Мультидисциплинарный подход к лечению больных с местнораспространенным раком желудка (стр. 1 )

На правах рукописи

ШАНАЗАРОВ

Насрулла Абдуллаевич

МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

14.01.17 хирургия

14.01.12 онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

г. Челябинск 2010г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Важенин А. В.

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор .

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е. А Вагнера Росздрава».

Защита состоится «__»________ 2010 г. в __ч. на заседании диссертационного Совета Д208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» Челябинск, .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан «___»_______________ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Рак желудка относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям и занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований ( и соавт., 2006; Dicken B. J et. al, 2005).

Несмотря на многолетнее снижение заболевае­мости и смертности раком желудка, для России и других стран СНГ эта патология остается одной из важнейших медицинских и социаль­но-экономических проблем ( и соавт., 2009). В этой связи разработка оптимальной тактики лечения данного заболевания представляется особенно важной ( и соавт., 2009).

Учитывая, что наибольшее число больных (около 75%) поступают в стационары с распространенными формами заболевания в III-IV стадии, резектабельность опухоли не превышает 40-50%. По сводным данным пятилетняя выживаемость больных составляет 10-15% ( и соавт., 2009; Nomura E., et al. 2007).

При раке IV стадии возможности хирур­гического метода не велики распространенностью патологи­ческого процесса и ограничиваются выполнением некоторых паллиатив­ных вмешательств. Применение системной химиотерапии при запущен­ных формах рака желудка ограничено токсичностью химиопрепаратов ( и соавт., 2006; Von Rahden B. H., et al., 2006; Rohatgi P. R. et al., 2006; Fujisaki S. et al., 2006).

В настоящее время существуют два принципиальных, но, к сожалению, зачастую взаимоисключающих друг друга подхода в лечении рака желудка. Сторонники комбинированного лечения видят возможности повышения эффективности лечения рака желудка в применении лучевой терапии, хирургический этап при этом считается стандартным (Шмак, А. И.и соавт., 2004; MacDonald J. S. et al., 2001; Hundahl S. A., 2000). Приверженцы агрессивной хирургической тактики считают основным способом улучшения результатов расширенную лимфодиссекцию. Однако для дальнейшего улучшения результатов лечения необходима выработка единого, наиболее рационального подхода ( и соавт., 2005; и соавт., 2009).

Ряд авторов отмечают, что комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии позволило увеличить 5- летнюю выживаемость больных раком желудка по сравнению с чисто хирургическим лечением с 20,4 – 44,8 % до 30,1- 65,5% не оказывая при этом существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений и летальность ( и соавт., 2000; и соавт., 2004; Rohatgi P et al. 2006). В то же время, другие авторы утверждают, что выполнение расширенных операций в объеме D2 с лучевой терапией позволяет снижение частоты местных рецидивов с 23-40% до 9-22%. Пятилетняя выживаемость при таком подходе увеличилась с 15-45% до 40-67,5%. При достаточно высокой квалификации хирурга и отработанной методике частота послеоперационных осложнений и летальность после расширенных операций остаются невысокими, составляя 16,7- 30 % и 1- 3,1% соответственно (Sano T., et al. 2004).

Несомненно, что радикальным методом лечения рака желудка является хирургическая операция. Однако, если при раке I-II стадии применение радикальной операции обеспечивает 5-летнюю выжи­ваемость от 85 до 100 %, то при III стадии лишь 22-25% ( и соавт., 2006). Улучшение отдаленных результатов лечения рака желудка III стадии можно доби­ться путем комбинированного и комплексного лечения ( и соавт., 2004).

Среди нехирургических методов лечения рака желудка запущенных стадий предпочтение отдается лучевому, однако лучевая терапия как самостоятельный метод лечения имеет ограниченные возмож­ности ( и соавт., 2000).

В то же время многокомпонентное лечение сопровождается осложнениями, качественно и количественно отличными от таковых для каждого компонента лечения в отдельности. Реальный спектр, частота и тяжесть осложнений комбинированного лечения практически не оценены ( и соавт., 2004).

