Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования (стр. 3 )

Так, на этапе P2 концентрация тропонина T в подгруппах 2.1–2.3 была ниже, чем в подгруппах 2.4, 2.5, на этапе P3 эта разница стала еще более ощутимой – увеличение через 16 часов после окончания основного этапа операции по сравнению с этапом P2 (6 часов после окончания основного этапа операции) составило в подгруппе 2.1 50%, в подгруппе 2.2 13%, а в подгруппе 2.3 18%, тогда как в подгруппах 2.4 и 2.5 – 97% и 106% соответственно (p<0,05). Таким образом, более выраженная динамика роста и абсолютные значения этого маркера отмечались в подгруппах 2.4 и 2.5. Необходимо отметить, что концентрация тропонина T и динамика ее прироста при сравнении между собой подгрупп 2.4 (севофлуран только для индукции) и 2.5 (контрольная) не различались. Аналогичная динамика в исследуемых подгруппах определялась и в отношении другого маркера повреждения миокарда – тропонина I.

Таким образом, установленная динамика биохимических маркеров в группах 2.1, 2.2 и 2.5 свидетельствует о том, что: (1) и севофлуран, и изофлуран при использовании их в течение всей операции обеспечивают эффект фармакологического прекондиционирования и (2) эффект ФПМ у обоих препаратов выражен в равной степени.

В группе 2.4, где мы также использовали севофлуран в течение 15 минут, но только на этапе вводной анестезии, эффекта фармакологического прекондиционирования получено не было. Об этом свидетельствует динамика маркеров ишемического повреждения миокарда в этой группе.

Так, уровень тропонинов в группе 2.4 был выше, чем в группах, в которых также применяли севофлуран, но по иной методике (либо в течение всей операции, либо в течение 15 минут перед наступлением ишемии миокарда). В указанной группе (2.4) уровень тропонинов и величина прироста их концентрации на сравниваемых этапах, не отличались от контрольной группы (таблица 5).

Исходя из вышеприведенных данных относительно динамики маркеров повреждения миокарда у исследуемых больных, можно сделать вывод о том, что применение и изофлурана и севофлурана в течение всей операции (подгруппы 2.1 и 2.3), либо в течение 15 минут до пережатия аорты (подгруппа 2.2) улучшает антиишемическую защиту миокарда, причем в одинаковой степени.

Использование севофлурана только в период индукции (подгруппа 2.4) не сопровождается эффектом фармакологического прекондиционирования, о чем свидетельствует выраженное увеличение маркеров повреждения миокарда у больных этой группы, сходное с изменениями этих же маркеров у пациентов контрольной подгруппы (2.5).

Эффект ФПМ севофлураном или изофлураном проявляется не только в улучшении динамики биохимических маркеров, но и улучшает клиническое течение периоперационного периода, что очень важно с практической точки зрения (таблица 6).

Так у пациентов, где мы использовали галогеносодержащие анестетики отмечалось уменьшение частоты периоперационной ишемии и инфаркта миокарда – основных причин развития синдрома низкого сердечного выброса при операциях реваскуляризации миокарда. Если в контрольной подгруппе (подгруппа 2.5) ишемия была зафиксирована в 30% наблюдений, то у пациентов с фармакологическим прекондиционированием (подгруппы 2.1-2.3) она снижалась почти в 3 раза (p<0,05).

У больных контрольной группы было зарегистрировано 4 (20%) случая инфаркта миокарда, подтвержденных изменениями на ЭКГ и значительным повышением уровня биохимических маркеров. Напротив, среди пациентов с ФПМ частота его была достоверно ниже (в подгруппах 2.3, 2.4 –5% и 7% соответственно, в подгруппах – 2.1, 2.2 инфарктов миокарда не было).

Мы также проанализировали частоту восстановления сердечного ритма через фибрилляцию желудочков, поскольку такой характер восстановления ритма считается одним из признаков неадекватной противоишемической защиты. При этом были получены следующие данные - в подгруппе 2.5 было 3 (15%) случая фибрилляции, в группах 2.1, 2.2, 2.4 – по одному (5%, 5%, 7%).

