Роль мукоцилиарной недостаточности в контроле течения бронхиальной астмы (стр. 1 )

На правах рукописи

ОДИРЕЕВ Андрей Николаевич

РОЛЬ МУКОЦИЛИАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

В КОНТРОЛЕ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Барнаул - 2010

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания
Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика ».

Защита диссертации состоится «___» _______________ 2010 г. в ___ часов на заседании совета Д 208.002.02 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г. Барна.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «___»___________ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д. м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы предметом пристального внимания и тревоги пульмонологов всего мира является проблема тяжелого, фармакотерапевтически неконтролируемого, резистентного к лечению даже новыми классами лекарственных препаратов течения бронхиальной астмы (БА), сопровождающегося высокой частотой инвалидизации и смертности больных ( 2007; , 2008; и соавт., 2008; J. Bousguet et al., 2007; E. D.Bateman et al., 2008). Недостаточная эффективность базисной терапии в условиях регулярного лечения может быть ассоциирована как с генетически детерминированной кортикостероидной резистентностью, так и снижением ответа на кортикостероиды, связанным с прогрессированием воспаления и ремоделирования (РМ) дыхательных путей (ДП), в значительной мере обусловливающих сохранение у пациентов симптомов бронхиальной гиперреактивности (БГР) и обструкции бронхов (, , 2008).

В такой ситуации у больных БА страдает деятельность мукоцилиарной системы (МЦС) – важного механизма защиты структурных элементов и функции многих клеток ДП от различных аллергенов, вирусных и бактериальных агентов, что проявляется снижением эффективности бронхиального мукоцилиарного клиренса (МЦК) и формированием мукоцилиарной недостаточности (МЦН). В свою очередь, результатом стойкой МЦН и мукостаза может являться развитие хронического воспаления и фиброзных изменений в мелких ДП, а так же ослабление действия ингаляционных препаратов для базисной терапии астмы (, 2006; S. H.Randell, R. C.Boucher, 2006; E. J.Morcillo, J. Cortijo, 2006; L. Bjermer, 2007; M. A.Mall, 2008). Поэтому, своевременная диагностика и коррекция МЦН у больных БА, на наш взгляд, имеет существенное значение для клинической пульмонологии.

Вместе с тем, количество клинических исследований, характеризующих функцию МЦК у больных БА, весьма немногочисленно, а в большинстве своем они довольно фрагментарны (, 1998; и соавт., 1999; , , 2003; , 2005; B. *****bin et al., 2002; M. C.Rose, J. A.Voynow, 2006; M. A.Mall, 2008). Остаются неясными некоторые патофизиологические механизмы формирования МЦН у больных БА. Еще предстоит до конца выяснить значение вклада МЦН в развитие резистентности пациентов к базисной терапии и формирование фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Если роль МЦН при БА достаточно значима, то ограниченные сейчас для практической пульмонологии сведения, характеризующие деятельность МЦС у больных БА, не позволяют в полной мере проводить целенаправленную коррекцию МЦН, что в итоге не может не влиять на результаты лечения пациентов и эффективность профилактических мероприятий.

До настоящего времени недостаточно разработаны и внедрены в клиническую практику диагностические подходы, способствующие раннему выявлению нарушений МЦК. Простые и доступные способы диагностики МЦН и прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля астмы с позиции нарушения функции МЦС могли бы явиться основой дифференцированного терапевтического вмешательства, направленного на своевременную коррекцию МЦН и оптимизацию базисной терапии БА. Следует обратить внимание и на поиск оптимальных способов патогенетической коррекции МЦН, особенно на ранних стадиях формирования последней.

Цель исследования состоит в определении морфофункциональных механизмов формирования МЦН на различных этапах развития БА, оценке ее роли в патогенезе нарушения вентиляционной функции легких, РМ бронхов, бронхиальной обструкции и развитии фармакотерапевтически неконтролируемой БА; разработке на этой основе модели прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля БА; оптимизации методов терапии, направленных на коррекцию МЦН.

