Роль мукоцилиарной недостаточности в контроле течения бронхиальной астмы (стр. 3 )

d = 0,075 × ИАЭ (в % от макс. значения) + 11,870 × ВР секрета (с) - 2,167 × частота биения ресничек МЭ (Гц) + 0,447 × высота реснитчатой каймы (мкм) + 0,094 × высота эпителия (мкм) - 0,381 × толщина базальной мембраны (мкм), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-10,17). Мы пришли к выводу, что при значении d менее (-10,17) можно судить об отсутствии МЦН, при d более (-10,17) у больных БА предполагается наличие МЦН. Вероятность ошибочной классификации 4,7%.

Учитывая различную оснащенность учреждений здравоохранения, для повседневной клинической практики можно использовать более доступное с методической точки зрения уравнение:

d = -0,620 × высота эпителия (мкм) + 11,095 × высота реснитчатой каймы МЭ (мкм) - 2,637 × толщина базальной мембраны (мкм), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой 12,40. Мы пришли к вводу, что при значении d более 12,40 можно диагностировать отсутствие МЦН, при значении d менее 12,40 у больных БА предполагается наличие МЦН. Вероятность ошибочной классификации 14,6%.

Для выяснения роли МЦН в формировании фармакотерапевтической резистентности больных БА к стандартной базисной терапии, исходно была сформирована совокупность из 130 пациентов, в которую вошли 32 больных с легким течением заболевания, 58 пациентов с астмой средней степени тяжести, и 40 больных тяжелой БА. Все пациенты получали базисную терапию в соответствии с рекомендациями GINA (), основанную на ступенчатом или пошаговом подходе. Предшествующая базисная терапия у 43% больных носила нерегулярный характер, 20% пациентов принимали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) только в периоды обострения болезни, у 5% диагноз БА был установлен впервые.

При поступлении в стационар лечение подвергалось корректировке с учетом тяжести клинико-функциональных симптомов астмы. В дальнейшем у%) больных в качестве препаратов выбора для базисной ингаляционной кортикостероидной терапии были использованы бекламетазона дипропионат (Беклазон эко, «Norton Waterford», Ирландия), флутиказона пропионат (Фликсотид, «Glaxo Smith Kline», Великобритания) или будесонид (Пульмикорт турбухалер, «AstraZeneca», Швеция/Великобритания), обладающие высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и мощной противовоспалительной активностью. Остальные%) больных получали комбинированный препарат сальметерол/флутиказона пропионат (Серетид, «Glaxo Smith Kline», Великобритания). У части пациентов с тяжелым течением БА, в соответствии с отечественной формулярной системой, ИГКС сочетали с системными глюкокортикостероидами (СГКС). В качестве СГКС применяли пероральный преднизолон в среднесуточной дозе 0,5 мг/кг коротким курсом ( и соавт., 2001). Пациентов со стероидорезистентностью исключали из исследования. Использовали бронхолитические препараты короткого действия (фенотерол, сальбутамол) или фенотерол/ипратропия бромид в количестве 4-6 доз/сут. У%) пациентов бронхолитическая терапия осуществлялась пролонгированным b2-агонистом сальметеролом в дозе 50 мкг/сут, в два приема с интервалом 12 часов. Обследование проводили при первичном поступлении пациентов, а затем через 12 и 48 недель лечения и наблюдения. Для самостоятельной оценки уровня контроля пациенты использовали стандартный тест по контролю над астмой «Asthma control taste». Оценка проводилась за период 4 недель по системе баллов. Результат в 25 баллов свидетельствовал о полном контроле над симптомами астмы, от 20 до 24 баллов – о частичном контроле, менее 20 баллов – об отсутствии контроля БА.

Установлено, что у больных тяжелой БА после 48 недель лечения восстановление цилиарной активности МЭ происходит наименее активно, что обусловлено персистированием хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов, дискринией и отсутствием тенденции к снижению вязкости ТБС. Неполное восстановление структуры слизистой оболочки бронхов и мукоцилиарного аппарата, в совокупности с выраженными патофизиологическими нарушениями, обусловливает недостаточную обратимость измененного интегрального показателя МЦК в ответ на 48 недельную терапию. Так, в общей совокупности больных БА после 48 недель лечения количество пациентов с отсутствием МЦН увеличилось с 14 до 25 (c2=3,93; р<0,05), число больных с МЦН I степени повысилось с 20 до 33 (c2=4,47; р<0,05), значительно снизилось количество пациентов с МЦН II степени с 38 до 21 (c2=7,21; р<0,01). Вместе с тем, число пациентов с МЦН III степени уменьшилось с 20 только до 13 человек (c2=1,80; р>0,05), что свидетельствует о недостаточной обратимости изначально низкого МЦК в ответ на длительную базисную терапию.

