Особенности течения острого коронарного синдрома у пациентов с метаболическим синдромом (стр. 1 )

На правах рукописи

УДК: 616.5.225.2

БЫЛЬЕВА АЛЕВТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.05 – Кардиология (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор ЗАДИОНЧЕНКО Владимир Семенович

Официальные оппоненты:

Теблоев Константин Иналович - доктор медицинских наук, профессор

(ГБОУ ВПО МГМСУ имени Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2 лечебного факультета).

Сидоренко Борис Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор

(ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, заведующий кафедрой кардиологии и общей терапии).

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «____» ___________ 2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01Б созданный на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени Минздравсоцразвития России Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета ( а)

Автореферат разослан _____ ________________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Острые формы ишемической болезни сердца (ИБС) продолжают оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Несмотря на несомненные успехи в изучении патогенеза и клиники, внедрение современных методов лечения и профилактики частота развития острых коронарных синдромов (ОКС) не снижается. Остается на высоком уровне смертность, как в остром, так и отдаленном периодах ОКС, а также инвалидизация больных (, 2003; , 2002; Capewell S. et al., 2000; Unal B. et al., 2004).

Проведено несколько клини­чес­ких исследований, демонстрирующих высокую распро­ст­раненность метаболического синдрома (МС) среди боль­ных с ОКС. Пристальное внимание клиницистов различных специальностей к МС обусловлено высокой распространенностью, многокомпонентностью данного синдрома и большим риском развития сердечно-сосудистых катастроф. На сегодняшний день число больных с МС в 2 раза больше, чем число больных с сахарным диабетом (СД), и в ближайшие 20 лет ожидается их увеличение на 50% (, , 2007; Nathan D. M. et al., 1997; Sheetz M. J., King G. L., 2002; Bartnik M. et al., 2004). Наличие МС увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий в 2-4 раза, даже при исключении из анализа больных СД (Haffner S. M., 2003; Zarich S., et al., 2006). Ключевым звеном патогенеза МС является первичная инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) (, 2001; Reaven G. M., 1988).

Являясь краеугольным камнем в каскаде фор­мирования метаболических расстройств при МС, ИР иг­рает основополагающую роль в формировании арте­ри­аль­ной гипертензии (АГ), дислипидемии и нарушениях жирового обмена. Известно, что резистентность к ин­су­ли­ну взаимосвязана с характером распределения жиро­вой ткани в организме и способствует накоплению жи­ро­вых отложений преимущественно в области живота: в сальнике и вокруг внутренних органов, т. е. приводит к фор­мированию висцерального ожирения (, , 2003; , , 2006). Как показали исследования последних лет, жировая ткань – это диффузная эндокринная железа, которая обладает ауто-, пара - и эндокринной функцией и секретирует целый спектр гормонов и биологически активных веществ (лептин, резистин, ангиотензин II, ФНО, цитокины). Цитокины, в избытке секретируемые адипоцитами, способствуют развитию вялотекущего воспаления, развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД), вызывают оксидативный стресс, угнетение фибринолиза, повышению риска тромбоза, особенно коронарных артерий.

Состав и структура коронарных бляшек у пациентов с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией имеют некоторые особенности, которые заключаются в повышенном содержании окисленных липидов, клеток воспалительного ряда и наличия истонченной капсулы, что ассоциируется с ее нестабильностью, склонностью к разрывам (Hansson G. K. et al., 2006; Libby P. et al., 2008).

Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным изучение ведущих клинико-биохимических механизмов, морфофункциональных изменений и их взаимосвязи в патогенезе клинической дестабилизации КБС, а также разработка эффективных программ терапии и реабилитации больных с данной патологией.

Цель исследования: Выявление клинических, функциональных и лабораторных особенностей течения острого коронарного синдрома у пациентов с метаболическим синдромом, определение дополнительных прогностических маркеров неблагоприятного исхода заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку метаболического статуса (углеводный, липидный, пуриновый обмен), состояния центральной и периферической гемодинамики у пациентов при сочетании острого коронарного синдрома с метаболическим синдромом.

2. Изучить влияние метаболических факторов на состояние оксидантной и антиоксидантной систем, дисфункцию эндотелия, степень ишемического повреждения миокарда, выраженность системного воспаления, гемореологические параметры у пациентов с ОКС.