Задачи исследования

1.  Дать клинико-функциональную характеристику деятельности МЦС у больных БА на различных этапах течения заболевания, определить характер взаимосвязей выраженности МЦН с тяжестью бронхиальной обструкции и активностью воспалительного процесса в ДП.

2.  Изучить возможность использования функциональных показателей бронхиальной проходимости и активности воспалительного процесса в ДП в качестве критериев оценки состояния МЦС, на основании выявленных взаимосвязей разработать комплекс диагностики МЦН.

3.  Установить роль цилиарной дисфункции мерцательного эпителия бронхов, нарушений вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета и десенситизации β-адренергических рецепторов в развитии МЦН у больных БА.

4.  Изучить особенности морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов в зависимости от тяжести клинико-функциональных симптомов БА, установить значимость вклада процессов РМ в формирование МЦН.

5.  Охарактеризовать взаимосвязи между степенью МЦН и тяжестью РМ бронхов, выраженностью нарушений двигательной активности ресничек мерцательного эпителия, вязкоэластических свойств секрета бронхов и β-адренергической рецепции, с учетом выявленных закономерностей разработать способы диагностики МЦН.

6.  Определить прогностическое значение МЦН в контроле течения БА, разработать способы прогнозирования развития фармакотерапевтически неконтролируемой астмы, основанные на применении комплексной морфофункциональной характеристики МЦС.

7.  Обосновать эффективность использования антагониста цистеиновых лейкотриенов зафирлукаста и холинолитика длительного действия тиотропия бромида для базисной терапии больных БА с учетом их влияния на деятельность МЦС, разработать способы прогнозирования результативности применения этих препаратов для коррекции МЦН.

Научная новизна работы

Новизна исследования заключается в определении роли и места МЦН в контроле течения БА, системном подходе к изучению морфофункциональных механизмов формирования МЦН как одного из ключевых звеньев патогенеза обструктивных нарушений при БА. Установлена прогностическая значимость МЦН в развитии РМ бронхов, прогрессировании бронхиальной обструкции и формировании фармакотерапевтически неконтролируемого течения БА.

Впервые на основании комплексного клинико-морфофункционального исследования дана глубокая всесторонняя оценка деятельности МЦС у больных БА. Показано значение недостаточности функции МЦК как одного из ведущих патофизиологических механизмов при БА. Определен характер взаимосвязи МЦН с тяжестью астмы и бронхиальной обструкцией, выраженностью воспалительного процесса и РМ бронхов. На основании обнаруженных взаимосвязей МЦН со структурными морфологическими изменениями эпителиальной выстилки слизистой оболочки бронхов установлена роль патофизиологического феномена МЦН как индикатора тяжести РМ бронхов и прогрессирования бронхиальной обструкции у больных БА.

Вскрыты особенности ключевых физиологических параметров, обеспечивающих функционирование МЦК. Установлен характер взаимоотношений между снижением цилиарной активности мерцательного эпителия, нарушением вязкоэластических свойств секрета бронхов и десенситизацией β-адренергических рецепторов, дана оценка их вклада в формирование МЦН у больных БА, позволяющая использовать эти показатели в качестве дополнительных диагностических критериев, характеризующих деятельность МЦС, разработаны новые подходы к диагностике МЦН. Патенты РФ на изобретения отражают мировую новизну полученных знаний по вопросу диагностики МЦН в клинической практике.

Впервые установлен вклад МЦН в формирование резистентности к стандартной базисной терапии и развитие фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Предложены новые подходы к прогнозированию уровня фармакотерапевтического контроля БА, основанные на применении комплексной морфофункциональной характеристики МЦС.

