Спорные вопросы лечения анемии

Спорные вопросы лечения анемии

Onyekachi Ifudu, MBBS, MSc

The author is with the Division ofNephrology, Department of Medicine at St. John's Episcopal Hospital, Far Rockaway, New York. He is also a member ofD&T's Editorial Advisory Board.

Анемия играет ключевую роль в формировании сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих хронической болезнью почек. У пациентов с ТХПН низкий уровень гемоглобина приводит к увеличению количества госпитализаций и снижению выживаемости. Некоторые вопросы патогенеза и лечения нефрогенной анемии, в том числе использование рекомбинантного эритропоэтина, являются спорными и нерешенными. Кроме того, лечение анемии имеет большое экономическое значение. Внесение ясности в эти вопросы позволило бы снизить потребность в эритропоэтине и внутривенном железе, что дало бы возможность сэкономить миллионы долларов.

У пациентов с ТХПН анемия ведет к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а низкий уровень гемоглобина приводит к росту числа госпитализаций и снижению выживаемости.1,2 И хотя применение рекомбинантного эритропоэтина (рчЭПО) повысило эффективность лечения анемии при ХПН, эта проблема не теряет актуальности.3-5

Многие вопросы лечения нефрогенной анемии остаются нерешенными (таблица 1). Также, лечение анемии при ХПН имеет большое экономическое значение. В 2002 г. общие затраты страховой компанией “Medicare” на рчЭПО для пациентов с ТХПН составили 1.4 биллиона долларов, а на внутривенное железо-233 миллиона долларов.3

Решение этих проблем и, соответственно, более эффективное лечение нефрогенной анемии может привести к сокращению заболеваемости и смертности, что в свою очередь даст возможность сэкономить миллионы долларов.

Таблица 1. Ключевые вопросы лечения нефрогенной анемии.

    При каком уровне Hb следует начинать лечение рчЭПО в начале развития ХПН? Способна ли коррекция анемии замедлить прогрессирование ХПН? Получают ли пациенты с ТХПН слишком много ВВ железа? Могут ли уремические ингибиторы эритропоэза изменять чувствительность к рчЭПО? Сокращается ли смертность от ТХПН при уровне Hb выше, чем рекомендованный на настоящий момент K/DOQI? Должен ли целевой уровень Hb при ТХПН быть одинаковым для мужчин и женщин? Должна ли доза рчЭПО быть повышена при развитии генерализованной бактериальной инфекции?

Основные вопросы

При каком уровне гемоглобина следует начинать терапию эритропоэтином на ранних стадиях ХПН?

Хотя своевременное начало лечения эритропоэтином и корректирует анемию, что сокращает заболеваемость и смертность пациентов с ТХПН, уменьшает стоимость медицинского обслуживания, снижает риск развития сердечно-сосудистой патологии, но, тем не менее, лечение анемии при ХПН остается недостаточным.4,5 Согласно результатам последних исследований менее 40% американских пациентов получали рчЭПО до развития ТХПН и более 60% американских пациентов к началу гемодиализа имели уровень гемоглобина менее 11г/дл.5 ” Клинический идеал ”порогового уровня гемоглобина для начала лечения рчЭПО на ранних стадиях ХПН до сих пор не был определен. В связи с чем рекомендованный для начала терапии уровень гемоглобина в США и Европе различен: в США пороговый уровень достигается при снижении Hb до 10 г/дл,6 а в Европе-до 11г/ дл.7 В действительности, финансирование лечения анемии на ранних стадиях ХПН не осуществляется и ограничивается компенсацией затрат на лечение анемии только при снижении Hb менее 10 г/дл. Подобный подход к лечению нефрогенной анемии наносит вред здоровью пациентов, и по существу руководствуется экономической политикой, а не научными данными.

Вследствие анемии снижается постнагрузка и увеличивается преднагрузка с развитием ремоделирования.8 При прогрессировании ХПН и, соответственно, анемии чаще развивается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ).9 В действительности, до 45% больных ХПН с Hb ниже 11,4 г/дл имеют ГЛЖ. По данным Foley и соавт.10 ГЛЖ была у 74% пациентов к началу лечения уремии, что подтверждается данными Par-frey и соавт.11 установившем, что при каждом снижении гемоглобина на 1 г риск развития ГЛЖ возрастает на 6%.

Возникают следующие вопросы: 1) при каком уровне Hb у больных с ХПН начинает формироваться ГЛЖ? 2) может ли ранняя коррекция анемии при ХПН предотвратить развитие ГДЖ? 3) может ли уже имеющаяся ГЛЖ регрессировать на фоне лечения анемии?12,13 Результаты последних наблюдений влияния раннего начала лечения анемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений не обнадеживают. Зачастую начало развития ЛЖГ при ХПН пропускается. Roger и соавт.13 наблюдали 155 пациентов с СКФ от15 до 50 мл/мин и уровнем Hb 11-13 г/дл, получавших лечение рчЭПО. Пациенты были разделены на 2 группы с целевым уровнем Hb 12-13 г/дл и 9-10 г/дл и наблюдались в течение 2-х лет либо до развития ТХПН. По результатам исследования увеличение массы левого желудочка было одинаково в обеих группах. И хотя другие факторы, такие как гипертензия, задержка жидкости, метаболический ацидоз могут вызывать развитие ГЛЖ при ХПН, результаты исследования наводят на мысль, что анемия вызвала развитие ГЛЖ до начала “раннего” лечения.

