Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования (стр. 1 )

На правах рукописи

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА ВО ВРЕМЯ ОПЕРАЦИЙ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

14.00.37 – Анестезиология и реаниматология

Автореферат

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук,

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук,

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. РАМН

Защита диссертации состоится «__» февраля 2008 г. в___ч.

на заседании диссертационного совета Д.208.040.11 при Московской медицинской академии имени ( , корпус 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени ( г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49).

Автореферат разослан «__» декабря 2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования. Большинство кардиохирургических операций проходит в условиях полного или частичного прекращения коронарного кровотока, и как следствие – ишемии миокарда. Дисфункция миокарда вследствие его ишемического повреждения является одной из самых частых проблем у кардиохирургических пациентов [, 2004; , 2007]. В связи с этим, проблема защиты миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений, а также разработка вопросов профилактики и лечения последствий этих повреждений является актуальной задачей, решение которой позволит повысить безопасность больного во время и после кардиохирургических операций.

В настоящее время основным способом защиты миокарда при кардиохирургических операциях является методика кардиоплегии – фармакологически вызванная остановка сердца (часто в сочетании с его охлаждением). На сегодняшний день предложен целый ряд методик проведения кардиоплегии, различающихся по механизму воздействия на миокард, по составу кардиоплегического раствора, по способу его доставки и температурному режиму, по содержанию в нем различных фармакологических и биологически активных веществ [, 1981; , 1981; , 1995; Baines CP, 1997].

Применение кардиоплегии не может полностью предохранить миокард от ишемических повреждений, что ставит вопрос о поиске дополнительных мер защиты миокарда. Более того, методика кардиоплегии совершенно не применима при кардиохирургических операциях на работающем сердце и в частности при операциях реваскуляризации миокарда без искусственного кровообращения. Операции коронарного шунтирования на работающем сердце предъявляют новые требования к анестезиологическому обеспечению и защите миокарда. Это связано с рядом особенностей операций, когда во время дислокации сердца из физиологической позиции происходят изменения внутрисердечной и центральной гемодинамики, а во время вынужденной хирургической окклюзии коронарной артерии возникает тепловая ишемия миокарда. Поэтому, несомненно, актуальным является разработка альтернативных кардиоплегии методов защиты миокарда, повышающих толерантность миокарда к ишемии и уменьшающих ее последствия.

Одним из методов такой защиты является прекондиционирование миокарда. Известно два вида прекондиционирования миокарда – ишемическое и фармакологическое. Ишемическое прекондиционирование миокарда достаточно давно и с успехом внедрено в кардиохирургическую практику [Illes RW, 1998]. В то же время эффект фармакологического прекондиционирования миокарда (ФПМ), когда защитный эффект возникает в ответ на использование тех или иных препаратов, на данный момент изучен недостаточно, в основном – в экспериментальных исследованиях [Zaugg M., 2003].

В последнее время в зарубежных работах появились сведения о кардиопротективных свойствах различных ингаляционных и внутривенных анестетиков, используемых в качестве фармакологического прекондиционирования. Большинство исследований в этой области посвящено изучению защитных свойств галогенсодержащих анестетиков, в частности – изофлурану и севофлурану. Выбор именно этих препаратов, очевидно, связан с тем, что на данный момент эти препараты широко внедрены в анестезиологическую практику и являются наиболее современными представителями своей группы [, , 2005; Smith,1996]. Информация о степени кардиопротективных эффектов этих препаратов противоречива, а методика их применения в клинической практике для защиты миокарда к настоящему времени не разработана. В этой связи исследования относительно выявления эффекта фармакологического прекондиционирования галогенсодержащими анестетиками весьма актуальны и полезны для клинической практики. Более того, на основе таких исследований возможна разработка методик клинического применения фармакологического прекондиционирования и в частности использования для этого галогеносодержащих анестетиков.

Цель исследования. Изучение кардиопротективных свойств галогенсодержащих анестетиков и возможности их применения для фармакологического прекондиционирования миокарда во время операций реваскуляризации миокарда.

Задачи исследования. В ходе подготовки к исследованию нами были сформулированы следующие задачи:

1.  Выяснить, обладают ли препараты группы галогенсодержащих анестетиков (изофлуран и севофлуран) кардиопротективными свойствами при их применении во время операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

2.  Сравнить кардиопротективные свойства изофлурана и севофлурана.