Впервые с использованием широкого спектра методов клинико-морфофункциональной диагностики проведена оценка терапевтической эффективности антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холинолитика длительного действия тиотропия бромида с позиции их влияния на МЦС, определено место указанных препаратов в достижении контроля БА путем коррекции МЦН. С учетом имеющихся патогенетических связей, на основе изучения в процессе проводимого лечения динамики изменения основных параметров, характеризующих функцию МЦС, раскрыта потенциальная возможность применения зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН, основанная на прогнозировании их дополнительного клинического эффекта.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования доказывают взаимосвязанный характер воспалительных, морфофункциональных изменений в ДП и нарушения функционирования МЦК при БА. С использованием оригинальных подходов научно обоснована и разработана совокупность критериев и способов диагностики МЦН, основанных на применении функциональных, эндоскопических и морфофункциональных методов оценки состояния ДП у пациентов с астмой. Данный диагностический комплекс рекомендуется применять при обследовании больных БА и включать в план динамического наблюдения. Это является важным для своевременной диагностики МЦН, прогнозирования уровня контроля астмы с позиции нарушений деятельности МЦС, выбора адекватной базисной терапии с учетом ее потенциальной способности к коррекции МЦН.

Разработаны основанные на математическом моделировании простые и доступные для использования в повседневной клинической деятельности способы диагностики МЦН, способы прогнозирования фармакотерапевтически неконтролируемого течения астмы, способы прогнозирования дополнительного терапевтического эффекта зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН в рамках стандартной базисной терапии БА. Указанные вероятностные модели диагностики и прогнозирования могут явиться основой для разработки новых медицинских технологий диагностики и прогнозирования нестабильного течения БА.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  У больных БА хронический воспалительный процесс в сочетании с БГР приводит к морфофункциональным нарушениям в ДП, проявляющимся перестройкой морфологической структуры эпителия и всех компонентов стенки бронхов, нарушением вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета, прогрессирующим угнетением функции мерцательного эпителия бронхов, следствием чего является снижение эффективности МЦК и развитие МЦН. В формировании МЦН важная роль принадлежит нарушению функциональной способности β-адренергических рецепторов.

2.  Выраженность МЦН находится в тесной зависимости от активности воспалительного процесса в ДП, степени бронхиальной обструкции и тяжести течения БА.

3.  МЦН является функциональным «индикатором» выраженности структурных и воспалительных изменений в ДП. Степень МЦН определяется характером и тяжестью морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов, уровнем снижения цилиарной активности мерцательного эпителия и нарушения вязкоэластических свойств секрета бронхов.

4.  Комплексное изучение специфики взаимосвязей функции МЦС, бронхиальной проходимости, β-адренергической рецепции и морфофункционального состояния слизистой оболочки бронхов позволяет значительно улучшить диагностику эффективности МЦК и своевременно верифицировать МЦН.

5.  МЦН принадлежит существенная роль в формировании фармакотерапевтически неконтролируемой БА. МЦН является значимым прогностическим критерием развития фармакотерапевтически неконтролируемой БА.

6.  У больных БА сочетанное с общепринятой ингаляционной кортикостероидной и бронхолитической терапией β2-агонистами применение антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холиноблокатора длительного действия тиотропия бромида приводит к снижению степени МЦН. Прогнозирование клинической эффективности этих препаратов с позиции их влияния на МЦС позволяет существенно оптимизировать коррекцию МЦН в рамках стандартной базисной терапии, определить показания к пересмотру схемы лечения и усилению симптоматической терапии МЦН муколитическими средствами.

Внедрение результатов исследования

Разработаны и внедрены в практику «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности» (патент РФ №2 2009 г), «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой» (патент РФ №2 2009 г). Издано пособие для врачей «Диагностика эффективности функционирования мукоцилиарного бронхиального клиренса при хронических обструктивных болезнях легких» (Благовещенск, 2004). Опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов «Механизмы этиопатогенеза и пути коррекции неспецифических заболеваний дыхательной системы» (Благовещенск, 2004).

Результаты работы внедрены в практику клинических подразделений ДНЦ ФПД СО РАМН, пульмонологического и эндоскопического отделений Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница» г. Благовещенска. Полученные данные используются в преподавательской деятельности на кафедре пульмонологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ».