В результате 48 недельного мониторинга у 92 больных БА, полностью завершивших наблюдение, определены значительные различия ответа на стандартную базисную терапию по параметрам количества дневных и ночных симптомов астмы, потребности в препаратах для купирования приступов, вариабельности ПСВ. Проведена оценка эффективности противоастматической терапии в зависимости от степени тяжести заболевания (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность базисной терапии у больных с различной тяжестью течения БА

Показатели эффективности	Легкое течение (n=24)	Средней тяжести (n=48)	Тяжелое течение (n=20)
Полный контроль	10 (41,6%)	2 (4,2%)	-
Частичный контроль	13 (54,2%)	31 (64,6%)	9 (45,0%)
Отсутствие контроля	1 (4,2%)	15 (31,3%)	11 (55,0%)

Полный или частичный контроль над симптомами астмы был получен у%) из 24 пациентов с исходно установленным легким течением БА, у%) из 48 больных среднетяжелой астмой и только у 9 (45%) из 20 больных тяжелой БА. В итоге, у%) участников исследования установлена фармакотерапевтически контролируемая или частично контролируемая астма (группа А), у%) больных течение болезни расценено как неконтролируемое (группа В). Методом ретроспективного анализа у больных в указанных группах были зафиксированы статистически значимые отличия параметров исходных клинико-функциональных симптомов и зарегистрирована их динамика изменения в течение 48 недель терапии (табл. 7).

У больных группы А в течение всего периода наблюдения преимущественно сохранялась клиническая ремиссия БА, показаний к госпитализации не возникало, коррекция лечения осуществлялась в амбулаторных условиях. Принципиально иной была картина течения заболевания у больных в группе В. Клинические проявления астмы у них отличались частыми и тяжелыми обострениями, требующими лечения в условиях стационара, необходимостью увеличения дозы ИГКС и частого подключения СГКС. У 7 (26%) больных оставалась потребность в постоянном приеме СГКС (средняя доза преднизолона по истечении 48 недель составила 5,2±0,3 мг/сут, начальная – 12,4±1,2 мг/сут), у%) пациентов, несмотря на использование максимально высоких доз ИГКС, периодически возникала необходимость в назначении коротких курсов СГКС (от 7 до 14 дней) в дозе, не превышающей 15 мг/сут преднизолона. Характерным для%) больных в группе В было постоянное наличие клинические признаков МЦН (хрипы при аускультации, непродуктивный кашель, выделение вязкой мокроты), поэтому в арсенал медикаментозных средств дополнительно пришлось подключать муколитические и мукорегулирующие препараты, лечебные бронхоскопии.

Таблица 7

Сравнительная характеристика средних значений основных клинико-функциональных и эндоскопических показателей в группах больных БА

в процессе 12 и 48 недель мониторирования

Показатели	Исходные	Через 12 недель	Через 48 недель
группа А (n=65)	группа В (n=27)	группа А (n=65)	группа В (n=27)	группа А (n=65)	группа В (n=27)
Дневные симп-томы, число/сут	3,82±0,79	7,21±1,20*	0,85±0,14	4,91±1,33**	0,11±0,09	3,15±1,02**
Ночные симп-томы, число/сут	0,80±0,11	1,42±0,27*	0,28±0,10	1,12±0,39*	0,03±0,01	0,49±0,14**
Препараты для купирования приступов, инг/сут	3,39±0,14	5,72±0,91*	1,01±0,22	3,93±0,85**	0,10±0,03	2,04±0,68**
Вариабельность ПСВ, %	26,2±3,1	52,3±5,1***	12,6±1,0	38,7±4,9***	6,1±0,3	36,2±5,0***
ОФВ1, % от долж.	71,2±3,1	63,0±2,4*	85,2±3,3	68,2±3,9**	89,1±4,2	69,6±5,0**
ИАЭ, % от макс.	26,0±3,0	55,4±4,2***	14,8±2,2	25,0±2,6**	15,1±2,9	25,0±3,4*

Примечание. * - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 – уровни значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения.

У больных в группе А к 12 неделе наблюдения параметры ОФВ1 значительно увеличились в сравнении с исходными значениями, и на протяжении всего периода исследования были достоверно выше, чем у пациентов в группе В (табл.7). К завершению наблюдения у%) больных группы А была достигнута полная ликвидация признаков обострения эндобронхита, у%) пациентов отмечалась существенная положительная динамика с сохранением остаточных явлений обострения воспалительного процесса, и только у 7 (11%) больных не получено изменений в эндоскопической картине. В то же время, у 8 (30%) пациентов группы В выявлялись признаки обострения воспалительного процесса, частичная регрессия воспаления отмечена у%) больных, а у 2 (7%) пациентов наблюдалась отрицательная динамика. У%) больных в группе В содержание эозинофилов и нейтрофилов в БАЛЖ к 48 неделе оставалось значительно более высоким, чем у пациентов в группе А.