Таблица 6 Частота проявлений ишемии миокарда и потребность в поддержании насосной функции сердца у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения
Показатель	под-группа 2.1 (n=19)	под-группа 2.2 (n=19)	под-группа 2.3 (n=20)	под-группа 2.4 (n=14)	под-группа 2.5 (n=20), контр.
Ишемия миокарда, n (%)	2 (11%)*	2 (11%)*	1 (5%)*	2 (14%)*	6 (30%)
Инфаркт миокарда, n (%)	0	0	1 (5%)*	1 (7%)*	4 (20%)
восстановление ритма через фибрилляцию желудочков n (%)	1 (5%)	1 (5%)	0	1 (7%)	3 (15%)
Инотропная поддержка, n (%)	2 (10%)*	2 (12%)*	3 (15%)*	4 (29%)	7 (35%)
в т. ч. доза допамина	– малая	2 (100%)	2 (100%)	2 (66%)	1 (25%)	3 (43%)
– средняя	0	0	1 (33%)	2 (50%)	2 (29%)
– большая	0	0	0	1 (25%)	2 (29%)
ВАБК, n (%)	0	0	0	1 (7%)	3 (15%)
Примечание. *- p<0,05 при сравнении с контрольной подгруппой

В подгруппе 2.5 для поддержания насосной функции сердца чаще приходилось использовать введение допамина, причем дозы препарата были выше, чем в подгруппах, где проводилось ФПМ севофлураном или изофлураном, кроме подгруппы 2.4, где инотропная поддержка применялась в 4 (29%) случаях, т. е. частота применения кардиотонической поддержки была практически такой же, как и в контрольной группе.

Как известно ВАБК применяется в случаях ишемии миокарда, рефрактерной к антиишемической терапии и сопровождающейся синдромом низкого сердечного выброса. Иными словами использование ВАБК свидетельствует, во-первых, о недостаточной защите миокарда от ишемии (при условии адекватности коронарной операции), а, во-вторых, о выраженном ишемическом повреждении миокарда. При анализе частоты применения ВАБК в исследуемых группах получены следующие результаты - ВАБК применялась у 7% и 15% больных в подгруппах 2.4 и 2.5 соответственно, в остальных подгруппах такой потребности не было.

Показатели сердечного индекса на различных этапах исследования отражены в таблице 7. Если в контрольной подгруппе (подгруппа 2.5) СИ снижался после искусственного кровообращения по сравнению с исходом на 20% (p<0,05), то в подгруппах 2.1-2.4 достоверных изменений производительности сердца на этих же этапах не отмечалось. В конце операции величина СИ в группах 2.1-2.4 была достоверно выше по сравнению с контрольной группой.

Таблица 7 Динамика сердечного индекса у пациентов, оперированных в условиях ИК, л/мин*м2, М±σ
Этап	под-группа 2.1 (n=19)	под-группа 2.2 (n=19)	под-группа 2.3 (n=20)	под-группа 2.4 (n=14)	подгруппа 2.5 (n=20), контроль
исход	2,8±0,4	3,0±0,3	2,9±0,3	2,8±0,4	2,6±0,3
перикардотомия	2,7±0,3	2,7±0,4	2,7±0,2	2,9±0,2	2,8±0,4
после наложения шунтов	2,7±0,3*	2,7±0,4*	2,8±0,3*	2,3±0,4*	2,1±0,2**
кожные швы	2,8±0,4*	2,6±0,3*	2,5±0,3*	2,2±0,3*	2,1±0,3**
Примечание. p<0,05 при сравнении: * - с контрольной подгруппой, ** - при сравнении с исходом.

Длительность пребывания пациентов на искусственной вентиляции легких имела тенденцию к снижению в подгруппах 2.1-2.3 (6,9±2,7, 5,8±1,7, 7,2±2,2 часов соответственно), но достоверных различий с контрольной подгруппой 2.5 (8,3±3,7), а также с подгруппой 2.4 (8,9±4,4) выявлено не было. При анализе длительности пребывания в ОРИТ исследуемые подгруппы между собой также не отличались.

С нашей точки зрения следует более подробно остановиться на результатах, полученных при использовании севофлурана в подгруппе 2.4.

Как было сказано выше, в этой подгруппе полученные данные, касающиеся маркеров повреждения миокарда и частоты возникновения ишемии, не отличались от контрольной группы и были выше, чем в подгруппах 2.1–2.3, где также проводилось фармакологическое прекондиционирование миокарда. Также обращает на себя внимание большая частота применения кардиотонической поддержки в подгруппе 2.4 по сравнению с группами 2.1–2.3.

Мы провели дополнительный индивидуальный анализ случаев, входящих в подгруппу 2.4 и выяснили, что длительность периода между окончанием подачи севофлурана после индукции и наложением зажима на аорту составила 86,7±19,1 минут. Мы распределили пациентов этой группы в порядке возрастания этого периода на две равные подгруппы 2.4а и 2.4б. В подгруппе 2.4 у пациентов длительность периода между окончанием подачи севофлурана и наложением зажима на аорту составила 70,0±8,6 минут, а в подгруппе 2.4б – 103,4±9,8 минут.