Личный вклад автора

Постановка задач, определение методологии исследований, интерпретация полученных данных проведены автором лично. Результаты исследований, выполненных в соавторстве, использованы исключительно в объеме личного вклада автора. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 85%, в анализе и обобщении результатов работы – 100%. Автором лично проведены эндоскопические исследования, цитоморфологическое и морфофункциональное исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости и бронхобиопсий, изучение физических свойств секрета бронхов, исследование цилиарной активности мерцательного эпителия бронхов, статистический анализ.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на II съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007). Материалы диссертации представлены на 7, 12, 13, 16, 17, 18 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; II Дальневосточном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2005); IV съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006); III конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Астана, 2007); IV конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества и V Международном конгрессе пульмонологов Центральной Азии (Ташкент, 2008); Международном симпозиуме «Медицинская наука и здравоохранение России и Японии в начале XXI века. Пути развития и перспективы» (Благовещенск, 2007); II Российской научной конференции "Системный анализ в медицине" (Благовещенск, 2008); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2008); V Китайско-Российском Международном форуме «Биомедицинская и фармацевтическая наука» (Харбин, 2008); совместном Российско-Китайском научном семинаре «Механизмы формирования мукоцилиарной недостаточности при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких» (поддержан грантом ГФЕН_г Российского фонда фундаментальных исследований, Благовещенск, 2009).

Публикации

По теме диссертации в отечественной и зарубежной печати опубликовано 45 научных работ (из них 10 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях из Перечня ВАК, в том числе зарегистрировано 2 патента РФ на изобретения). Издано пособие для врачей, опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста, включает обзор литературы, три главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, рекомендации для внедрения в практику, список литературы. Материалы исследования иллюстрированы 38 рисунками, содержат 69 таблиц. Список литературы включает 432 источника: 203 отечественных и 229 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследование пациентов осуществляли на базе отделений клиники и поликлиники Учреждения Российской академии медицинских наук Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН: пульмонологического, эндоскопического, лабораторной и функциональной диагностики, и научных подразделений – лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких (руководитель – д. м.н., профессор ), и лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких (руководитель – академик РАМН ). Радиоизотопные исследования были выполнены на базе отделения радиоизотопной диагностики Амурского областного онкологического диспансера (зав. отделением – ) под руководством к. м.н., доцента .

Исследования были проведены с учетом нормативных документов и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД СО РАМН. У всех здоровых и больных лиц было получено информированное согласие.

Комплексное клинико-морфофункциональное обследование выполнено 289 пациентам, в том числе 265 больным БА и 24 здоровым добровольцам. Диагноз астмы выставлен с учетом Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ-10), Глобальной стратегии по лечению и профилактике БА (GINA, ) и требований Комиссии Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии (2003).

Исходное обследование пациентов проводили в период обострения заболевания в условиях пульмонологического отделения, при снижении интенсивности клинических симптомов и достижении частичного фармакотерапевтического контроля астмы. Под наблюдением находилось 265 больных БА, в возрасте от 18 до 64 лет. Средний возраст пациентов составил 38,4±1,9 года. Диагноз устанавливали исходя из анамнеза, типичных клинических симптомов, обратимости бронхиальной обструкции при пробе с бронхолитиками более 15%. Согласно классификации ВОЗ, учитывающей этиологический фактор БА, исследуемая совокупность была представлена преимущественно смешанной формой (J 45.8) астмы. Для диагностики степени тяжести заболевания учитывали выраженность и количество дневных и ночных симптомов астмы, потребность в применении b2-агонистов, уровень снижения показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1, ПСВ) и их вариабельность в течение суток (GINA, 2002). В качестве критериев фармакотерапевтического контроля использовали уровни контролируемой, частично контролируемой и неконтролируемой БА (GINA, 2006).