3. Выявить корреляционные связи между степенью инсулинорезистентности и показателями центральной и периферической гемодинамики, функционального состояния эндотелия, выраженностью оксидативного стресса, состоянием антиоксидантной защиты, маркерами ишемического повреждения миокарда.

4. Определить влияние основных метаболических факторов на суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений в ближайшем и отдаленном периоде течения ОКС, ассоциированного с МС.

5. Сравнить эффективность стандартизованного лечения больных ОКС с и без МС в коррекции метаболических и гемодинамических нарушений, оценить динамику биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции, состояния оксидантной и антиоксидантной систем.

Научная новизна исследования. На основании комплексного обследования в динамике проведена оценка влияния метаболических нарушений на клиническое течение заболевания, постинфарктное ремоделирование левого желудочка и микроциркуляторные изменения, сопоставлены показатели оксидантной и антиоксидантной систем, дана оценка эндотелиальной функции и системного воспаления, определены их корреляции с инсулинорезистентностью, параметрами капиллярного кровотока у больных ОКС в сочетании с МС.

Впервые изучена роль активности фактора фон Виллебранда и выраженности оксидативного стресса в определении прогноза больных ОКС с МС, как на госпитальном этапе, так и в отдаленном периоде.

Проведено сравнение эффективности стандартизованной терапии ОКС у пациентов с симптомокомплексом МС и без него. Обоснована необходимость интенсивного метаболического контроля в остром периоде ИБС, внедрение в клиническую практику препаратов способствующих снижению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, обладающих способностью восстановления функции эндотелия, что позволит повысить эффективность проводимого лечения.

Практическая значимость работы. Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ОКС ассоциированным с МС, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и нарушений в микроциркуляторном русле.

Для более полной характеристики тяжести состояния и для оценки прогноза у больных ОКС с МС, рекомендуется исследование в динамике уровня С-реактивного белка, фибриногена и активности фактора фон Виллебранда, контроль гликемии, определение выраженности инсулинорезистентности.

В лечении ОКС у пациентов с МС особое внимание следует уделять коррекции гипергликемий в острый период ИБС, использование лекарственных препаратов, способствующих снижению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинические особенности течения ОКС ассоциированного с МС характеризуются более тяжелым течением, тенденцией к более частому развитию осложнений в остром периоде, удлинению сроков госпитализации.

2. ОКС у пациентов с МС протекает на фоне прогностически неблагоприятных показателей липидного спектра крови. У данной категории больных высока частота нарушений углеводного обмена: повышенного содержания глюкозы натощак, постпрандиальной гипергликемии и повышенного уровня гликозилированного гемоглобина.

3. Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия оказывают существенное влияние на краткосрочный и отдаленный прогноз ОКС, приводя к более выраженным процессам постинфарктного ремоделирования левого желудочка, усилению оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, развивается более тяжелая диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

4. Корреляционные взаимосвязи показателей дисфункции эндотелия и системного воспаления с параметрами центральной гемодинамики и показателями свободнорадикального окисления липидов свидетельствуют об их существенном вкладе в процессы прогрессирования сердечной недостаточности, высоком риске повторных ишемических событий.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу блока интенсивной терапии кардиологического отделения ГКБ №11 г. Москвы. А также используются в учебном процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ. Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в кардиологических стационарах.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников кафедры терапии и семейной медицины, кафедры госпитальной терапии № 1, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ, врачей больницы № 11 г. Москвы 18 ноября 2011 года.

Материалы диссертации доложены на XXXIII итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ – Москва, апрель 2011г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 1 в журнале, рекомендованных для публикации ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие. Соискателем был самостоятельно проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения, их обследование, наблюдение, ведение первичной медицинской документации. Автором лично осуществлялся забор крови с дальнейшим анализом показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, ацилгидроперикисей, антиоксидантных ферментов. Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных данных и их статистическая обработка

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 странице, состоит из введения, 5 глав, в том числе обсуждения полученных результатов, 6 выводов, 5 практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 18 отечественных и 159 зарубежных авторов. Диссертация содержит также 23 таблицы, 5 рисунков и 2 развернутых клинических примера.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 130 пациентов с ОКС: 38 человек с ОКСспST, 92 – c ОКСбПST, находившихся на лечении в блоке кардиореанимации городской клинической больницы №11 г. Москвы. Средний возраст пациентов составил 62,6+2,1 года. Диагноз устанавливался на основании клинико-анамнестических данных, инструментального и лабораторного обследования. Критериями включения явились: доказанный диагноз ОКС, согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: нарушения ритма сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, av-блокада II-III ст.), пороки сердца с регургитацией 2-3 ст., облитерирующий атеросклероз магистральных артерий, поражение периферических нервов различного генеза, сахарный диабет 1 типа и 2 типа, воспалительные заболевания за 1 месяц до включения в исследование, заболевания, которые могли значительно влиять на прогноз (злокачественные опухоли, тяжелая почечная и печеночная недостаточность).