3.  Определить длительность эффекта фармакологического прекондиционирования галогенсодержащими анестетиками.

4.  Разработать методику проведения фармакологического прекондиционирования миокарда при выполнении операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

Научная новизна темы исследования. Впервые в России в клинических условиях, при проведении операций реваскуляризации миокарда, выявлен и изучен эффект фармакологического прекондиционирования миокарда, достигаемый с помощью изофлурана и севофлурана.

Доказано, что использование этих препаратов при операциях реваскуляризации миокарда, выполненных как в условиях искусственного кровообращения, так и на работающем сердце, повышают толерантность миокарда к ишемии и способствуют повышению степени его защиты.

Показано, что изофлуран и севофлуран в равной степени способствуют развитию эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда.

Установлено, что для обеспечения эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда необязательно применять указанные препараты в течение всей операции, а достаточно 15-минутного применения препарата перед наступлением ишемии миокарда.

Установлено, что эффект фармакологического прекондиционирования ослабевает или исчезает совсем через 70,0±8,6 минут после прекращения инсуфляции севофлурана либо изофлурана.

Практическая значимость исследования. Разработаны практические рекомендации по применению методики фармакологического прекондиционирования миокарда севофлураном и изофлураном для защиты миокарда от ишемического повреждения при проведении операций аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

Показано, что данная методика является дополнительным компонентом защиты миокарда от интраоперационного ишемического повреждения, на что указывает снижение частоты периоперационной ишемии и инфаркта миокарда, уменьшение потребности в применении кардиотонических препаратов.

Особенно важна эта методика при проведении операций реваскуляризации миокарда на работающем сердце, поскольку в данных условиях только она может повысить толерантность миокарда к ишемии произвести защитный эффект.

Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику и нашли применение в отделе анестезиологии Российского научного центра хирургии им. академика РАМН, а также в клинической работе кафедры анестезиологии и реаниматологии ФППОВ ММА им. .

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1.  Изофлуран и севофлуран обладают кардиопротективными свойствами при их применении во время операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

2.  Изофлуран и севофлуран в равной степени способствуют развитию эффекта фармакологического прекондиционирования миокарда.

3.  Необходимые условия для достижения эффекта фармакологического прекондиционирования при применении изофлурана и севофлурана.

Апробация диссертации состоялась 25 июня 2008 года на заседании кафедры анестезиологии-реаниматологии ФППОВ ММА им. с участием сотрудников отдела анестезиологии РНЦХ им. академика РАМН. Основные положения и результаты работы доложены 29.10.2006 на XII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, Россия); 14.06.2007 на 22-м ежегодном заседании Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов (Краков, Польша); 25.11.2007 на XIII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, Россия); 13.06.2008 на 23-м ежегодном заседании Европейского общества кардиоторакальных анестезиологов (Анталия, Турция).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 113 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав, посвященных результатам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 11 отечественных и 110 зарубежных источников. Иллюстративный материал представлен 3-мя рисунками и 18-ю таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика пациентов и методы исследования

Для достижения цели и решения поставленных задач в работу были включены клинические наблюдения 167 пациентов с ИБС, которым были выполнены операции реваскуляризации миокарда как в условиях ИК, так и на работающем сердце. Все пациенты относились к категории IV по классификации анестезиологического риска ASA.

Большинство пациентов имели длительный анамнез ИБС, 64% пациентов перенесли инфаркт миокарда, причем 22% – менее чем за 6 месяцев до операции. 91% пациентов страдали гипертонической болезнью, у 46% пациентов отмечали признаки хронической сердечной недостаточности, соответствующие классу III-IV по NYHA. По данным трансторакального эхокардиографического исследования 32% пациентов имели ФИ ЛЖ менее 40%.

Группы исследования. Для того чтобы выяснить проявляется ли защитный антиишемический эффект севофлурана и изофлурана при кардиохирургических операциях, выполненных на работающем сердце или в условиях полного пережатии аорты, все больные, в зависимости от вида оперативного вмешательства, были разделены на 2 группы. I группа (n=75) – операции реваскуляризации миокарда, выполненные на работающем сердце, II группа (n=92) – операции реваскуляризации миокарда, выполненные в условиях искусственного кровообращения.