Изначально группы больных были сформированы соответственно тяжести БА. В первую группу включены%) пациентов с легким персистирующим течением астмы. Во вторую группу вошли %) больных БА средней степени тяжести. Третью группу представляли%) пациентов с тяжелым течением астмы. Среди больных БА преобладали женщины – %), мужчин обследовано %). Средний возраст больных 1-й группы составил 25,2±1,5 лет. Статистически достоверного различия в возрасте среди больных 2-й и 3-й группы не выявлялось – 41,4±1,8 лет и 44,8±3,2 года (р>0,05). Длительность заболевания у больных БА в среднем составила 11,5±1,7 лет. На момент обследования курили%) больных.

В контрольную группу были включены 24 практически здоровых добровольца, средний возраст которых составил 34,4±2,0 года. Среди здоровых лиц находилось%) мужчин и%) женщин, из них курили 3 (13%) участников исследования. При отборе пациентов для контрольной группы пользовались следующими критериями: отсутствие жалоб со стороны легочной и сердечно-сосудистой систем, отсутствие легочных заболеваний в анамнезе, отсутствие физикальных данных, подтверждающих легочную или сердечно-сосудистую патологию, нормальные показатели спирографии, отсутствие изменений в легких по данным крупнокадровой флюорографии грудной клетки.

Исследование МЦК осуществляли радиологическим методом при помощи динамической ингаляционной пульмоносцинтиграфии. В качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали меченые 99mТс-микросферы альбумина из набора ТСК-5 фирмы «Сеа Ire Sorin» (Франция), активностью 200-250 МБк с исходным размером частиц 19-50 мкм, которые перед проведением ингаляции вводили в распылитель ультразвукового ингалятора, создающий дисперсию аэрозоля 5-10 мкм. Распределение ингалированных частиц РФП в легких и их эвакуацию из ДП анализировали с использованием гамма-камеры и комплекса системы обработки данных сразу же после ингаляции и через 1 час.

Бронхофиброскопию (БФС) проводили бронхофиброскопом фирмы «Olympus», модель BF-1Т20 (Япония). Выраженность воспалительного процесса изучали с применением качественно-количественного показателя – индекса активности эндобронхита (ИАЭ, в % от максимального значения), учитывающего комплекс эндоскопических признаков воспаления в ДП (, 1998). Эндоскопические признаки гиперреактивности бронхов (ЭГРБ) устанавливали на основании изменения размеров просвета сегментарного бронха (сужение в % от исходного размера) при выполнении бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) по методике и соавт. (1994). В бронхолаважной жидкости (БАЛЖ) определяли процентное соотношение клеток (, 1999), содержание гистамина и серотонина изучали методом (1981) с использованием флюориметра «Hitachi» (Япония), уровень малонового диальдегида определяли спектрофотометрическим методом по и соавт. (1997), содержание токоферола выявляли флюорометрическим методом по L. G.Hansan et al. (1966). Вязкоэластические свойства (ВЭС) трахеобронхиального секрета (ТБС), полученного при бронхоскопии, определяли методом утончающейся нити ( и соавт., 1992) с измерением времени релаксации (ВР, с) прибором «Реотестер» (Россия).

Забор биопсийного материала со слизистой оболочки среднедолевого бронха выполняли биопсийными щипцами FB 19-C «Olympus» (Япония). Для исследования двигательной активности ресничек мерцательного эпителия (МЭ) биоптат помещали в камеру с питательной средой Хенкса, частоту биения ресничек изучали с помощью микроскопа «Micros MC-10» (Австрия), телевизионной камеры «SK-2134 AIP», фирмы «Sony» (Япония), монитора, прибора регистрации движения биологических объектов и компьютера. Биоптаты для морфологического исследования фиксировали в жидкости Карнуа, после обезвоживания заливали в парафин. Срезы толщиной 4-6 мкм получали на санном микротоме, окраску проводили гематоксилином и эозином. Полутонкие срезы толщиной до 1 мкм готовили на ультрамикротоме «LKB-8800» (Швеция) и окрашивали толуидиновым синим. Просмотр материала осуществляли с помощью микроскопа, оснащенного морфометрической насадкой и цифровой фотокамерой. Компьютерную морфометрическую оценку изображений биоптатов в виде микрофотографий выполняли в графическом редакторе «Adobe Photo-Shop 7.0» ( и соавт., 2002), для каждого увеличения рассчитывали коэффициент соотношения пиксель/мкм. Устанавливали высоту реснитчатой каймы и эпителиального пласта, толщину базальной мембраны. Оценивали выраженность метаплазии эпителия, состояние секретирующих структур, степень развития бронхиальных желез, состояние микроциркуляторного русла и степень гиперплазии гладкомышечных клеток, состояние соединительной ткани, наличие и распространенность воспалительной клеточной инфильтрации (, 1979; , 1995; , 1997).