Таким образом, проблема безопасности и эффективности комбинации лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств, применение различных вариантов медикаментозной терапии, оценка эффективности проведенного лечения до конца не решена. Нет универсального алгоритма мультидисциплинарного подхода к лечению больных с распространенным раком желудка. В целом требуется детальная разработка вариантов лечения рака желудка в зависимости от различных факторов.

Цель работы

Разработка системной концепции хирургического, лучевого, комбинированного и комплексного лечения местнораспространенных злокачественных опухолей желудка, определение роли молекулярно генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Задачи исследования

1.  Оценить результаты хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции.

2.  Дать сравнительную оценку хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

3.  Изучить особенности осложнений и побочных эффектов после хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

4.  Выработать алгоритмы профилактики и лечения осложнений после различных методов лечения местнораспространенного рака желудка.

5.  Оценить роль лучевой терапии при нерезектабельной форме распространенного рака желудка.

6.  Разработать алгоритм тактики комбинированного лечения при местнораспространенном раке желудка.

7.  Определить роль молекулярно – генетических маркеров в оценке определения полноты излеченности при местнораспространенном раке желудка.

Научная новизна

На основе изучения результатов различных методов лечения местно распространенных злокачественных опухолей желудка получены следующие новые данные:

1.  Разработаны показания методик расширенной лимфодиссекции в хирургическом лечении местнораспространенных форм рака желудка.

2.  Определены показания к лучевой терапии больных с распространенным раком желудка.

3.  Созданы детальные схемы комбинированного лечения рака желудка (методики лучевого этапа, межэтапные интервалы, особенности хирургического компонента в связи с предшествующим облучением и т. п.)

4.  Разработана методологическая база классификации осложнений рака желудка, алгоритмы их профилактики и лечения.

5.  Оценена роль молекулярно - генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Практическая значимость

На основании полученных научных данных представлена достоверная оценка результатов различных методов лечения злокачественных опухолей желудка.

На основе изучения достаточного числа наблюдений доказана целесообразность выполнения расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка, которое широко применяется в практике.

Обосновано применение лучевой терапии больных с распространенным раком желудка, что позволило расширить возможности паллиативной помощи данной категории больных.

Разработана и активно используется методика комбинированного лечения больных раком желудка, позволяющая улучшить отдаленные результаты лечения, без увеличения частоты послеоперационных, интраоперационных осложнений и летальности.

Разработаны и клинически апробированы с позитивным результатом поэтапные схемы, алгоритмы лечения и профилактика осложнений при различных методах лечения рака желудка.

Определена роль молекулярно – генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Разработаны рекомендации и общий алгоритм по комбинированному лечению больных местнораспространенным раком желудка.

Положения, выносимые на защиту

1. Расширенная лимфодиссекция, наряду с улучшением ближайших результатов лечения, на основании учета пораженных лимфатических узлов позволяет уточнить стадию заболевания и, таким образом, прогнозировать результаты лечения, а также планировать дальнейшую тактику специфического противоопухолевого лечения.

2. Проведенное исследование свидетельствует об эффективности расширенной лимфодиссекции в объеме D3 при аналогичных показателях интраоперационного течения и раннего послеоперационного периода, как и при стандартной лимфодиссекции в объеме D2. Выполнение расширенных операций в сочетании с предоперационной ЛТ обеспечивает достоверное увеличение трехлетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка по сравнению с хирургическим лечением.

3. До 60-70% осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка составляют лучевые реакции - состояния преходящие, не имеющие органических и выраженных функциональных последствий, не влияющие на продолжение лечебной программы комбинированного воздействия.

4. При использовании предоперационного лучевого воздействия взаимное отягощение побочных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения, отсутствует. Показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении не превышают показателей летальности при хирургическом лечении.

5. Лучевая терапия с нетрадиционным фракционированием дозы излучения позволяет получить выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенными формами рака желудка при величине суммарных доз, не превышающих толерантность нормальных тканей.