Таблица 1

Группы пациентов, включенные в исследование

Методика ФПМ	операции без ИК (группа I, n=75)	операции с ИК (группа II, n=92)
Севофлуран	постоянно	подгруппа 1.1 (n=18)	подгруппа 2.1 (n=19)
15 минут	подгруппа 1.3 (n=19)	подгруппа 2.3 (n=20)
индукция		подгруппа 2.4 (n=14)
Изофлуран	постоянно	подгруппа 1.2 (n=18)	подгруппа 2.2 (n=19)
Пропофол	(контрольная)	подгруппа 1.4 (n=20)	подгруппа 2.5 (n=20)

Для решения вопроса – обладает ли севофлуран и изофлуран эффектом фармакологического прекондиционирования при реваскуляризации миокарда на работающем сердце и, если да, то какой препарат в этом отношении более эффективен, из больных I группы были сформированы подгруппа 1.1 и подгруппа 1.2.

В подгруппе 1.1 для прекондиционирования миокарда применялся севофлуран, ингаляция которого начиналась сразу после введения в анестезию в концентрации 0,8-1,3 МАК и продолжалась до окончания операции. В подгруппе 1.2 с этой же целью по аналогичной схеме использовался изофлуран.

Кроме того, для решения вопроса – зависит ли антиишемический эффект используемых нами галогеносодержащих анестетиков от методики их применения при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце, в I группе была выделена подгруппа 1.3, у пациентов которой подача севофлурана в концентрации 0,8-1,3 МАК проводилась не в течение всей операции (как в подгруппе 1.1), а только в течение 15 минут перед пережатием отдельных коронарных артерий.

Подгруппа 1.4 служила контрольной, у этих пациентов при операциях реваскуляризации миокарда на работающем сердце галогенсодержащие анестетики не применялись, а проводилась тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола и фентанила.

Для выяснения вопроса – проявляется ли защитный антиишемический эффект севофлурана и изофлурана при кардиохирургических операциях, выполненных в условиях искусственного кровообращения и полного пережатия аорты, среди больных II группы были также сформированы подгруппы.

Подгруппа 2.1. В данной группе пациентов для прекондиционирования миокарда применялся севофлуран, ингаляция которого начиналась сразу после введения в анестезию в концентрации 0,8–1,3 МАК и продолжалась до окончания операции.

Подгруппа 2.2. – у этих больных для ФПМ применялся изофлуран, ингаляция которого начиналась сразу после введения в анестезию в концентрации 0,8–1,3 МАК и продолжалась до окончания операции.

Для решения вопроса – зависит ли антиишемический эффект севофлурана от методики его применения при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и полного пережатия аорты, во II группе была выделены подгруппа 2.3, и 2.4. У пациентов подгруппы 2.3 подача севофлурана в концентрации 0,8-1,3 МАК проводилась не в течение всей операции (как в подгруппе 2.1), а только в течение 15 минут перед пережатием аорты. А у больных подгруппы 2.4 севофлуран применялся только для индукции в анестезию, длительность его применения составляла 15 минут, после чего ингаляция севофлурана прекращалась и далее проводилась тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола и фентанила. Методика проведения вводной анестезии севофлураном описана ниже.

Подгруппа 2.5 служила контрольной, у пациентов которой при операциях реваскуляризации миокарда с искусственным кровообращением, галогенсодержащие анестетики не применялись, а проводилась тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола и фентанила.

Пациенты исследуемых подгрупп были сопоставимы по демографическим показателям, исходному состоянию, частоте сопутствующих заболеваний и объему оперативного вмешательства (количество дистальных анастомозов, длительность ИК и ишемии миокарда).

Анестезиологическое обеспечение операций. Все пациенты получали стандартную премедикацию: феназепам 1,0 мг, фамотидин 20 мг per os на ночь накануне операции и утром перед операцией; а также диазепам 0,15 мг/кг, промедол 0,3 мг/кг и хлорпирамина гидрохлорид 20 мг внутримышечно за 30 минут до операции.

Операции выполнялись в условиях многокомпонентной сбалансированной анестезии по принятой в РНЦХ им. академика РАМН методике. После поступления в операционную всем пациентам проводилась катетеризация периферической вены и начиналась инфузия раствора гидроксиэтилкрахмала (HAES 10%) либо кристаллоидных растворов (Плазмалит, раствор Рингера) со скоростью 8-10 мл/кг*ч.