В подгруппе 2.4а уровень и степень увеличения биохимических маркеров повреждения миокарда практически не отличался от таковых, зафиксированных в группах 2.1-2.3. Кроме того, ни у одного из этих пациентов не было зафиксировано ишемии и инфаркта миокарда, и только одному из них требовалась инотропная поддержка. Проведя анализ аналогичных данных в подгруппе 2.4б, мы выявили, что по величине уровня тропонина Т и I, по степени увеличения их концентрации через 6 и 16 часов после окончания основного этапа, эти больные, несмотря на применение севофлурана, не отличались от пациентов контрольной группы. У 2-х пациентов этой подгруппы была зафиксирована ишемия миокарда, а у одного больного был поставлен диагноз - инфаркт миокарда.

Мы считаем, что причиной такой разницы между указанными подгруппами 2.4а и 2.4б является величина временного интервала от окончания ингаляции севофлурана до пережатия аорты. Как говорилось выше, в группе 2.4б у всех больных интервал времени от окончания ингаляции севофлурана до пережатия аорты превышал 90 минут и в среднем составил 103,4±9,8 мин., тогда как у больных подгруппы 2.4а этот же интервал был менее 85 мин. и составил в среднем 70,0±8,6 , что достоверно меньше по сравнению подгруппой 2.4б. Другими словами, в подгруппе 2.4б до момента наступления ишемии миокарда (пережатие аорты), была превышена длительность эффекта фармакологического прекондиционирования. Т. е. к моменту пережатия аорты эффект фармакологического прекондиционирования уже исчез.

Вышеизложенные данные позволяют сделать вывод о том, что кратковременный фармакологический стимул (в нашем случае 15-минутная ингаляция севофлурана) индуцирует эффект ФПМ, но этот эффект сохраняется только определенное время. Исходя из полученных нами результатов, этот интервал составляет не более 70,0±8,6 минут, что соответствовало длительности периода между окончанием подачи севофлурана и наложением зажима на аорту в подгруппе 2.4а.

Как показали приведенные в данном исследовании результаты, прекондиционирование севофлураном и изофлураном оказывает несомненный антиишемический эффект, как при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце, так и при операциях в условиях искусственного кровообращения и пережатия аорты. Проявляется это не только в снижении концентрации биохимических маркеров повреждения миокарда, но, что самое главное, в улучшении клинического течения периоперационного периода. Ниже представлена объединенная итоговая таблица, в которой отражены клинические результаты проведения ФПМ у больных, включенных в данное исследование, в сравнении с пациентами, которым прекондиционирование не использовали.

Таблица 8 Клинические результаты проведения ФПМ у пациентов, включенных в исследование
Показатель	ФПМ, (n=113)	без ФПМ, (n=40)	p
Ишемия миокарда, n (%)	12 (10,6%)	14 (35,0%)	0,009 *
Инфаркт миокарда, n (%)	3 (2,7%)	7 (17,5%)	0,009 *
Инотропная поддержка, n (%)	18 (15,9%)	16 (40%)	0,046 *
в т. ч. доза допамина	– малая	15 (13,3%)	7 (17,5%)	0,761
– средняя	3 (2,7%)	5 (12,5%)	0,067
– большая	0	4 (10,0%)	0,07 *
Постановка ВАБК	1 (0,9%)	5 (12,5%)	0,01 *

Примечание. * – p<0,05

Таким образом, данные, полученные в настоящей работе, позволяют заключить, что клиническая реализация эффектов фармакологического прекондиционирования при использовании севофлурана и изофлурана выражается в улучшении течения периоперационного периода. Поэтому предлагаемую методику следует рекомендовать, как дополнительный компонент в программе защиты миокарда от ишемии при кардиохирургических вмешательствах.

ВЫВОДЫ

1.  Применение севофлурана (0,8–1,3 МАК) и изофлурана (0,8–1,3 МАК) при выполнении операций реваскуляризации миокарда, как в условиях искусственного кровообращения, так и на работающем сердце, вызывает эффект фармакологического прекондиционирования и уменьшает степень ишемического повреждения миокарда. Это подтверждается не только более низким уровнем специфических маркеров повреждения миокарда, но и снижением в периоперационном периоде частоты ишемии и инфаркта миокарда, снижением частоты использования инотропной поддержки в сравнении с контрольной группой.