Больные были разделены на 2 сравнимые группы, в зависимости от выявления у них сопутствующего МС. 78 человек имели наиболее неблагоприятное сочетание факторов риска и сформировали изучаемую (I) группу пациентов, имеющих достаточное количество диагностических критериев метаболического синдрома. Группу контроля (n=52) составили пациенты, не имеющие необходимого для диагностики МС сочетания факторов риска.

Все пациенты в госпитальном периоде и после выписки из стационара получали стандартизованную терапию, в соответствии с существующими рекомендациям ВНОК: бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, дезагреганты, антикоагулянты, статины, нитраты, в индивидуально подобранных дозах, с учетом противопоказаний. Группы больных достоверно не различались по частоте проводимой тромболитической, антикоагулянтной и дезагрегантной терапии. Также с одинаковой частотой пациенты получали β-адреноблокаторы, нитраты. По показаниям назначались анальгетические, антиаритмические, диуретические, препараты.

Оценка состояния пациентов проводилась в 3 этапа: в 1-3 сутки госпитализации (1 визит), на 15-22-е сутки (перед выпиской из стационара, 2 визит), через 12 месяцев от развития ОКС (3 визит). В качестве неблагоприятного течения рассматривали сердечно-сосудистую смерть, рецидивирующее течение ИМ, раннюю постинфарктную стенокардию, прогрессирование сердечной недостаточности или функционального класса стенокардии, повторные госпитализации в связи с обострением ИБС.

На всех этапах проводилось комплексное обследование пациентов, включающее антропометрию, определение степени ожирения путем вычисления индекса массы тела (ИМТ, ВОЗ, 1997г.), оценку состояния углеводного, липидного и пуринового обмена, расчет индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и эхокардиографическое исследование («VIVID 7» GE), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (программное обеспечение «Астрокард», МЕДИТЕК, Россия), оценивалось состояние микроциркуляции (методом лазерной доплеровской флуометрии), определялась активность фактора фон Виллебранда, уровень С-реактивного белка и фибриногена, исследование содержания ацилгидроперекисей липидов, активности эритроцитарной супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы (спектрофотометр SPECORD 205, «AnalytikJena», Германия), определение общей антиоксидантной емкости сыворотки крови (хемилюминометр SmartLum-5773, , Москва).

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Для описания количественных признаков, соответствующих параметрическому (нормальному) распределению, рассчитывалось среднее значение признака М, стандартное отклонение (SD). Значения представлены в форме М+SD. В случае непараметрического распределения количественных признаков рассчитывалась медиана (Ме) – центральное значение признака в группе; верхний и нижний квартили (LQ и UQ) – соответствующие 25 и 75 процентилям распределения, значения представлены в виде Me (Min; Max). Достоверность различий между группами оценивалась с помощью непараметрического критерия U-Манна-Уитни. Статистическое сравнение средних значений количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента. Для сравнения качественных переменных применялся классический критерий χ2 - Пирсона. Для установления взаимосвязи между признаками использовался коэффициент ранговой корреляции (r) Пирсона. Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости (р)<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На этапе клинико-демографического обследования группы достоверно не отличались по полу, возрасту, длительности ИБС, глубине и локализации ИМ (как исхода текущего ОКС). Однако предшествующая артериальная гипертония и III-IV функциональный класс стенокардии достоверно чаще встречались у пациентов первой группы. При анализе данных анамнеза выявлено, что пациенты с симптомокомплексом МС достоверно чаще имели ИМ и НМК в анамнезе, что свидетельствует о более распространенном атеросклеротическом поражении сосудистого русла у данной категории больных.