С другой стороны, ГЛЖ регрессирует при коррекции анемии у пациентов с функционирующими почками.14 Radermaher и соавт.15 наблюдали уменьшение ГЛЖ на 18% при коррекции анемии в группе из 18 пациентов с ТХПН. Кроме того, одноцентровое, неконтролируемое исследование, включившее 11 пациентов, показало, что ГЛЖ, выявленная у пациентов с начальной стадией ХПН, регрессировала при лечении анемии рчЭПО, причем независимо от контроля артериального давления.16

Окончательные ответы может дать проект CREATE17 – мультицентровое европейское исследование, включающее 600 пациентов с ХПН с СКФ 15-35 мл/мин. В “ранней” группе коррекция анемии начата при уровне Hb между 11 и 12.5 г/дл с целевым уровнем 13-15 г/дл, тогда как в “поздней” группе коррекция анемии начата при уровне Hb менее 10.5 г/дл с целевым уровнем 10.5-11.5 мл/мин. Возможным ограничением этого исследования может стать то, что анемия могла вызвать необратимую “субклиническую” ГЛЖ в обеих группах до начала исследования, и таким образом лечение эритропоэтином с различными целевыми уровнями Hb не покажет действительной разницы.

Задерживает ли коррекция анемии прогрессирование ХПН?

Влияние лечения рчЭПО на темп прогрессирования ХПН – вопрос спорный. Доказано, что анемия увеличивает вероятность развития ТХПН и является отдельным фактором риска для прогрессирования ХПН у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.18,19 В рандоминизированном контролируемом исследовании, включившем 73 пациента на додиализной стадии с Ht менее 30% и креатинином сыворотки крови от 2 до 4 мг/дл на момент начала исследования, Kuriyama и соавт.19 показал, что эффективное лечение анемии рчЭПО тормозит развитие ХПН. Кроме того, проспективное рандоминизированное исследование, включившее 186 пациентов со СКФ 22-36 мл/мин длительное время получавших рчЭПО в сочетании с кетокислотами и диетой с низким содержанием белка, выявило замедление прогрессирования ХПН и снижение протеинурии. Поскольку в исследовании использовались 3 терапевтических протокола, авторы имели возможность отдельно оценить действие рчЭПО на развитие почечной недостаточности.20

Замедление прогрессирования ХПН также наблюдалось у 11 детей в возрасте 1.4-11.2 лет, страдающих нефрогенной анемией, которые получали рчЭПО в течение 10-61 месяцев по протоколу исследования Krmar и соавт.21 Недавно проведенное рандоминизированное контролируемое сравнение раннего и отсроченного назначения рчЭПО у 88 пациентов, не страдающих сахарным диабетом, с креатинином сыворотки крови 2-6 мг/дл и уровнем Hb 9-11.6 г/дл подтвердило, что коррекция анемии замедляет прогрессирование ХПН. Пациенты были разделены на 2 группы – с ранним и отсроченным началом лечения, продолжительность наблюдения составила 22.5 месяца. Пациенты в группе раннего начала лечения сразу стали получать рчЭПО в дозе 50ед/ кг/нед., стремясь к Hb >13 г/дл, тогда как пациенты в группе отсроченного начала получали рчЭПО только при падении Hb < 9 г/дл. В результате при раннем начале лечения рчЭПО у пациентов с легкой анемией было значительно замедлено прогрессирование ХПН и отсрочено начало заместительной почечной терапии.22

Механизм благоприятного влияния коррекции анемии на прогрессирование почечной недостаточности неясен. Выдвигалось мнение, что при анемии функция почек нарушается вследствие выработки цитокинов, таких как фактор-1, вызывающий гипоксию, что усугубляет повреждение почечной ткани.23 Кроме того, гипоксия, стимулируя симпатическую активность, снижает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию.24 По данным исследований на животных применение рчЭПО при гипоксии оказывает ангиопротективное действие на микроциркуляторное русло почек, и стимулирует ангиогенез.25

Не слишком ли много ВВ железа назначается пациентам с ТХПН?

Низкая чувствительность к ЭП представляет проблему для пациентов с ТХПН. И клиническое, и экономическое значение имеет установление значимости того влияния, которое оказывают на снижение чувствительности к рчЭПО как постоянные (пол, раса и т. д.), так и поддающиеся изменению (запасы железа, адекватность диализа и т. д.). Применение ВВ железа активно пропагандируется для лечения нефрогенной анемии.6 Придерживаясь долгое время этой стратегии, не опрометчиво ли мы отказались от осторожности при использовании ВВ железа?6 Действительно ли, что принципы лечения нефрогенной анемии K/DOQI зачастую неверно трактуются клиницистами, которые назначают ВВ железо пациентам, не учитывая другие возможные причины снижения чувствительности к рчЭПО.

Анализ данных регистра почечных больных США выявляет тенденцию к применению ВВ железа, не обоснованного клиническими данными. В США показатели использования ВВ железа различаются на 61% между наиболее высокими и низкими географическими квинтилями. Затраты на ВВ железо варьируют в зависимости от того, где проводится диализ, причем эти различия не связаны с результатами лечения пациентов. Так показатели использования ВВ железа наиболее высокие в восточной части США, тогда как максимальные показатели уровня Hb (>12 г/дл) отмечены в юго-западной и западной частях страны. Кроме того, ежемесячные затраты на ВВ железо на пациента, которые самые низкие в больничных диализных службах, на 30%-35% выше в некоторых коммерческих диализных сетях, однако процентное соотношение пациентов, достигающих целевого уровня Hb, выглядит следующим образом:

Любая стойкая анемия у пациентов с ТХПН, получающих рчЭПО, автоматически лечится путем в/в введения железа, что имеет как экономическое, так и клиническое значение. В 2002 г. ежемесячные затраты на ВВ железо на пациента возросли на 31.5%, что более чем в 2 раза превысило 13%-ное увеличение затрат за предыдущий год. За последние 6 лет расходы на ВВ железо почти удвоились, увеличившись с 121.8 миллионов долларов в 1997г. до 232.6 миллионов долларов в 2002г.3

