Шамхалова Минара Шамхаловна Патология почек у больных сахарным диабетом 2 типа: сосудистые, токсические и гормональные аспекты (стр. 5 )

Таблица 16. Уровни основных гормонов РААС (M±SD)

Показатель	Больные СД 2 типа с ДН (n=62)	Группа контроля (n=12)
Активность ренина плазмы, нг/мг/ч	1,94±2,54*	0,35±0,22
Ангиотензин II, пг/мл	52,7±49,2	34,5±16,2
Альдостерон, пмоль/л	134,8±96,2	105,1±69,7

*p<0,05

Высокая активность ренина плазмы определялась во всей группе больных по сравнению с контролем, уровень AII и альдостерона также были выше у больных СД 2 типа с ДН, но эти различия не носили статистически значимый характер. Показатели медианных значений основных гормонов РААС у больных СД 2 типа с ДН представлены в таблице 17.

Таблица 17. Уровни гормонов РААС у больных СД 2 типа с ДН

Показатель	Медиана	Минимум	Максимум
Активность ренина плазмы, нг/мг/ч	0,8	0,1	12,2
Ангиотензин II, пг/мл	44,6	0,05	174
Альдостерон, пмоль/л	107,1	11,2	416

Несмотря на длительную блокаду ИАПФ у 24 пациентов (39% обследованных) был отмечен повышенный уровень A II (более 50 пг/мл). Этот уровень был определен как среднее значение плюс 1 стандартное отклонение (M +1SD) в группе контроля, а также с учетом значения медианы в основной исследуемой группе. Основной эффекторный гормон РААС – AII – отражает активацию всей системы и является важнейшей детерминантой прогрессирования микро - и макроваскулярной патологии. Уровень АII на фоне терапии ИАПФ вначале снижается, однако у части больных при длительном приеме препаратов вновь повышается – развивается феномен частичного ускользания блокады AII. ИАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для блокирования активности РААС с целью профилактики развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек. Между тем, длительное (более 25 лет) применение ИАПФ показало, что в реальной клинической практике нефропротективный эффект развивается только у 50% больных с ДН. Вот почему у части пациентов с ДН, несмотря на длительную блокаду препаратами ИАПФ, продолжает прогрессивно снижаться почечная функция даже при удовлетворительном уровне контроля АД. Существование других альтернативных путей образования AII, контролируемые хиамазой, катепсином G, тонином и др., особенно активных при патологических процессах (в сердце, почках), ведет к  эффекту ускользания от действия ИАПФ. Альтернативные пути образования AII могут активизироваться и при блокаде АПФ препаратами группы ИАПФ. Другой причиной неэффективности ИАПФ как нефропротекторов может быть злоупотребление поваренной солью, несмотря на декларируемый участниками исследования режим ее ограничения. Развитие феномена ускользания блокады AII может иметь и генетическую детерминированность..

По результатам нашего исследования все больные CД 2 типа с ДН были разделены на две группы в зависимости от уровня AII: с феноменом ускользания блокады AII (группа 1) и без такового (группа 2). Не было определено статистически значимых различий в обеих группах по возрасту, длительности диабета, АГ, длительности терапии ИАПФ, частоте перенесенного инфаркта миокарда, ДР, НК II-III стадий по NYHA, уровню гликированного гемоглобина, альбуминурии, уровню липидов, фибриногена, мочевой кислоты, гемоглобина крови среднесуточному АД, частоте приема диуретиков и бета-блокаторов, фракции выброса левого желудочка. В обеих группах контролировалось потребление соли. В группе 1 по данным эхокардиографии ТМЖПС значимо превышала аналогичный показатель в группе 2 (р=0,02). Уровень креатинина был несколько выше, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже в группе 1 по сравнению с группой 2. Суточная экскреция калия была статистически значимо ниже в группе 1 по сравнению с группой 2 (р=0,03). Суточная экскреция натрия также в этой группе была ниже (таблица 19).

Таблица 18. Сравнение клинических и лабораторных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня AII (M±m, %).