ОКС+МС	ОКС

 

Рисунок 1. Метаболический профиль исследуемых групп

В исследуемой группе (I) у всех (100%) пациентов регистрировалось абдоминальное ожирение (основной критерий МС, ВНОК 2009г.). Средний объем талии у женщин и у мужчин составил соответственно 90±1,7 и 103± 2,1см. При этом избыточная масса тела (ИМТ=25,0-29,9 кг/м2) отмечалась у,5%) пациентов, ожирение Iст – у,7%), ожирение IIст – у,4%), ожирение IIIст – у 5 (6,4%) пациентов. Из дополнительных критериев МС дислипидемия отмечалась у 79,5% больных, дисгликемия – у 88,5% больных, эссенциальная гипертония – у 74,4% пациентов I группы. В группе контроля (II) абдоминальный тип ожирения не встречался, дислипидемия наблюдалась у 65,4% пациентов, дисгликемия – у 26,9%, артериальная гипертония – у 69% больных (рис. 1).

Больные с МС имели более выраженные нарушения углеводного обмена: у них достоверно чаще регистрировалась гипергликемия при поступлении в стационар, тощаковая и постпрандиальная гипергликемия и гиперинсулинемия, уровень гликированного гемоглобина и индекс инсулинорезистентности HOМA-IR был достоверно выше, чем в группе сравнения (табл.1).

Была выявлена прямая зависимость между степенью абдоминального ожирения и выраженностью инсулинорезистентности (HOМA-IR) (r=0,51; p<0,01).

В обеих группах отмечались явления дислипидемии (табл.1). Однако, липидный спектр крови в исследуемой группе обладал наибольшим атерогенным потенциалом: уровни ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ были достоверно выше, в то время, как уровни ОХС были сопоставимы в обеих группах. У больных с МС отмечалось возрастание значений коэффициентов атерогенности: ОХС/ХС ЛПВП - на 11,8% (р<0,05), ХС ЛПНП/ХС ЛПВП – на 22,3% (р<0,01).

Таблица 1.

Показатели углеводного, липидного и пуринового обмена

у пациентов с ОКС M±SD.

Показатель	Группы пациентов
I группа (n=78)	II группа (n=52)	р1	р2
ОКСсПST (n=22)	ОКСбПST (n=56)	ОКСсПST (n=16)	ОКСбПST (n=36)
Общий ХС, ммоль/л	5,3±0,22	5,3±0,42	5,6±0,24	5,5±0,31	ns	ns
ХС ЛПНП, ммоль/л	4,1±0,26	3,9±0,17	3,3±0,14	2,9±0,34	<0,01	<0,05
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,1±0,2	1,1±0,15	1,1±0,1	1,4±0,2	ns	ns
ХС ЛПОНП ммоль/л	3,8±0,3	3,9±0,15	2,8±0,2	2,8±0,2	<0,01	<0,01
Уровень ТГ, ммоль/л	2,5±0,19	2,3±0,24	1,7±0,12	1, 5±0,21	<0,01	<0,01
ХС/ХСЛПВП	4,7±0,26	4,9±0,25	4,1±0,22	4,7±0,24	<0,05	<0,05
ХСЛПНП/ЛПВП	3,1±0,17	3,4±0,21	2,6±0,14	3,1±0,18	=0,01	<0,01
Мочевая кислота, ммоль/л	468±7,6	442±8,4	311±5,7	295±7,4	=0,01	<0,01
HbAlc, %	6,1+0,3	5,8+0,2	5,2+0,4	5,4+0,1	0,01	<0,05
Гликемия натощак, ммоль\л	5,4±0,32	5,7±0,34	4,18±0,25	4,67±0,18	<0,01	<0,01
Гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой, ммоль\л	7,4±0,41	7,8±0,38	4,93±0,27	5,11±0,37	<0,01	<0,01
Инсулинемия натощак, мкЕд\мл	10,4±1,02	11,3±1,48	14,7±1,18	15,4±1,29	<0,01	<0,05
Инсулинемия через 2 часа после нагрузки глюкозой, мкЕд\мл	42,8±2,66	62,5±2,51	32,7±3,14	38,3±2,47	<0,01	<0,01
HOMA-IR	2,8±0,09	2,9±0,07	2,0±0,06	1,9±0,07	<0,01	<0,01
Гликемия натощак, ммоль\л	5,4±0,32	5,7±0,34	4,18±0,25	4,67±0,18	<0,01	<0,01

p1 - достоверность различий между показателями больных I и II группы с ОКСсПST,