У пациентов, имеющих низкий уровень Hb как правило вследствие других причин, таких как воспаление ли неадекватный диализ, применение ВВ железа может не вызывать подъем Hb.26,27 Вместе с тем, результаты исследований показывают, что уровень Hb может возрастать после применения ВВ железа даже при отсутствии анемии или дефицита железа.28-30 Эти результаты заслуживают особого внимания, когда как подъем уровня Hb после введения ВВ железа может быть расценен как подтверждение дефицита железа. Используемая в настоящее время схема лечения несет опасность избыточного накопления железа в организме. Было показано, что ВВ железо повышает у пациентов на гемодиализе степень оксидативного стресса и усиливает окисление альбуминов, что может вызвать прогрессирование кардиоваскулярной патологии.31 Увеличение сывороточного железа после инфузии усиливает репликацию бактерий, повышает перекисное окисление липидов, ослабляет фагоцитоз, вследствие чего возрастает риск развития инфекционных осложнений, который особенно серьезен для пациентов с ТХПН, чей иммунитет и антиоксидантная система уже имеют нарушения.32-41

Однако в недавно проведенном исследовании на 32566 пациентах Feldman и соавт.42 не нашел доказательств статистически значимой зависимости между применением ВВ железа и уровнем смертности.

Железо необходимо для эритропоэза у пациентов с ТХПН – это неопровержимый факт. Однако, назначая препараты железа, следует руководствоваться соображениями целесообразности. У пациентов с ТХПН, имеющих более высокий уровень Hb сокращаются показатели заболеваемости и смертности, но излишне высокие дозы железа могут свести на нет все благоприятные эффекты.

Могут ли уремические ингибиторы эритропоэза влиять на чувствительность к ЭП?

Хотя в современных принципах лечения анемии при ТХПН важную роль играет применение ВВ железа, практически не рассматривается влияние на чувствительность к рчЭПО адекватности диализа.6 Несмотря на то, что исследования на животных и людях показали, что причиной негативного влияния на эритропоэз при уремии частично являются азотные ингибиторы,43-53 эти вещества еще не идентифицированы. Рассматривается роль полиаминов, сперминов, цитокинов Т-клеток и N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина (АцСДКП).49,54,55

Лабораторные и клинические данные,43-59 свидетельствующие о существовании этих ингибиторов и подавляющем действии уремии на эритропоэз, представлены в таб.2.

Таблица 2. Доказательства влияния на анемию уремических ингибиторов эритропоэза и чувствительность к эритропоэтиновым агентам при почечной недостаточности.

Лабораторные данные

·  Дозо-зависимое подавление роста мышиных и собачьих эритроидных ростков in vitro уремической сывороткой и его уменьшение с пост-диализной сывороткой.44-46,49,50

·  Одинаковое количество гемма, вырабатываемое in vitro с рчЭПО и железом клетками костного мозга пациентов с нормальной функцией почек и с ХПН.53

·  Богатая эритропоэтином плазма от пациентов с апластической анемией вызывалет ретикулоцитоз при нормальной функции почек, а при тяжелой почечной недостаточности – нет. 48

Клинические исследования – эра до рекомбинантного эритропоэтина

·  Стойкая анемия при ХПН, несмотря на высокий уровень эритропоэтина плазмы (30-100 мЕ/мл). 48'51

·  Уремическая анемия уменьшается с началом диализа или его улучшением. 51'52'57"59

·  Переход с программного гемодиализа на ПАПД, повысивший Ht без сопутствующего повышения уровня эритропоэтина. 51'52

·  Повышение Ht при частоте диализа 3 раза в неделю по сравнению с двухразовым диализом.59

·  Анемия была менее тяжелой у гемодиализных пациентов в Европе, получавших более длительные процедуры.58

·  В Национальном Объединенном Диализном Исследовании 2 группы с высоким азотом мочевины крови имели значительно более низкий Ht и более высокую потребность в гемотрансфузиях, чем группы с низким уровнем азота мочевины.57

·  Анемия сохранялась после пересадки почки, несмотря на девятикратный подъем эндогенного эритропоэтина, но Ht начал подниматься с восстановлением почечной функции.56

Эра рекомбинантного эритропоэтина

·  Неадекватный диализ у пациентов, получавших гемодиализ60,65 или ПАПД66,68 сопровождался стойко низким Ht.

·  Увеличение дозы диализа у пациентов, получающих рчЭПО, приводит к повышению Ht одновременно со снижением эндогенного эритропоэтина.69

·  Ответ на рчЭПО при хронической дисфункции трансплантанта снижался по мере снижения клубочковой фильтрации.70

·  Обратная зависимость между Kt/V и дозой рчЭПО.60,62,66,71-76

·  Пациенты с Kt/V<1.2 имели значительно более низкий Ht, чем пациенты с Kt/V>1.2. Существует прямая линейная зависимость между Ht и долей снижения мочевины (URR) (n=7.292 случайная выборка из ESRD Core Indicators Project 1997 г.). 71

·  Повышение URR сопровождается повышением Ht у пациентов на гемодиализе (n=11.863).60

·  При URR>75% уровень Hb>11г/дл (n=30029).72

·  Лучшая чувствительность к рчЭПО у пациентов с достаточным диализом не зависит от типа мембраны диализатора.62,74,75

·  В диализных службах (n=141) значения Ht прямо коррелируют с URR (r=0.32; р=0.001).73

При проведении диализа с URR>70% более чем в 3 раза возрастает вероятность значения Ht>33% по сравнению с URR<70% .73