К завершению наблюдения между больными в изучаемых группах сохранялись достоверно значимые различия практически по всем показателям, в той или иной мере характеризующим деятельность МЦС. Наиболее существенные сдвиги среди рассматриваемых параметров МЦС произошли в активизации цилиарной активности МЭ. У больных в группе В, наряду с отсутствием значимой динамики морфологических изменений, сохранялись выраженные нарушения цилиарной активности МЭ и оставались довольно высокими показатели ВЭС секрета бронхов. При этом, значения МЦК у больных с неконтролируемым течением астмы, хотя и достоверно повысились в сравнении с исходными показателями, но были гораздо ниже, чем у больных в группе А, что указывало на недостаточную обратимость МЦК под действием базисной терапии (табл. 8).

Таблица 8

Сравнительная характеристика средних значений показателей деятельности МЦС в группах больных БА с различным ответом на 48-недельную терапию

Показатели	Исходные	Через 48 недель	р1, р2
группа А (n=65)	группа В (n=27)	группа А (n=65)	группа В (n=27)
Частота биения ресничек МЭ, Гц	4,30±0,41	2,75±0,12***	6,15±0,24	3,97±0,89*	р1<0,001 р2>0,05
Высота реснитчатой каймы, мкм	4,82±0,29	2,56±0,36***	5,24±0,75	2,83±0,50**	р1>0,05 р2>0,05
ВР секрета, с	0,042±0,012	0,074±0,006*	0,035±0,005	0,053±0,007*	р1>0,05 р2<0,05
МЦК, % за 1 час	31,8±2,1	20,2±2,5**	39,3±1,4	28,2±2,9**	р1<0,01 р2<0,05

Примечание: * - р<0,05; **- р<0,01; *** - р<0,001 – уровни значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения; р1 – уровень значимости различий исходных показателей и через 48 недель терапии в группе А; р2 – уровень значимости различий исходных показателей и через 48 недель терапии в группе В.

В группе А при завершении наблюдения доля пациентов с сохраняющимися признаками МЦН составляла 66%, в то время как МЦН в группе В определялась у 89% больных (c2=4,98; р<0,05). Оценочный риск развития неконтролируемой БА в выборке пациентов с наличием МЦН составил 0,36, в выборке больных с отсутствием МЦН – 0,12. Таким образом, оценочный относительный риск формирования неконтролируемой астмы, связанный с МЦН, составил 3,0 (другими словами, вероятность развития неконтролируемой астмы у больных, течение болезни которых подвержено влиянию МЦН, в три раза выше, чем у пациентов с отсутствием МЦН). При этом выраженность проявлений МЦН у больных с неконтролируемой БА оставалась более высокой (табл. 9).

Таблица 9

Характер обратимости МЦН в группах больных БА с различным ответом на 48-недельную терапию (количество больных в абсолютных значениях и %)

Показатели	Исходные	Через 48 недель
группа А (n=65)	группа В (n=27)	группа А (n=65)	группа В (n=27)
МЦН отсутствует	13 (20,0)	1 (3,7)*	22 (33,8)	3 (11,1)*
МЦН I степени	18 (27,7)	2 (7,4)*	25 (38,5)	8 (29,6)
МЦН II степени	27 (41,5)	11 (40,7)	15 (23,1)	6 (22,2)
МЦН III степени	7 (10,8)	13 (48,1)**	3 (4,6)	10 (37,0)**

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 – уровни значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения.

Действительно, если в группе А завершению наблюдения МЦН III и II степени сохранялась только у%) больных, то в группе В уже у%) пациентов (c2=8,15; р<0,01). При этом относительный риск формирования неконтролируемой БА у пациентов с наличием МЦН III и II степени составил 2,61, а у больных с МЦН I степени – только 0,75. Таким образом, среди пациентов с наличием МЦН, именно МЦН III и II степени оказывала существенное влияние на исходы лечения. Атрибутивный риск развития неконтролируемой БА у пациентов с МЦН III и II степени составил 0,62. Следовательно, у 60% больных с МЦН III и II степени формирование неконтролируемой БА непосредственно связано с данным прогностическим фактором.

В результате дискриминантного анализа было установлено, что группы А и В изначально, с достоверностью 99,0% различались по интегральному показателю МЦК. На основании установленных закономерностей разработана эвристическая модель прогнозирования предполагаемого уровня фармакотерапевтического контроля БА с использованием дискриминантного уравнения:

d = -0,651 × МЦК (% за 1 час), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-17,52). Мы пришли к заключению, что при d менее (-17,52) можно прогнозировать фармакотерапевтически контролируемое или частично контролируемое течение БА, при d более (-17,52) можно прогнозировать фармакотерапевтически неконтролируемое течение астмы с вероятностью правильного прогноза 92,5%.