Введение в анестезию осуществлялось болюсным введением мидазолама (0,05-0,15 мг/кг), пропофола (0,7-1,5 мг/кг), фентанила (5-7 мкг/кг). В качестве миорелаксанта у всех пациентов применялся пипекурония бромид (0,1 мг/кг).

В подгруппе 2.4, для введения в анестезию применялся севофлуран в концентрации 4-6 об.% в потоке свежего газа 6-8 л/мин через лицевую маску в течение 2-3 минут. После достижения гипнотического эффекта вводились фентанил и пипекурония бромид.

В контрольной группе поддержание анестезии обеспечивалось инфузией пропофола (2-5 мг/кг*ч), фентанила (3-5мкг/кг*ч) через шприцевые насосы BBraun perfusor, а в целевых группах – дополнительной ингаляцией севофлурана или изофлурана в концентрации 0,8-1,3 МАК с поправкой на возраст. Поддержание миорелаксации проводилось с помощью болюсного введения пипекурония бромида. На травматичные этапы дробно добавляли фентанил по 0,2-0,3 мг.

Мониторинг гемодинамики проводили с помощью отечественной мониторной системы МХ-04. Проводилась постоянная запись ЭКГ в стандартных, усиленных и грудных отведениях. После катетеризации яремной вены проводилось постоянное измерение ЦВД. Производили катетеризацию легочной артерии катетером Свана-Ганца с последующим измерением давления в легочной артерии и сердечного выброса термодилюционным методом. У некоторых пациентов для определения параметров центральной гемодинамики применяли монитор «PICCO-Plus», для чего в бедренную артерию вводили оригинальный катетер с датчиком давления и термистором, измерения сердечного выброса проводились методом транспульмональной термодилюции.

В группе II, где операции выполнялись на остановленном сердце, искусственное кровообращение осуществляли по методике, принятой в РНЦХ РАМН. ИК проводили в непульсирующем режиме с перфузионным индексом 2.5 л/мин/м2, АДср 60-80 мм. рт. ст. в условиях нормотермии либо умеренной гипотермии (32-34С◦), гематокрит поддерживали на уровне 26–31%. Для защиты миокарда от аноксического повреждения применяли фармакохолодовую кардиоплегию препаратом «Консол» (Россия).

Методика проведения исследования. Оценка кардиопротективных свойств изофлурана и севофлурана у оперированных пациентов была основана на клинических и лабораторных показателях:

1.  лабораторные:

Измерение уровня кардиоспецифических ферментов в периоперационном периоде: тропонина Т, тропонина I, миоглобина, КФК (с определением MB-фракции).

Забор проб крови в стерильные вакуумные контейнеры производился на следующих этапах: P1 – исход (в операционной после постановки центрального венозного катетера), P2 – через 6 часов, P3 – через 16 часов после основного этапа операции.

2.  клинические:

·  частота периоперационной ишемии и инфаркта миокарда.

·  потребность в инотропной поддержке в периоперационном периоде.

·  частота возникновения нарушений ритма сердца.

·  потребность в дефибрилляции для восстановления ритма сердца после снятия зажима с аорты при выполнении операций в условиях искусственного кровообращения.

·  потребность в использовании ВАБК в периоперационном периоде.

·  частота экстренного подключения ИК по причине нестабильности гемодинамики.

·  длительность ИВЛ в послеоперационном периоде

·  время, проведенное пациентом в отделении интенсивной терапии.

Для оценки сократительной функции миокарда измеряли сердечный индекс.

Статистическую обработку материала исследования осуществляли на персональном компьютере с помощью программ Microsoft Excel 2002, Primer of Biostatistics 4.03. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М) для данного ряда чисел, величину среднего квадратического отклонения (σ). Вычисляли критерии Стьюдента (t) и Манна-Уитни, для качественных признаков – критерий χ2. Отклонения считали достоверными при p<0.05, когда вероятность различий была больше 95%. При изложении материала данной работы в тексте и в таблицах приведены данные средних арифметических величин и стандартного отклонения (М±σ).