Снижение угнетения костного мозга постдиализными сыворотками, уменьшение анемии при более частых или более длительных сеансах диализа, увеличение чувствительности к рчЭПО у пациентов с адекватным диализом – все свидетельствует о том, что эти ингибиторы удаляются во время диализа. Это также подтверждено в исследованиях: клетки костного мозга пациентов с почечной недостаточностью и людей с нормальной функцией почек in vitro с рчЭПО и железом вырабатывали одинаковое количество гема.53 Роль уремических ингибиторов эритропоэза подтверждается многочисленными наблюдениями за пациентами с неадекватным диализом, находящимися как на гемодиализе, так и на перитонеальном диализе, которые имели низкую чувствительность к рчЭПО. Некоторые исследования также показали, что у пациентов, получающих рчЭПО и имеющих низкий уровень Hb, с увеличением дозы диализа наблюдался рост уровня Hb.26,62,69,74,75

Фактически, четкая зависимость между уровнем Hb и адекватностью диализа у пациентов с ТХПН была подтверждена анализом обобщенных данных многих диализных центров. По данным 141 диализного центра штата Нью-Йорк при средних значениях доли снижения мочевины более 70% более чем в 3 раза возрастает вероятность повышения средних значений Ht более33%.73

В большинстве лабораторных и клинических исследований повышение эффективности лечения анемии рчЭПО при увеличении дозы диализа было расценено как результат увеличения выведения ингибиторов эритропоэза. Таким образом, крайне важно учитывать адекватность диализа при лечении рчЭПО анемии у пациентов с ТХПН.

Сокращается ли смертность при целевом уровне Hb выше рекомендованного в настоящее время?

Вопрос о том, должен ли быть Hb у пациентов с ТХПН приведен к нормальному уровню, продолжает вызывать горячие дебаты. Но далеко не всем известно, что современные субнормальные целевые значения Hb 11-12г/дл по существу – результат исторического “несчастного случая”. До применения рчЭПО уровень Ht у больных ТХПН редко превышал 30%, поэтому, начиная исследовать рчЭПО из осторожности не стремились к нормальному Ht. 76-78

В 1 и2 фазах испытания рчЭПО, по данным Eschbach и соавт.76 у 44% Ht превышал 35%, в то время как в 3 фазе77 97.4% достигли Ht 35% и более через 12 недель. На основании того, что субнормальные значения Hb были достигнуты на начальных этапах исследования, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов узаконило эти низкие значения якобы из соображений безопасности. Управление финансированием здравоохранения, будучи обеспокоенным преимущественно стоимостью лечения, опиралось на эти узаконенные уровни, а нефрологическая общественность некритично приняла эти данные. Результаты первоначальных исследований рчЭПО не свидетельствуют ни о преимуществах субнормальных уровней Hb перед нормальными, ни о вреде нормального уровня. И если повторить эти исследования сегодня – с широким использованием ВВ железа и увеличенной дозы диализа – многие пациенты имели бы нормальный или почти нормальный уровень Hb.

Основная задача – доказать, что субнормальный уровень Hb не является “идеалом”, и, что особенно важно, что нормализация его улучшает выживаемость. Эту задачу усложняет исследование, показавшее, что нормализация Ht не улучшает выживаемость у гемодиализных пациентов с сердечной недостаточностью и ИБС.79 Хотя затем и была показана и обратная зависимость между Ht и смертностью, любые результаты, которые будут отличаться, если обследовать пациентов без заболеваний сердца, продолжают вызывать разногласия.

Других крупномасштабных рандоминизированных исследований влияния нормального уровня Hb на выживаемость гемодиализных пациентов практически не проводилось в связи с необходимостью больших денежных затрат. Большинство исследований эффектов от нормализации Hb при ТХПН были сфокусированы на таких проблемах, как безопасность, функционирование сердца и мозга. 80-87Фактически, изначально только Eschbah и соавт. в неконтролируемом исследовании показали повышение Ht с 32% до 42%, уменьшение массы левого желудочка, повышение устойчивости к нагрузкам и улучшение качества жизни. С тех пор несколько неконтролируемых и многоцентровых контролируемых исследований установили, что нормальный уровень Hb безопасен для пациентов с ТХПН и ведет к повышению устойчивости к нагрузкам, улучшению параметров левого желудочка и функции сердца, снижению усталости и депрессии.

Однако в скандинавском исследовании81 на 416 пациентах, получающих гемодиализ, нормализация уровня Hb не дала никакого улучшения выживаемости. Но Исследование практических моделей и результатов диализа5 на невыбранной популяции из 11041 пациента показало, что при уровне Hb 12 г/дл и выше снижается летальность. Кроме того, Ofsthun и соавт.86 в наблюдении 44550 пациентов показали, что относительный риск смертности для больных, имеющих уровень Hb 12-12.9 г/дл, составил 0.84 по сравнению с теми, чей уровень Hb был 11-11.9 г/дл.

Имея результаты исследований, показавших явные преимущества уровня Hb>12 г/дл, включая увеличение выживаемости, разве должны клиницисты стремиться к субнормальному уровню Hb? К настоящему времени ни одно из исследований не обнаружило рост смертности при достижении нормального Hb у пациентов, не имеющих заболеваний сердца.

Должен ли целевой уровень Hb быть одинаковым для мужчин и женщин?