Функциональное состояние β-адренорецепторов (БАР) изучали радиологическим методом, используя наборы фирмы «Амершам» (Великобритания) и β-сцинцитиллярный счетчик Rack-β 1217 (, 1988), по уровню увеличения циклического 3,5 аденозинмонофосфата (цАМФ) в лимфоцитах периферической крови после стимуляции адреналином (пмоль/106 клеток).

Статистический анализ проводили с помощью экспертной системы (, 1993) на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по парному и непарному параметрическому (t) критерию Стьюдента. Для определения достоверности различий в случаях негауссовых распределений использовали непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. Анализ распространенности признака в сравниваемых группах (частоты альтернативного распределения) проводили по критерию c2 К. Пирсона. Использовали корреляционный, регрессионный и дискриминантный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

При изучении основных параметров ингаляционной пульмоносцинтиграфии было установлено, что в общей совокупности больных БА значения интегрального показателя МЦК легких оказались значительно более низкими, в сравнении с параметрами здоровых лиц (29,2±2,8 и 45,9±1,1% за 1 час, соответственно, р<0,001). Картина снижения элиминации РФП носила прогрессирующий характер в зависимости от тяжести болезни. У пациентов с тяжелой астмой средние значения параметров МЦК составляли 24,2±1,5% за 1 час (р<0,001 в сравнении со здоровыми лицами), у больных среднетяжелой БА показатели колебались в пределах 30,8±1,7% за 1 час (р<0,001 в сравнении со здоровыми лицами). У больных с легким течением астмы значения показателя МЦК были более высокими (39,2±2,5%; р<0,05 в сравнении со здоровыми лицами). Крайне низкие величины МЦК у пациентов с тяжелой БА и у больных средней степени тяжести достоверно отличались как от показателей у здоровых лиц (р<0,001), так и значений МЦК у больных с легким течением БА (р<0,01). Вместе с тем, и у пациентов с астмой средней тяжести скорость выведения РФП оказалась достоверно ниже (р<0,01), чем у больных легкой БА.

В результате анализа и обобщения полученных индивидуальных значений МЦК были выделены три степени МЦН. На основании рекомендаций , изложенных в «Руководстве по клинической физиологии дыхания» (1980), с учетом величины среднеквадратичного отклонения (σ) показателя от среднего значения (М), нами статистически обоснованы границы «нормы» и градации отклонения от нее для показателя МЦК. В соответствии с данными рекомендациями, для показателя, изменения которого носят, как в данном случае, одностороннюю направленность, за диапазон «нормы» были взяты изменения, находящиеся в пределах М±1,65σ (σ=5,38). При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу, диагностировали МЦН. Для степенной оценки МЦН были использованы следующие статистические критерии отклонения от «нормального» значения МЦК (табл. 1).

Таблица 1

Границы «нормы» и градации отклонения МЦК от «нормы»

МЦК, % за 1 час	Степень МЦН
Отсутствует, 0 степень (менее 1,65σ)	Умеренная, I степень (1,65-3σ)	Значительная, II степень (3,0-5σ)	Выраженная, III степень (более 5σ)
Более 37,0	36,9-29,7	29,6-19,0	Менее 19,0

Из 265 больных БА отсутствие МЦН (0 степень) установлено у 25 (9%) больных, а у %) пациентов были обнаружены различные по выраженности признаки МЦН, в том числе I степени – у%) больных, II степени – у%) пациентов и III степени – у%) больных.