Полученные результаты и их обсуждение

1.  Эффект фармакологического прекондиционирования миокарда галогенсодержащими анестетиками во время операций реваскуляризации миокарда на работающем сердце

Изучение эффекта ФПМ у пациентов, которым проводились операции на работающем сердце, представляло особый интерес. Это связано с тем, что, с одной стороны, при этих операциях для защиты миокарда от ишемии использовать кардиоплегию не возможно, а с другой – необходимость пережатия той или иной коронарной артерии для выполнения сосудистого анастомоза создает острую тепловую ишемию на фоне работающего миокарда, что требует применения мер повышающих толерантность миокарда к ишемии. Такая ситуация является оптимальной моделью для изучения противоишемической защиты, создаваемой с помощью ФПМ.

Для изучения эффекта ФПМ в этих условиях из пациентов группы 1 мы отобрали 4 равнозначные подгруппы (см. табл. 1). В двух подгруппах прекондиционирование миокарда проводили севофлураном (подгруппа 1.1) и изофлураном (подгруппа 1.2) в течение всей анестезии, в подгруппе 1.3 использовали севофлуран, но только в течение 15-ти минут перед ишемией. В контрольной подгруппе 1.4 проводилась тотальная внутривенная анестезия пропофолом.

Во всех подгруппах уровень биохимических маркеров повреждения миокарда закономерно повышался в послеоперационном периоде по сравнению с исходом, причем исходные показатели в группах не различались. В подгруппах 1.1-1.3 была обнаружена более низкая концентрация тропонина Т и тропонина I по сравнению с контрольной подгруппой 1.4, что свидетельствует о меньшем повреждении кардиомиоцитов (таблица 2).

Так, на этапе P2 (через 6 часов после основного этапа операции) концентрация тропонина T в подгруппах 1.1–1.3 была ниже, чем в контрольной подгруппе 1.4, и не различалась при сравнении подгрупп 1.1–1.3 между собой. На этапе P3(через 16 часов после основного этапа операции) уровень тропонина T стал еще выше во всех подгруппах, при этом прирост показателя в подгруппах 1.1–1.3 по сравнению с этапом P2 составил 30-33%, тогда как уровень маркера в контрольной группе 1.4 вырос в 2,9 раза. На данном этапе концентрации тропонина T в подгруппах 1.1–1.3 не различались между собой и были ниже при сравнении с контрольной подгруппой 1.4. Уровень тропонина I также вырос во всех группах, степень его увеличения по сравнению с этапом P2 составила 13%, 10% и 73% в подгруппах 1.1, 1.2, 1.3 соответственно, а в контрольной подгруппе 1.4 – 95%. Концентрации тропонина I в подгруппах 1.1–1.3 не различались между собой и были ниже при сравнении с подгруппой 1.4.

Таблица 2

Изменение концентрации биохимических маркеров повреждения миокарда на этапах исследования у пациентов, оперированных на работающем сердце, М±σ

Показатель	подгруппа 1.1 (n=18)	подгруппа 1.2 (n=18)	подгруппа 1.3 (n=19)	подгруппа 1.4 (n=20), контрольная
Тропонин Т, нг/мл	P1	0,01±0,01	0,01±0,01	0,01±0,01	0,02±0,01
P2	0,10±0,01#*	0,09±0,03 #*	0,10±0,01 #*	0,20±0,05 #
P3	0,13±0,02 #*	0,12±0,01 #*	0,13±0,01#*	0,73±0,25 #
Тропонин I, нг/мл	P1	0,12±0,1	0,12±0,01	0,11±0,02	0,1±0,01
P2	1,48±0,29 #	1,78±0,55 #	2,61±0,61 #	3,34±1,21 #
P3	2,57±1,15 #*	2,01±0,43 #*	2,87±1,3 # *	6,51±2,21#
КФК, ед/л	P1	60,1±21,2	45,8±18,5	54±17,3	57,2±18,2
P2	223±81,3 #	201,9±84,4 #	251,8±74,3 #	267±154,8 #
P3	301±84,3 #	234±98,4 #	291±77,6 #	354±161,6 #
МВ-КФК, %	P2	2,2±0,8	2,5±0,9	2,3±0,8	2,9±1,7
P3	2,3±0,6	2,6±0,8	2,5±0,6	3,1±1,9
Миоглобин, нг/мл	P1	137±19	124±18	140±30	113±34
P2	124±36 #	307±41 #	244±48 #	387±66 #
P3	263±41 #	380±68 #	271±45 #	401±52 #

Примечание. p<0,05 при сравнении: * - с контрольной подгруппой, # - в сравнении с исходом (P1) внутри подгрупп.