У здоровых людей нормальная концентрация Hb у мужчин выше чем у женщин (12.5-15 г/дл и 11.4-13 г/дл соответственно). 88,89

10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16 16,5 17 17,5 18

Hb (г/дл)

При ХПН анемия у мужчин начинается раньше, чем у женщин90, но рекомендованный для начала лечения рчЭПО пороговый уровень Hb, как и целевой уровень (11-12 г/дл) остается одинаковым для обоих полов.6.7 У здоровых людей более высокий уровень Hb у мужчин объясняется усиливающим влиянием андрогенов88,89 на эритропоэз и менструальной потерей крови у женщин. Признано, что половые гормоны могут влиять на высвобождение железа ретикулоэндотелиальными клетками для эритропоэза, но нет никаких свидетельств того, что мужчины и женщины по-разному реагируют на рчЭПО. В исследовании на донорах с нормальной функцией почек Goodnough и соавт.93 показал одинаково высокий ответ у мужчин и у женщин как на эндогенный эритропоэтин, так и на рчЭПО. Женщины, находящиеся на гемодиализе, нуждаются в более высоких дозах рчЭПО для достижения такого же уровня Hb как у мужчин, и нет четкого объяснения почему.60,71,94 Остается неизвестным, имеет ли клиническое значение одинаковый для мужчин и женщин целевой уровень Hb. Вероятно, что мужчины с ТХПН в большей степени страдают от негативного влияния анемии на сердечно-сосудистую систему, потому что имеют более выраженное падение Hb.

Должна ли доза рчЭПО быть увеличена у пациентов с генерализованной бактериальной инфекцией?

У пациентов с ТХПН острая бактериальная инфекция часто приводит к резкому падению Ht, возможно из-за гемолиза эритроцитов.95 Кроме того, инфекция стимулирует выработку ИНФ-γ и ФНО-α , которые оказывают подавляюще влияние на эритропоэз непосредственно в костном мозге и блокируют перемещение железа из эндотелиоцитов в клетки костного мозга. Инфекция также может усугублять анемию, снижая выживаемость эритроцитов и продукцию эндогенного эритропоэтина.95,97 Относительный вклад этих факторов, утяжеляющих анемию у пациентов с активной инфекцией, не определен, но высказывается мнение, что основной причиной является супрессия костного мозга. На практике клиницисты в ответ на утяжеление анемии при развитии инфекции увеличивают дозу рчЭПО, хотя нет доказательств, подтверждающих эффективность таких действий.

РчЭПО регулирует пролиферацию и дифференциацию эритроидного ростка, и активация рецепторов к эритропоэтину крайне важна для образования зрелых эритроцитов. Исследования на животных показали, что рчЭПО обладает высокой специфичностью и сродством к рецептору к эритропоэтину, и биологический эффект гормона может быть вызван совсем небольшим количеством молекул рчЭПО.

Но при развитии инфекции повышается выработка цитокинов, которые блокируют поверхностные рецепторы клеток, снижая их доступность для рчЭПО.98,99

Учитывая это, маловероятно, что повышение дозы эритропоэтина снимет “костномозговой блок”. И хотя продолжение применения рчЭПО при развитии инфекции вполне обосновано, вряд ли увеличение дозы даст дополнительные преимущества.

Заключение и рекомендации

Хотя необходимо продолжать исследования для совершенствования подходов к лечению анемии, пациентам нельзя отказать в потенциальных преимуществах методов, которые не до конца утверждены из-за отсутствия долгосрочных проспективных исследований, в особенности, если эти методы не наносят вреда пациентам.

Хотя мы с интересом ожидаем результатов дальнейших исследований, имеются подтверждения того, что анемия увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость на ранних стадиях ХПН и ускоряет прогрессирование ХПН, и ожидание тяжелой анемии для начала применения рчЭПО вредит пациентам.

Противоречивые данные по применению ВВ железа и достигнутой концентрации Hb свидетельствуют о том, что клиницисты могут не всегда рационально использовать ВВ железо, не исключив других причин плохой чувствительности к рчЭПО при низком уровне Hb. Очевидно, что в США диализным пациентам назначается слишком много ВВ железа. Следует его применять крайне осторожно, опасаясь излишнего накопления железа в организме, которое может свести на нет ожидаемые положительные эффекты от достижения более высокого уровня Hb.

Результаты большинства лабораторных и клинических исследований показали, что уремические ингибиторы эритропоэза изменяют ответ на рчЭПО. Таким образом, адекватность диализа является важным условием для лечения анемии рчЭПО у пациентов с ТХПН.

На сегодняшний день ни одно исследование не доказало увеличения выживаемость при нормализации уровня Hb у пациентов с ТХПН, не страдающих заболеваниями сердца. С другой стороны, имеются исследования, показавшие многочисленные преимущества от уровня Hb 12 г/дл и более. Поэтому врачи должны не колеблясь стремиться поднять уровень Hb выше приятого в настоящее время у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, одинаковый целевой уровень Hb для мужчин и женщин не имеет подтверждений.

И наконец, хотя продолжение терапии рчЭПО при развитии генерализованной инфекции представляется обоснованным, маловероятно, что увеличение дозы рчЭПО даст ощутимую выгоду.

литература

1.  Xia H, Ebben J, Ma JZ, et al. Hematocrit levels and hospitalization risks in hemo - dialysis patients. J Am SocNephrol. 1999; 10:.

2.  Ma JZ, Ebben J, Xia H, et al. Hematocrit level and associated mortality in hemo - dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 1999; 10:610-619.

3.  U. S. Renal Data System. USRDS 2004 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethes - da, Md: National nstitutes of Health, National Institute of Diabetes and Diges­tive and Kidney Diseases; 2004.

4.  Obrador GT, Pereira BJ. Anemia of chronic kidney disease: an under-recognized and under-treated problem. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(suppl ll):44-46.

5.  Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, Young EW, et al. Anemia management and outcomes from 12 countries in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPSJ. Am J Kidney Dis. 2004;44(l): 94-111.

6.  National Kidney Foundation. NKF-K/ DOQI clinical practice guidelines for ane­ mia of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2001;37:S182-S238.

7.  Working Party for European Best Practice Guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. NephrolDial Transplant. 1999;14:S1-S5O.

8.  Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, et al. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(suppl 3):14-18.

9.  Levin A. Prevalence of cardiovascular damage in early renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(suppl2):7-ll.