2.  Использование изофлурана (0,8–1,3 МАК) и севофлурана (0,8–1,3 МАК) при операциях аортокоронарного шунтирования, в равной степени вызывает эффект фармакологического прекондиционирования миокарда.

3.  Применение севофлурана и изофлурана в различных режимах введения: (а) в течение всей операции, (б) в течение 15 минут перед пережатием коронарных артерий, (в) в течение такого же времени перед пережатием аорты, обеспечивает одинаковый защитный эффект.

4.  Эффект прекондиционирования миокарда вызываемый его 15-минутной ингаляцией в дозе 0,8–1,3 МАК сохраняется только в течение 70,0±8,6 минут после окончания введения препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Для проведения фармакологического прекондиционирования миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования на работающем сердце или в условиях искусственного кровообращения следует применять севофлуран или изофлуран в концентрации 0,8–1,3 МАК.

2.  Для развития эффекта фармакологического прекондиционирования возможно использование препаратов в трех вариантах:

·  в течение всей операции.

·  в течение 15 минут перед пережатием коронарных артерий (при операциях на работающем сердце).

·  в течение такого же времени перед пережатием аорты (при операциях с искусственным кровообращением).

3.  Необходимо учитывать, что эффект фармакологического прекондиционирования имеет свою длительность, которая составляет по нашим данным не менее 70,0±8,6 минут, при превышении этого интервала времени эффект ФПМ как минимум значительно ослабевает, либо исчезает полностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Возможные пути и механизмы прекондиционирования миокарда. , , Журнал "Анестезиология и реаниматология", 2006, № 5, стр. 95-98.

2.  Опыт использования фармакологического прекондиционирования миокарда севофлураном при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце. , , Бунятян региональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии", Кемерово, Россия. 2006, стр. 137

3.  Севофлюран как средство для фармакологического прекондиционирования миокарда при операциях коронарного шунтирования на работающем сердце. , , XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (28-31.10.2006), Москва, Россия. Бюллетень НЦССХ им. РАМН, том 5, №5, сентябрь-отябрь 2006, стр. 197.

4.  Усиление кардиопротекции с помощью фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками у кардиохирургических пациентов. , , Бунятян региональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии", Кемерово, Россия. 2006, стр. 138.

5.  Фармакологическое прекондиционирование миокарда с использованием севофлюрана и изофлюрана у кардиохирургических пациентов. , , , XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (28-31.10.2006), Москва, Россия. Бюллетень НЦССХ им. РАМН, том 5, №5, сентябрь-отябрь 2006, стр. 201.

6.  Методика проведения фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками. , , XIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (25-28.11.2007), Москва, Россия. Бюллетень НЦССХ им. РАМН, том 8, №6, ноябрь-декабрь 2007, стр. 212.

7.  Фармакологическое прекондиционирование миокарда галогенсодержащими анестетиками. II конференция «Проблема безопасности в анестезиологии», 2007, , , , материалы конференции.

8.  Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing off-pump coronary surgery. A. Yavorovsky, M. Zadorozhny, A. Isaeva, N. Trekova, A. Bunyatyan. 22-я ежегодная конференция Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов, Краков, Польша (13-16 июня 2007), European Journal of Anaesthesiology (EACTA 2007 Abstracts), Volume 24 Supplement 41, 2007, Pages 1-49 (p. 4).

9.  Методика фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками у кардиохирургических пациентов. , , Журнал "Анестезиология и реаниматология", 2008, № 5., с 31-37.

10.  Possible technique of myocardial preconditioning by sevoflurane in patients undergoing coronary surgery. M. Zadorozhny, A. Yavorovsky, N. Trekova, L. Vinnitsky, A. Isaeva, A. Bunyatyan. 23-я ежегодная конференция Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов, Анталия, Турция (11-14 июня 2008), Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia (EACTA 2008 abstracts) Volume 22, No 3S (Supplement) 2008 P. S29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАБК	внутриаортальный баллонный контрпульсатор
ИБС	ишемическая болезнь сердца
ИВЛ	искусственная вентиляция легких
ИК	искусственное кровообращение
СИ	сердечный индекс
КФК	креатинфосфокиназа
ЛДГ	лактатдегидрогеназа
ЛЖ	левый желудочек
МАК	минимальная альвеолярная концентрация
ФИ	фракция изгнания
ФПМ	фармакологическое прекондиционирование миокарда
ФХКП	фармакохолодовая кардиоплегия
ХСН	хроничекая сердечная недостаточность
ЭКГ	электрокардиография
ASA	American Society of Anesthesiologists – Американское общество анестезиологов
NYHA	New York Heart Association – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов