Системное воспаление у больных с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями. Возможности коррекции (стр. 3 )

Примечание: * - p<0,05 ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Манна-Уитни.

Таким образом, в результате проведенного исследования, у пациентов с ожирением и МС выявлен неблагоприятный фон, который можно охарактеризовать своеобразной активацией ряда факторов «воспаления», что подтверждает повышенный уровень лейкоцитов периферической крови, увеличение концентрации СРБ, цитокинов (TNF-α, IFN-γ), иммуноглобулинов (Ig A, Ig M, IgG). Формированию данных нарушений способствует избыточное питание, с дисбалансом по макро - и микронутриентам, дефицитом пищевых волокон, стимулированием увеличения висцеральной жировой ткани.

Повышение массы тела с отложением жира в абдоминальной области способствует дополнительной активации тромбоцитарного звена гемостаза, вследствие активации перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов, усилением синтеза в стенке сосудов фактора Виллебранда и интенсификации тромбоксанообразования в кровяных пластинках [, , Т. Ю., 2008.] Важным механизмом является способность всех компонентов МС вызывать активацию тромбоцитов. [, , 1999, Nesto R. W.,Bell D., 2004]

В нашем исследовании получили повышение АДФ-индуцированной агрегации с достоверным возрастанием степени агрегации (р<0,05) и скорости индуцированной агрегации Тр (р<0,05) по среднему радиусу агрегатов во всех исследуемых группах, что говорит о выраженной потенциальной готовности тромбоцитов к агрегации, с максимальными показателями у пациентов с МС и ранними нарушениями углеводного обмена (рис. 7).

Рис. 7. Спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов

В данной группе установили достоверное повышение спонтанной агрегации, с высоким риском формирования сосудистых осложнений и тромбообразования в состоянии преддиабета. Зарегистрированные сдвиги агрегационной способности Тр у больных с МС в зависимости от наличия впервые выявленной гипергликемии натощак и нарушения теста толерантности к глюкозе подтверждает чрезвычайно важную роль нарушений углеводного обмена в развитии тромбоцитарной дисфункции. При анализе корреляционных зависимостей обращал внимание широкий спектр взаимосвязей между параметрами агрегации тромбоцитов у больных с МС. Были выявлены корреляционные зависимости с отрицательным вектором между содержанием ХС ЛПВП плазмы крови и степенью спонтанной агрегации [r=-0,49; р=0,003], максимальной степенью индуцированной агрегации [r=-0,67; р=0,028] и скоростью индуцированной агрегации [r=-0,65;р=0,048], иллюстрирующие влияние нарушений липидного обмена на активность тромбоцитарного звена гемостаза у больных с МС.

В ряде работ выявлена тенденция к гиперкоагуляции у больных с МС, связанная с гиперинсулинемией [, 2001, , 2004, Grundy S. M., Brever H. B. 2004].

В нашей работе установили, что раннее нарушение углеводного обмена привносит дополнительные факторы гиперкоагуляции: повышение РФМК относительно группы контроля и группы больных с МС без НУО. Повышенное содержание РФМК, продукта деградации фибрина и фибриногена, является одним из маркеров активации свертывающей системы.

контроль   ожирение I   МС без НУО   ожирение II-III   МС с НУО

Рис. 8. Медиана концентрации PAI-1 и РФМК

Примечание: ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Манна-Уитни

К настоящему времени накоплено достаточно данных, показывающих, что гиперинсулинемия может увеличивать риск развития ИБС и за счет индуцированных ею нарушений в системе гемостаза. Большое значение придается нарушениям в системе фибринолиза, связанных с повышением уровня PAI-1, который является ключевым компонентом всей системы фибринолиза [, , 2006]. Увеличение уровня PAI-1 рассматривается как истинный компонент МС, связанный с дислипидемией, гиперинсулинемией, ожирением. PAI-1 синтезируется эндотелиоцитами, адипоцитами, гепатоцитами, генетически детерминирован и стимулируется высоким уровнем системного воспаления, с чем связывают случаи неэффективности тромболитической терапии [Alessi M. C., Juhan-Vague I. 2006, Correia M. L.G., Haynes W. 2008].

В нашем исследовании уровень PAI-1 был достоверно повышен при ожирении I ст (р<0,001), с максимальными показателями в группах с МС. Наиболее выраженная взаимосвязь концентрации PAI-1 получена с ИМТ (рис.10)

Рис. 10. Взаимосвязь концентрации PAI-1 c ИМТ.

Повышение содержания данного белка ассоциировано с увеличением содержания инсулина, лептина, маркеров системного воспалениями и некоторыми параметрами нутриционного статуса (таблица 4).

Таблица 4

Взаимосвязь концентрации PAI-1 с наличием ожирения, особенностями питания гормональным профилем, маркерами воспаления

Коррелируемые показатели	r	p
PAI-1, нг/мл	ИМТ	r=0,54	р<0,001
	ОТ, см	r=0,56	р<0,001
	Энер. ценность рациона Ккал/сут.	r=0,40	р<0,001
	Жиры, г	r=0,39	р<0,001
	Доля углеводов, %	r=-0,22	р<0,005
	Лептин, нг/мл	r=0,81	р<0,001
	Инсулин, нг/мл	r=0,84	р<0,001
	Лейкоциты, тыс/мл	r=0,50	р<0,01
	TNF-a, нг/мл	r=0,74	р<0,001
	СРБ-hs,	r=0,67	р<0,001
	Инсулин, нг/мл	r=0,71	р<0,001
	Лейкоциты, тыс/мл	r=0,50	р<0,01

Примечание: r - коэффициент корреляции Спирмена;р – достоверность коэффициента корреляций

Дисбаланс в системе прокоагулянты/антифибринолитическая система может увеличивать риск развития ИБС, лежать в основе тромботических состояний [, , 2000, Musaad S., Haynes E. N., 2007].

Таким образом, у больных с МС имеются нарушения в системе гемостаза, характеризующиеся как гиперкоагуляция, с активацией свертывающего звена и ингибированием фибринолиза, максимально выраженное при формировании нарушений углеводного обмена.

Лечение МС должно основываться на многофакторных вмешательствах, направленных на все ассоциированные сердечно-сосудистые факторы риска [Diabetes Vasc Dis Res 2007]. В многочисленных исследованиях подчеркивается первостепенная роль модификации образа жизни, со снижением калоража питания, потребления жиров, моносахаридов с достижением целевого уровня снижения массы % от исходной, которое позволяет добиться достоверной коррекции избытка инсулина, дисбаланса липидов, уровня системного воспаления и нарушений в системе гемостаза. [, , 2008].

С целью немедикаментозной коррекции массы тела применяли методику ЭНЦ РАМН ( 2001), включающую умеренную гипокалорийную диету до 1700 ккал, обучение правильному образу жизни с изменением пищевых привычек, ведение дневника питания, физические упражнения, активное вмешательство в образ жизни при каждом визите к врачу. При отсутствии достижения целевого уровня снижения массы тела через 3 месяца, динамики метаболических параметров, маркеров системного воспаления и гемостаза назначали медикаментозную коррекцию АГ (моксонидин 0,4 мг), дислипидемии (розувастатин 10мг), коррекцию нарушений углеводного обмена (метформин 1700мг). Оценивали достижение целевого уровня снижения массы тела и комплексное медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидов, углеводного обмена на маркеры воспаления и гемостаз.

Достигли целевого уровня снижения массы тела 33% пациентов с ожирением I ст, 30% с ожирением II-III ст, 26% с МС без НУО и 23% с МС и НУО. Привержены были к комплексному медикаментозному лечению с достижением целевых параметров артериального давления, липидов и гликемии 25% больных с МС без НУО и 25% с МС и НУО не снизивших массу тела на этапе немедикаментозной коррекции. Оставшиеся пациенты с МС без НУО и с НУО составили группу сравнения (отсутствие достижения целевых антропометрических и метаболических параметров).

Моксонидин (физиотенз) нормализует обмен инсулина и гормонов пищевого поведения-лептина и адипонектина, вызывает липолиз, стимулируя имидазолиновые рецепторы в адипоцитах. [, , 2004, , 2008.] При назначении статина учитывали плеотропные эффекты: сохранение и восстановление барьерной функции эндотелия; сосудорасширяющий эффект за счет увеличения синтеза NO-синтетазы; снижение агрегации тромбоцитов и увеличение фибринолиза; противоспалительное действие; уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток; стабилизирующее влияние на атеросклеротическую бляшку [, , 2006г] Установлено, что подавление статинами эндотелиоза и системной воспалительной реакции регистрируется довольно рано – уже через 2-3 недели от начала приема препаратов, в то время, когда уровень липидов в крови пациентов еще не снижается [, 2006г]. С целью коррекции инсулинорезистнтности и гиперинсулинемии, назначали метформин, повышающий чувствительность периферических тканей к инсулину, с достоверным улучшением показателей жирового обмена, и фибринолитической активности крови. По данным DPP, метформин в дозе 1700мг снижает риск развития СД на 31%. Метформин – единственный бигуанид, рекомендованный к применению Европейской группой по изучению СД 2 типа, с большой доказательной базой необходимости применения в периоде преддиабета [Fujioka K. Et al., 2005]. Достижение целевого уровня артериального давления, параметров липидов, гликемии имеет большую доказательную базу по снижению сердечно-сосудистого риска, профилактике манифестации СД2 типа. [, , О. Н., 2005].

Оценивали уровень маркеров воспаления и гемостаза в группах с МС без НУО и с НУО, исходно имеющих провоспалительное и претромботическое состояние. Наряду с достижением снижения массы тела, нормализации гликемии натощак и теста с глюкозой, достоверным снижением уровня холестерина (р=0,004), триглицеридов (р=0,005) до оптимальных параметров, получили достоверное снижение уровня СРБ-hs (р<0,001), уровня фибриногена (р=0,003), PAI-1 (р<0,001), в группе больных МС с достижением целевых значений снижения массы тела (рис.2). Медиана (интерквартильный размах) показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации значительно снизилась и соответствовала аналогичным параметрам группы контроля.

Нормализация массы тела положительно влияет на функционирование иммунной системы, например, в исследовании Shade E. (2004), было доказано снижение цитотоксичности NK, уровня моноцитов и гранулоцитов. Нами получено достоверное снижение, по сравнению с исходным уровнем, абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов. Наиболее клинически значимым представляется снижение уровня TNF-α (р=0,026), что может свидетельствовать об уменьшении выраженности системного воспалительного состояния в организме, после уменьшения массы жировой ткани. Динамика уровней иммуноглобулинов (Ig А, Ig М, Ig G) не выявила достоверных отличий у пациентов на фоне снижения массы тела.

В группе больных МС с использованием медикаментозной коррекции имеющихся метаболических нарушений получили через 3 месяца достижение оптимальных значений показателей общего холестерина, ХЛПВП, ТГ, что согласуется с рядом многочисленных исследований по влиянию данных препаратов. Наряду с этим получили достоверное снижение показателей СРБ-hs, фибриногена и PAI-1, но эффект был более значимым в группе с достижением целевого снижения массы тела (рис. 3).

В результате применения комплексной медикаментозной терапии, статистически значимо уменьшилась концентрация инсулина, что способствовало снижению индекса инсулинорезистентности. Достоверной динамики концентрации лейкоцитов, IFN-γ и уровня иммуноглобулинов (Ig А, Ig М, Ig G) в группе медикаментозной коррекции не было получено

исходно

Рис. 11. Динамика липидного профиля, концентрации маркеров системного воспаления, PAI-1 и концентрации инсулина

Примечание: 1 – целевое снижение МТ; 2 – отсутствие целевого снижения МТ; 3 - медикаментозная коррекция

На фоне медикаментозной коррекции метаболических показателей получили достоверное снижение спонтанной и АДФ - индуцированной агрегации, с более значимым эффектом при снижении массы тела (рис. 12).