10.  Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, et al. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. Kidney Int. 1995;47:186-192.

11.  Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD, et al. Outcome and risk factors for left ven­ tricular disorders in chronic uraemia. Nephrol Dial Transplant. 1996;11:12

12.  Collins AJ. Anemia management prior to dialysis: cardiovascular and cost-benefit observations. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(suppl2):ii2-ii6.

13.  Roger SD, McMahon LP, Clarkson A, et al. Effects of early and late intervention with epoetin alpha on left ventricular mass among patients with chronic kidney dis­ ease (stage 3 or 4): results of a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 148-156.

14.  Lewis JF, Marron BJ, Castro O, Moosa YA. Left ventricular diastolic filling abnormal­ ities identified by Doppler echocardiogra - phy in asymptomatic patients with sickle cell anemia. J Am Coll Cardiol. 1991;17: .

15.  Radermacher J, Koch KM. Treatment of renal anemia by erythropoietin substitu­ tion—the effects on the cardiovascular system. Clin Nephrol. 1995;44:S56-S60.

Portoles J, Torralbo A, Martin P, et al. Cardiovascular effects of recombinant human erythropoietin in predialysis patients. Am J Kidney Dis. 1997;29:

16.  Macdougall 1С, Steering Committee of the CREATE trial, and CREATE Study Group. CREATE: new strategies for early anaemia management in renal insufficiency. Ne­phrol Dial Transplant. 2003;18(suppl 2): iil3-ii6.

17.  Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephro-pathy. Kidney Int. 2004;66:.

18.  Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H, et al. Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in nondiabetic patients. Nephron. 1997;77:176-185.

19.  Teplan V, Schuck O, Knotek A, et al. Enhanced metabolic effect of erythropoie­tin and keto acids in CRF patients on low-protein diet: Czech multicenter study. Am J Kidney Dis. 2003;41(suppl l):S26-S30.

20.  Krmar RT, Gretz N, Klare B, et al. Renal function in predialysis children with chronic renal failure treated with erythro­ poietin. Ped Nephrol. 1997;ll:69-73.

21.  Gouva C, Nikolopoulos P, Ioannidis JPA, et al. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal func­ tion: a randomized controlled trial. Kidney Int. 2004;66:753-760.

22.  Rosenberger C, Mandriota S, JurgensenJS, et al. Expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha and -2 alpha in hypoxic and ischemic rat kidneys. J Am Soc Nephro . 2002;13:.

23.  Denton KM, Shweta A, Anderson WP. Preglomerular and postglomerular resis­ tance responses to different levels of sympathetic activation by hypoxia. J Am SocNephrol. 2002;U:504-510.

Kang DH, Park EY, Yu ES, et al. Reno - protecive effect of erythropoietin (EPO): possibly via an amelioration of ren

hypoxia with stimulation of angiogenesis in the kidney. Kidney Int. 2005;67:1683.

26.  Ifudu O, Feldman J, Friedman EA. The intensity of hemodialysis and the response to erythropoietin in patients with end - stage renal disease. N EnglJ Med. 1996; 334:420-425.

27.  Cohen D, Raja RM. Erythropoietin require­ ments remain high in erythropoietin re­ sistant patients after iron repletion. ASAIO J. 1998;44:M596-M597.

28.  Danielson BG, Salmonson T, Derendorf H, et al. Pharmacokinetics of iron(III)- hydroxidesucrose complex after a single intravenous dose in healthy volunteers. Arzneimittel-Forschang. 1996;46:6

29.  Reece WD, Brackelsberg PO, Hotchkiss DK. Erythrocyte changes, serum iron concentration and performance following iron injection in neonatal beef calves. J Anim Set 1985;61:.

30.  Henderson PA, Hillman RS. Characteris­ tics of iron dextran utilization in man. Blood. 1969;34;357-375.

31.  Anraku M, Kitamura K, Shinohara A, et al. Intarvenous iron administration induces oxidation of serum albumin in hemodia­ lysis patients. Kidney Int. 2004;66:8

32.  Douvas GS, May MH, Pearson JR, et al. Hypertriglyceridemia, very low density lipoprotein, and iron enhance Myco - bacterium avium replication in human macrophages. J Infect Dis. 1994; 170:.

33.  Barry DM, Reeve AW. Increased incidence of gram-negative neonatal sepsis with intramuscular iron administration. Pedia­ trics. 1977;60:908-912.

34.  Webster MH, Waitkins SA, Stott A. Im­ paired bacteriological responses in babies after maternal iron dextran infusion. JClin Path. 1981;34:651-654.

35.  Boelaert JR, Daneels RF, Schurgers ML, et al. Iron overload in hemodialysis patients increases the risk of bacteraemia: a prospective study. Nephrol Dial Trans­ plant. 1990;5:130-134.

36.  Patruta SI, Edlinger R, Sunder-Plassmann G, et al. Neutrophil impairment associated with iron therapy in hemodialysis patients with functional iron deficiency. J Am Soc Nephrol. 1998;9:655-663.

37.  Hoen B, Kessler M, Hestin D, et al. Risk factors for bacterial infections in chronichaemodialysis adult patients: a multi - centre prospective survey. Nephrol Dial Transplant. 1995;10:377-381.

38.  Afzali B, Goldsmith DJ. Intravenous iron therapy in renal failure: friend or foe? J Nephrol. 2004; 17:487-495.

39.  Zager RA, Johnson AC, Hanson SY. Parenteral iron therapy exacerbates ex-

perimental sepsis. Kidney Int. 2004;65: .

40.  Teehan GS, Bahdouch D, Ruthazer R, et al. Iron storage indices: novel predictors of bacteremia in hemodialysis patients initi­ ating intravenous iron therapy. Clin Infect Dis. 2004;38:.