Выявлена взаимосвязь выраженности МЦН и тяжести астмы. Так, для%) больных тяжелой БА была характерна МЦН III степени, у остальных 9 (13%) выявлена II степень МЦН (c2=73,52; р<0,001). Среди больных среднетяжелой астмой у%) преобладала МЦН II степени (c2=41,14; р<0,001), у остальных пациентов в равной мере (c2=1,31; р>0,05) в%) случаях установлена III степень, и в%) случаях – I степень МЦН. Среди больных с легким течением БА у%) пациентов достоверно (c2=28,82; р<0,001) превалировала I степень МЦН, у%) больных признаки МЦН отсутствовали, и только у 7 (8%) больных была зафиксирована МЦН II степени.

Установлена тесная взаимосвязь тяжести МЦН и выраженности обструкции бронхов. Данные литературы свидетельствуют об участии функциональных нарушений МЦС в механизмах формирования бронхиальной обструкции уже на начальных этапах развития БА (, 1998; и соавт., 2002; T. G.O, Riordan et al., 1992; J. Bousquet et al., 2000). Оценка критериев нормы и градации отклонения от нормы ОФВ1 (% от должных величин) проводилась на основании данных и соавт. (1987). Усиление тяжести МЦН происходило по мере снижения ОФВ1. Из 28 больных с нормальными показателями ОФВ1, у 9 пациентов (32%) уже имелись признаки недостаточности функции МЦК в виде I степени МЦН. Изменения скорости МЦК в пределах I-II степеней МЦН наблюдались у больных БА даже при незначительной обструкции бронхов. Так, из 62 больных с умеренным снижением ОФВ1, только у 6 (10%) пациентов признаков МЦН не было выявлено, вместе с тем у%) обследованных было установлено достоверное (c2=23,56; р<0,001) преобладание МЦН I степени, а у%) пациентов зафиксирована II степень МЦН. При более значительной обструкции бронхов снижение МЦК в пределах II степени МЦН было характерно для%) из 98 больных (c2=29,46; р<0,001), МЦН I и III степеней в равной мере наблюдалась у%) и%) пациентов, соответственно (c2=0,68; р>0,05), а нормальных значений МЦК у больных со значительным снижением ОФВ1 отмечено не было. При резких и крайне резких бронхообструктивных нарушениях у%) из 77 больных с высокой достоверностью (c2=52,59; р<0,001) преобладала МЦН III степени, а у остальных%) пациентов установлена II степень МЦН.

В общей совокупности больных БА выполненные исследования показали наличие положительной корреляционной связи между МЦК и спирометрическими показателями бронхиальной проходимости. Установлена тесная корреляция между МЦК и ОФВ1 (г=0,28; р<0,001), МОС25 (г=0,17; р<0,01), МОС50 (г=0,19; р<0,01), МОС75 (г=0,21; р<0,001). Разделив общую совокупность больных на две выборки – с наличием МЦН (240 пациентов) и отсутствием МЦН (25 больных), мы установили между ними статистически достоверные отличия средних значений параметров бронхиальной проходимости (табл. 2).

Таблица 2

Различия средних значений показателей бронхиальной проходимости

в выборках больных БА с наличием и отсутствием МЦН

Показатели (% от долж.)	Отсутствие МЦН	Наличие МЦН	р
ОФВ1	88,6±3,3	68,1±2,0	<0,001
МОС25	67,6±4,0	45,2±3,2	<0,001
МОС50	56,2±3,4	42,8±2,5	<0,01
МОС75	53,0±3,5	40,3±3,0	<0,01

В результате дискриминантного анализа, проведенного у больных с наличием и отсутствием МЦН, достоверность различия выборок по указанным параметрам составила 99,9%. Разработан способ диагностики МЦН (патент РФ на изобретение №2 2009 г). Применив дискриминантное уравнение, определяют величину дискриминантной функции: