0,57	15+0,46	15,6+0,52	U= 666; p = 0,07	9,2	14,4
10	14,3+0,80	12,6+0,57	12,5+0,48	12,9+0,59	U= 624,5; p = 0,03	7,4	11,6
11	12,2+0,69	10+0,61	10,8+0,44	12,3+0,57	U= 629,5; p = 0,03	8,0	12,3
12	13,9+0,47	12,7+0,40	12,8+0,40	13,2+0,46	U= 685,5; p = 0,09	7,4	11,8

Во 2-ой подгруппе у 18,5% обследованных детей показатели субтеста 11 были ниже нормы, у 14,8% испытуемых – пограничные значения. В 3 подгруппе отличий результатов данного субтеста от показателей контрольной группы выявлено не было (р=0,6). Не установлено корреляционных связей между показателями интеллектуального развития детей и дозой дексаметазона у матерей в период гестации. Умеренная корреляция наблюдается между показателем уровня невербального интеллекта (НИП) и сроком начала терапии дексаметазоном (r = 0,27; p = 0,004), слабая – между ОИП и началом терапии дексаметазоном у матери (r = 0,23;p = 0,05); ВИП и началом глюкокортикоидной терапии у матери (r = 0,19;p = 0,05).

Таким образом, применение дексаметазона в ранние сроки гестации может привести к значимым негативным последствиям на познавательные способности у детей в младшем школьном возрасте.

ВЫВОДЫ

1. Метод массового неонатального скрининга высокоэффективен в выявлении классической формы ВДКН у новорожденных: эффективность 99%, специфичность 99%. Распространенность классической формы дефицита фермента 21-гидроксилазы в популяции новорожденных г. Тюмень - 1:8837.

2. Метод селективного скрининга неклассической формы ВДКН в период гестации с использованием показателей ДГЭА-С и 17-ОНП обладает низкой эффективностью - 23,8%, специфичностью – 25%, прогностической ценностью отрицательного результата – 50% и не позволяет определить истинную распространенность заболевания в популяции беременных женщин.

3. Транзиторное повышение уровня неонатального 17-ОНП у доношенных детей в большей степени определяется следующими патологическими состояниями беременности: гестозом (р = 0,002), фето-плацентарной недостаточностью (р = 0,04) и гипоксией плода (р = 0,04) в критические периоды формирования фетальной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (5-16 и 32-34 недели гестации)

4. Применение дексаметазона у беременных женщин с повышенным уровнем маркеров адреналовой гиперандрогении оказывает отсроченные негативные эффекты на физическое развитие, проявляющиеся в виде выраженной дисгармоничности массо-ростовых показателей детей в младшем школьном возрасте за счет увеличения частоты избытка массы тела и ожирения (р=0,04).

5. Применение дексаметазона у беременных женщин в ранние сроки гестации приводит к значимым отсроченным негативным эффектам на интеллектуальные способности у детей в младшем школьном возрасте: снижению уровня речевого развития (р = 0,005), вербально-логического мышления (p = 0,0003), сформированности произвольного внимания (р = 0,01) и способности организации, регуляции деятельности (р = 0,01).

6. Установлена статистически значимая прямая связь между показателями интеллектуального развития детей в младшем школьном возрасте и сроком начала терапии дексаметазоном у матери (r = 0,27; p = 0,004). Уровень общего интеллекта у детей, матери которых принимали дексаметазон в I и II триместрах беременности значимо ниже, чем у детей контрольной группы (р = 0,004; р = 0,0005 соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую распространенность классической формы ВДКН в популяции новорожденных г. Тюмень (1:8837), необходима дальнейшая реализация программы неонатального скрининга, что позволит диагностировать заболевание в неонатальном периоде, выявлять сольтеряющую форму заболевания до развития сольтеряющего криза.

2. Для уменьшения доли ложноположительных результатов скрининга у недоношенных детей целесообразно внесение в тест-бланк обязательных для заполнения параметров: срока гестации на момент родов в неделях, массы тела новорожденного. Доношенные дети с транзиторным повышением 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) по результатам скрининга нуждаются в дальнейшем динамическом наблюдении эндокринолога.

3. Изменение концентрации 17-ОНП и ДГЭА-С у беременных женщин отражает физиологические особенности стероидогенеза в этот период и не является достоверным критерием диагностики неклассической формы ВДКН. Верификация неклассических форм дефицита фермента 21- гидроксилазы у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом должна проводиться на этапе планирования беременности.

4. Назначение дексаметазона беременным с явлениями гиперандрогении и повышенным риском невынашивания беременности не улучшает репродуктивного прогноза и приводит к отсроченным негативным последствиям на физическое и интеллектуальное развитие детей.

5. Учитывая широкое применение глюкокортикоидов у беременных с явлениями гиперандрогении и его неблагоприятную ассоциацию с негативными эффектами на физическое развитие и когнитивные функции детей, необходимо внедрение мероприятий по их своевременной диагностике и коррекции с участием врачей-эндокринологов, психологов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неонатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы: результаты и перспективы/ , , // Сборник материалов конференции союза педиатров России. – 2010. – С.70.

2. Отдаленные последствия глюкокортикоидной терапии беременных у детей/ , , // Материалы регионального научного форума «Мать и дитя».– 2010. - С.325.

3. Неонатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы: итоги и проблемы/ , , // Материалы регионального научного форума «Мать и дитя». –2010. – С.325-326.

4. Неонатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы в Тюменской области: стратегия оптимизации/ , , // Всероссийская конференция педиатров-эндокринологов «Достижения эндокринологии – здоровью детей»: Тезисы докладов. – М., 2011. – С 33-35.

5.* Дискуссионные вопросы влияния глюкокортикоидной терапии беременных на здоровье детей/ , , // Вопросы современной педиатрии. – 2011. – Т.10.- № 2. – С.18-21.

6.* Актуальные вопросы неонатального скрининга врожденной дисфункции коры надпочечников в Тюмени / , , // Медицинская наука и образование Урала.- 2011. - №4.- С. 169-171.

7. К вопросу о возможном влиянии антенатального применения синтетических глюкокортикостероидов на интеллектуальное развитие ребенка/ , , // Материалы областной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры педиатрии ФПК и ППС. – 2011. – С. 116-118.

8.* Отдаленные эффекты глюкокортикоидной терапии беременных у детей /, ,// Медицинская наука и образование Урала.- 2011. - №4.- С. 103-106.

* - публикации в изданиях рекомендованных перечнем ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДГЭА-С – Дегидроэпиандростерон-сульфат

17-ОНП – 17-гидроксипрогестерон

CYP-21 – Ген, кодирующий фермент 21-гидроксилаза

ВДКН – Врожденная дисфункция коры надпочечников

ПЦР – Полимеразная цепная реакция

ФПН – Фето-плацентарная недостаточность

ОРЗ – Острое респираторное заболевание

ГГС – Гипоталамо-гипофизарная система

ЦНС – Центральная нервная система

ЗВУР – Задержка внутриутробного развития

МТ – Масса тела

ИМТ – Индекс массы тела (индекс Кетле)

ОИП – Общий интегральный показатель интеллекта

ВИП – Интегральный показатель вербального интеллекта

НИП – Интегральный показатель невербального интеллекта

ШАЙТАРОВА Анна Владимировна

СКРИНИНГ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ
КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ:
ПРИЧИНЫ И СЛЕДСТВИЯ ОШИБОК МЕТОДА

14.01.08 – педиатрия
14.01.02 – эндокринология

Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26 декабря 2011 г.

Усл. печ. л. 1.0 Бумага писчая №1

Тираж 100 экз. Заказ № 000

Отпечатано в

2А