41.  Brewster UC, Perazella MA. Intravenous iron and the risk of infection in end-stage renal disease patients. Semin Dial. 2004; 17:57-60.

42.  Feldman HI, Joffe M, Robinson B, et al. Administration of parenteral iron and mortality among hemodialysis patients. JAm Soc Nephrol. 2004; 15:.

43.  Wallner SF, Vautrin RM. Evidence that inhibition of erythropoiesis is important in the anemia of chronic renal failure. JLab ClinMed 1981;97:170-178.

44.  Allen DA, Breen C, Yaqoob MM, et al. Inhibition of CFU-E colony formation in uremic patients with inflammatory disease: role of IFN-gamma and TNF - alpha. J Investig Med. 1999;47(5):2

45.  Radtke HW, Rege AB, LaMarche MB, Bartos D, Campbell RA, Fisher JW. Identi­ fication of spermine as an inhibitor of erythropoiesis in patients with chronic renal failure. / Clin Invest 1981;67:16

46.  Essers U, Muller W, Heintz R. Effect of erythropoietin in normal men and in patients with renal insufficiency. Proc Em Dial Transplant Assoc. 1974; 11:3

47.  Saito A, Suzuki I, Chung TG, et al. Separation of an inhibitor of erythropoi­ esis in "middle molecules" from hemo - dialysate from patients with chronic renal failure. Clin Chem. 1986;32:

48.  .

49.  Ortega JA, Malekzadeh MH, Dukes PP Ma A, Pennisi AV, Fine RN, Shore NA. Exceptionally high serum erythropoietin activity in an anephric patient with severe anemia. AmJHematol. 1977;2:299-306.

50.  Kushner D, Beckman B, Nguyen L, et al. Polyamines in the anemia of end-stage renal disease. Kidney Int. 1991;39:7

51.  Delwiche F, Segal GM, Eschbach JW, et al. Hematopoietic inhibitors in chronic renal failure: lack of in vitro specificity. Kidney Int. 1986:29:641-648.

52.  McGonigle RJS, Husserl F, Wallin JD, Fisher JW. Hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis effects on erythropoiesis in renal failure. Kidney Int. 1984;25:430-436.

53.  Zappacosta AR, Caro J, Erlev A. Normal­ ization of hematocrit in patients with end - stage renal disease on continuous ambu­ latory peritoneal dialysis. Am J Med. 1982; 72:53-57.

Urabe A, Chiba S, Kosaka K, et al. Re sponse of uremic bone marrow cells to erythropoietin in vitro. Scand J Haematol. 1976;17:335-340

53.  Macdougall 1С. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in renal failure. Kidney Int. 2001;78:S67-S72.

54.  Le Meur Y, Lorgeot V, Comte L, et al. Plasma levels and metabolism of AcSDKP in patients with chronic renal failure: relationship with erythropoietin require­ ments. Am JKidney Dis. 2001;38:510-517.

55.  Sun CH, Ward HJ, Paul WL, et al. Serum erythropoietin levels after renal transplan­ tation. N EnglJ Med. 1989;321:151-157.

56.  Santiago GC, Rao TKS, Laird NM. Effect of dialysis therapy on the hematopoietic system: The National Cooperative Dialysis Study. Kidney Int. 1983;23:S95- S100.

57.  Geerlings W, Morris RW, Brunner FP, et al. Factors influencing anemia in dialysis patients. A special survey by the EDTA - ERA Registry. Nephrol Dial Transplant. 1993;8:585-589.

58.  Koch KM, Patyna WD, Shaldon S, Werner E. Anemia of the regular hemodialysis patient and its treatment. Nephron. 1974; 12:405-419.

59.  Madore F, Lowrie E, Brugnara C, et al. Anaemia in hemodialysis patients: vari­ ables affecting this outcome predictor. J Am Soc Nephrol. 1997;8:.

60.  Stegeman CA, Kloppenburg WD, Huisman RM, de Jong PE: The erythropoietin dose correlates with dialysis adequacy in pa­ tients on chronic hemodialysis [abstract!. JAm Soc Nephrol. 1995;6:563.

61.  Movilli E, Cancarini GC, Zani R, et al. Adequacy of dialysis reduces the doses of recombinant erythropoietin indepen­ dently from the use of biocompatible membranes in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:lll - 114Borawski J, Pawlak K, Mysliwiec M. Variables affecting hemoglobin level

62.  hemodialysis patients [abstract]. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:A252.

63.  Yang CS, Chen SW, Chiang CH, et al. Effects of increasing dialysis dose on serum albumin and mortality in hemodia­ lysis patients. Am J Kidney Dis. 1996;27 380-386.

64.  Feest T, Ansell D, Taylor H, et al. Influ­ ences on achievement of hemoglobin equal to or greater than lOg/dL without erythropoietin in dialysis patients—UK data [abstract]. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:A255.

Scaini P, Sandrini M, Zani R, et al. Adequacy reduces erythropoietin dose in peritoneal dialysis patients [abstract]. Ne­ phrol Dial Transplant. 1999;14:A258

Opatrna S, Opatrny K, Jr, Cejkova P, et al. Relationship between anemia and ade­ quacy of continuous ambulatory perito­ neal dialysis. Nephron. 1997;77:3

68. Tzamaloukas AH, Murata GH, Sena P. When do plasma levels of azotemic indices indicate inadequacy of peritoneal dialysis? Nephron. 1994;67:495-496.

69.  Ifudu 0, Friedman EA. Effect of increased hemodialysis dose on endogenous ery - thropoietin production in end-stage renal disease. Nephron. 1998;79:50-54.

70.  Muirhead N, Cattran DC, Zaltzman J, et al. Safety and efficacy of recombinant human erythropoietin in correcting the anemia of patients with chronic renal allograft dys­ function. J Am Soc Nephrol. 1994;5:12

71.  Frankenfield D, Johnson CA, Wish JB, et al., for the ESRD Core Indicators Work­ group. Anemia management of adult hemodialysis patients in the U. S.: results from the 1997 ESRD core indicators project. Kidney Int. 2000;57:578-589.

72. Li S, Foley RN, Gilbertson DT, et al. Clinical factors associated with achieving K/DOQI hemoglobin targets in hemodia­ lysis patients. Int Urol Nephrol. 2003;35: 399-405.

73.Ifudu 0, Uribarri J, Rajwarii I, et al. Adequacy of dialysis and differences in hematocrit among dialysis facilities. AmJ Kidney Dis. 2000;36:l .

74. Locatelli F, Andrulli S, Pecchini F, et al. Effect of high-flux dialysis on the anaemia of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15:.

75.  Richardson D, Lindley EJ, Bartlett C, et al. A randomized, controlled study of the consequences of hemodialysis membrane composition on erythropoietic response. Am J Kidney Dis. 2003;42:551-560.

76.  Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, etal. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of combined phase I & II clinical trials. N Engl J Med. 1987; 316:73-78.

77.  Eschbach JW, Abdulhadi MH, Browne JK et al. Recombinant human erythropoietin in anemic patients with end-stage renal disease. Results of a phase III multicenter clinical trial. Ann Intern Med. 1989;111: .

78.  Winearls CG, Oliver DO, Pippard MJ, et al. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anemia of patients maintained by chronic haemodia­ lysis. Lancet. 1986;ii: .

79. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normal versus anemic hematocrit on hemodialysis patients with cardiac disease. N Engl J Med. 1998;339: 584-590.

80.  Eschbach JW, Glenny R, Robertson T, et al. Normalizing the hematocrit in hemodialysis patients with EPO improves quality of life and is safe (abstract). J Am Soc Nephrol. 1993 ;4:445.

81.  Furuland H, Linde T, Ahlmen J, et al. A randomized controlled trial of haemoglo­ bin normalization with epoetin alfa in pre - dialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:353-361.

82.  Foley RN, Parfrey PS, Morgan J, et al. Effect of hemoglobin levels in hemodia­ lysis patients with asymptomatic cardio - myopathy. Kidney Int. 2000;58:.

83.  Conlon PJ, Kovalik E, Schumm D, et al. Normalization of hematocrit in hemodia­ lysis patients with cardiac disease does not increase blood pressure. Ren Fail. 2000; 22:435-444.

84.  Pickett JL, Theberge DC, Brown WS, et al. Normalizing hematocrit in dialysis pa­ tients improves brain function. Am J Kidney Dis. 1999;33: .

85.  Moreno F, Sanz-Guajardo D, Lopez - Gomez JM, et al. Increasing the hematocrit

has a beneficial effect on quality of life and is safe in selected hemodialysis patients. Spanish Cooperative Renal Patients Quality of Life Study Group of the Spanish Society of Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2000;l 1:335-342.

86.  Ofsthun N, Labrecque J, Lacson E, et al. The effects of higher hemoglobin levels on mortality and hospitalization in hemodialysis patients. Kidney Int. 2003;63:.

87.  McMahon L P, McKenna MJ, Sangkabutra T, et al. Physical performance and associated electrolyte changes after haemoglobin normalization: a comparative study in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1999:14:.

88.  Saxena S, Wong ET. Heterogeneity of common hematologic parameters among racial, ethnic, and gender subgroups. ArchPathol LabMed. 1990;l 14:715-719.

89.  Pan WH, Habicht JP. The non-iron-deficiency-related difference in hemoglobin concentration distribution between blacks and whites and between men and women. Am J Epidemiol. 1991;134:.

90.  Hsu CY, Bates DW, Kuperman GJ, et al. Relationship between hematocrit and renal function in men and women. Kidney Int. 2001;59:725-731.

91.  Uchida T, Akitsuki T, Kimura H, Tanaka T, Matsuda S, Kariyone S. Relationship among plasma iron, plasma iron turnover, andreticuloendothelial iron release. Blood. 1983;61:799-802.

92.  Reeves WB, Fairman RM, Haurani FL. Influence of hormones on the release of iron by macrophages. J Reticuloendothelial Soc. 1981;29: 173-179.

93.  Goodnough LT, Price TH, Parvin С A. The endogenous erythropoie - tin response and the erythropoietic response to blood loss anemia: the effects of age and gender. JLab Clin Med. 1995;126:57-64.

94.  Ifudu 0, Uribarri J, Rajwani I, et al. Gender modulates responsive­ ness to recombinant erythropoietin. Am J Kidney Dis. 2001;38:518-522.

95.  Ifudu 0, Valcourt JS. Does uremia potentiate bacteremia-associated hemolysis in patients receiving erythropoietin? Nephrol Dial Transplant. 1999;14:517-519.

96.  Beamish MR, Davies AG, Eakins JD, et al. The measurement of reticuloendothelial iron release using iron-dextran. Br J Haematol. 1971;21:617-622.

97.  Jelkmann WE, Fandrey J, Frede S, et al. Inhibition of erythropoietin production by cytokines. Implications for the anemia involved in inflammatory states. Ann NYAcad Set 1994;718:300-309.

98.  Ваг-Or D, Kepros JP. Anemia associated with critical illness: is the erythropoietin receptor a culprit? Crit Care Med. 2004; 32:12

Suliman HB, Logan-Henfrey L, Majiwa PA, et al. Analysis of erythropoietin and erythropoietin receptor genes expression in cattle during acute infection with Trypanosoma congolense. Exp Hematol. 1999;27:37-45.



Подпишитесь на рассылку:

Анемия

Проекты по теме:

Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства



Не видите текст? Отключите Adblock




Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.