Таким образом, применение комплексной медикаментозной коррекции метаболических параметров с достижением целевого уровня артериального давления, липидов и гликемии позволяет снизить уровень маркеров системного воспаления и гиперкоагуляции, уступая эффекту при достижении целевого снижения массы тела. Применение медикаментозной терапии с достижением снижения массы тела позволяет снизить количество и дозировки препаратов и улучшить приверженность к лечению [, , 2008]

исходно

Рис. 12. Динамика спонтанной и АДФ индуцированной агрегации

Примечание: 1 – целевое снижение МТ; 2 – отсутствие целевого снижения МТ; 3 - медикаментозная коррекция

Ведение пациентов с ожирением и МС сопровождалось регистрацией острых респираторных заболеваний в течение года, с подробным анализом особенностей клинического течения в зависимости от метаболических параметров, маркеров системного воспаления, параметров иммунологического статуса, плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза. За 1 год наблюдения среди 300 пациентов исследуемых групп, включая контрольную, клинический диагноз ОРВИ установлен в 504 случаях. 134 пациента не были привержены к комплексному медикаментозному лечению метаболических параметров, 76 пациентов с достижением целевого уровня снижения массы тела и метаболических параметров, 30 пациентов с МС и достижением оптимальных (целевых) параметров артериального давления, липидов и гликемии на фоне комплексной медикаментозной коррекции. Данные цифры несколько ниже среднегодовой заболеваемости, т. к. по приблизительным оценкам, здоровый взрослый в течение года переносит два случая простуды [ 2002], это объясняется отсутствием эпидемии гриппа в г. Тюмени в гг.

С целью идентификации возбудителей ОРВИ, было взято 203 смыва из носоглотки в первые 2-3 дня заболевания. Получено,8%) положительных результата, что составляет 17,26% от общего числа зарегистрированной заболеваемости ОРВИ, таким образом, у 82,74% пациентов диагноз ОРВИ установлен клинически, без точной этиологической верификации. Распределение выявленных возбудителей представлено на рисунке 13.

Рис. 13 Идентификация выявленных возбудителей ОРВИ

По частоте выявления преобладал вирус гриппа В (34 случая – 39,9%) и вирус парагриппа 1 (21 случай – 24,13%). Остальные вирусы – грипп А1, грипп А3, аденовирус, РС-вирус, парагрипп 2, парагрипп 3 выявлены в небольшом проценте случаев (от 0% до 10,34%). Достоверных отличий по частоте идентификации вирусов между группами получено не было.

Таблица 5

Частота развития и длительность ОРВИ у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом не достигших целевого снижения массы тела Me(25-75 процентиль)

Показатель	Контроль (n=60)	Ожирение I n=34	Ожирение II-III n=40	МС без НУО n=29	МС с НУО n=31
Всего случаев ОРВИ	85	53	62	55	62
Частота ОРВИ в год	1,41 (0,9÷1,7)	1,55 (1,11÷1,86)	1,56 (1,2÷2,6)	1,88 (1,5÷2,7)	1,98* (1,65÷2,91)
Длительность 1 случая ОРВИ	6 (5÷9)	9 (6÷9)	11** (8÷14)	10* (8÷12)	14** (11÷18)
Проявления ОРВИ дней/год	8,5 (3÷14)	14* (5÷16)	17,5** (10÷19)	19*** (10÷19,5)	27,5*** (20÷32)

Примечание: * - p<0,05 ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой U критерий Манна-Уитни.

Частота развития и длительность 1 случая ОРВИ в группе пациентов с ожирением и МС не достигших целевого снижения массы тела, достоверно отличалась от аналогичного показателя группы контроля (таблица 5). Наиболее продолжительное течение случаев ОРВИ отметили у пациентов с МС и НУО, медиана 14,0 дней (интерквартильный размах от 11,0 до 18,0 дней), что статистически значимо выше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,01) и пациентов с ожирением I степени (p<0,05), где медиана - 6 дней (интерквартильный размах от 5,0 до 9,0 дней). Учитывая частоту случаев ОРВИ в год и число дней с клиническими проявлениями инфекции, у пациентов с МС и НУО составляет 27,5 дней в году, у лиц с нормальной массой тела 8,5 дней в год (p<0,001).

Рис. 14 Взаимосвязь ИМТ с длительностью случая ОРВИ.