6. Выраженность молекулярно-генетических изменений, выявляемых по парафинированным образцам опухолевой ткани и по плазме крови, изменяется при проведении специального лечения, и может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии и маркером, определяющим полноту излеченности больных раком желудка.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации одобрены Локальным Этическим комитетом и включены в лечебный процесс хирургического, химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ “Челябинский областной клинический онкологический диспансер”, ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер», ГУЗ “Областной онкологический диспансер №3” г. Копейска, МУ ”Городская больница №1 им. ” г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии, ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены на IV съезде онкологов и радиологов СНГ ( Баку,2006); на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент 2008); на заседаниях Общества онкологов Южно – Казахстанской области (2005), Ассоциации онкологов города Астана (2007), Ассоциации онкологов Челябинской области (2009), Ассоциации онкологов Тюменской области (2010).

Публикации

Основные положения диссертации изложены в научных работах, среди которых 8 (10) статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Общее число публикаций - 253.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7  глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 254 страницах компьютерного текста, содержит 55 таблиц и 45 рисунков. Список литературы включает в себя 328 источников, в том числе 145 отечественных и 183 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу настоящей работы включено исследование результатов лечения 897 больных распространенным раком желудка, которые обследовались и получали лечение в период с января 1995 г. по декабрь 2009г. в ГЛПУ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер», ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер» и на базе «Центр молекулярно-генетической диагностики ».

Все исследования проводились при одобрении Локального Этического Комитета при непосредственном согласии пациентов. Все больные раком желудка, включенные в настоящее исследование, в зависимости от поставленных задач распределены на 5 групп. В первую группу (I) включены пациенты, получившие только хирургическое лечение. В первой подгруппе пациенты, которым оперативное пособие сопровождалось с лимфодиссекцией в объеме D3, в подгруппе сравнение с лимфодиссекцией D2. Во второй группе (II) пациенты, получившие комбинированное (оперативное лечение + лучевая терапия) лечение сравнены с пациентами, получившие только хирургическое лечение. В третьей группе (III) представлен сравнительный анализ частоты побочных эффектов в зависимости от вида лечения: комбинированное и только хирургическое. В четвертой группе (IV) мы провели сравнительную оценку продолжительности и качества жизни больных с нерезектабельными формами рака желудка. Так, в первой подгруппе пациенты, которым выполнено только эксплоративное вмешательство, во второй подгруппе – получившие только лучевое лечение без оперативного вмешательства. В пятой группе (V) представлены данные молекулярно генетической оценки эффективности лечения после радикальных операций и комбинированного лечения. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Все проведенные исследования осуществлялись в соответствии с принятыми в настоящее время в клинике стандартами лечения.

Возрастная структура, распределение по полу, стадиям заболевания, общий статус и гистологическое строение опухоли в рассматриваемых группах отражены в табл. 1.

Таблица 1

Основные показатели сопоставимости рассматриваемых групп

показатели	группы исследования	Всего n= 897
I n=120	II n= 230	III n=307	IV n=132	V n=108
средний возраст	60,4±4,9	61,9±5,7	58,9±5,4	59,4±6,1	64,1±5,1	60,9±5,6
пол	муж	78	151	162	56	94	541
жен	42	79	145	76	14	356
стадия	II	6	77	127	-	28	238
III	97	92	147	108	54	498
IV	17	61	33	24	26	161
гистологическое строение опухоли	ВДА	5	16	80	36	18	155
УДА	27	68	94	35	21	245
НДА	64	81	69	30	57	301
ПКР	0	38	35	15	5	93
НДР	24	27	29	16	7	103
статус ECOG	2	23	50	70	31	18	192
1	59	104	140	60	41	404
0	38	76	97	41	49	301

Согласно приведенным в таблице данным, во всех локализациях злокачественных новообразований преобладали мужчины. Среднее соотношение мужчин к женщинам во всех исследованиях было 1,5:1. Средний возраст во всех группах, взятых на круг, составил 60,9±5,6 лет.