Показатель	Группа 1 n=25 «ускользание» (AII≥50 пг/мл)	Группа 2 n=37 «нет ускользания» (AII<50 пг/мл)
Возраст, годы	63,2±1,6	60,2±1,3
Пол (М/Ж), %	64/36	62/38
Длительность СД, годы	14,5±1,7	13,8±1,3
Длительность АГ, годы	13,5±1,2	11,1±0,8
Длительность терапии ИАПФ, годы	7,9±0,7	7,2±0,5
Прием диуретиков, %	76,0	75,9
Прием b-блокаторов, %	72,0	70,3
Инфаркт миокарда в анамнезе, %	16	16
Диабетическая ретинопатия, %	72	71
НК (NYHA II-III), %	36	35,1
ИБС, %	80	86
Систолическое АД (среднее), мм. рт. ст.	138,7±2,6	141,7±2,5
Диастолическое АД (среднее), мм. рт. ст.	74,0±2,0	76,1±1,8
ТМЖПС, мм	13,4±0,3*	12,6±0,2
Фракция выброса левого желудочка, %	53,4±1,6	53,6±1,1
HbA1c, %	9,1±0,5	8,7±0,3
Креатинин сыворотки, мкмоль/л	133,4±10,9	128,1±9,6
СКФ, мл/мин/1,73м2	71,7±8,0	75,9±5,3
Суточная альбуминурия, мг	638,1±279,3	1432,9±337,7
Мочевая кислота, ммоль/л	432,5±24,9	377,4±20,1
Холестерин, ммоль/л	5,5±0,2	5,8±0,3
Триглицериды, ммоль/л	2,5±0,4	2,9±0,5
Гемоглобин, г/л	134,7±3,9	134,0±4,0
Фибриноген, мг/дл	450,2±17,0	457,9±26,5
Суточная экскреция калия, ммоль/сут	57,1±5,5*	93,6±10,5
Суточная экскреция натрия, ммоль/сут	157,0±22,6	202,0±18,7

*p<0,05

При сравнении в группе 1 уровень ренина был статистически значимо выше, чем в группе 2 . Уровень альдостерона был сопоставим в обеих группах. Уровень эндотелина –1 был несколько ниже в группе с высоким уровнем AII. Значимые различия отмечены между группами по уровню эритропоэтина – он был выше у лиц с высоким уровнем AII (рисунок 8).

Рисунок 8. Сравнение гормональных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня AII.

** p<0,01; *** p<0,001	■ AII ≥50пг/мл (n=24)
■ AII < 50пг/мл (n=38)

В нашем исследовании высокая активность ренина плазмы определялась во всей группе больных по сравнению с контролем, что может свидетельствовать о нарушении механизма обратной связи между гормонами РААС при ДН. Кроме того, в комплексной терапии этих больных широко применялись диуретики (до 76%), что также ведет к повышению этого показателя. Еще более значимым активность ренина плазмы была у лиц с феноменом ускользания. Она определяет повышенное образование ангиотензина I. Цепь дальнейших событий приводит к синтезу AII, даже при приеме ИАПФ, через альтернативные пути. Согласно литературным данным, высокая активность ренина и повышенные уровни AII в плазме крови следует рассматривать как показатели неблагоприятного прогноза у больных АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Учитывая выраженность указанной патологии у обследованных больных СД 2 типа с ДН элевация ренина и AII для них приобретает прогностически значимую роль. Последние экспериментальные исследования показали важную роль AII в процессах ремоделирования ткани почек, определяющего снижение почечной функции. Это прогрессирующий процесс. Поэтому, даже, несмотря на сопоставимые уровни показателей почечной функции в группах с феноменом ускользания АII и без такового при обследовании, они нуждаются в пролонгированном контроле. О более значимых почечных проблемах в группе с феноменом ускользания АII косвенно может свидетельствовать содружественное снижение суточной экскреции с мочой электролитов (натрий, калий), характерное для более выраженной патологии канальцевого аппарата.

Более низкий уровень эндотелина –1 был в группе с повышенным уровнем AII, что может отражать активное состояние механизма обратной связи между этими гормонами. AII дозозависимо стимулирует секрецию эндотелина-1 посредством активации протеинкиназы С. Это два очень важных вазоактивных пептида с нейромодуляторными эффектами, контроль которых имеет большое значение для профилактики прогрессирования почечной патологии.

В группе больных с феноменом ускользания блокады AII был определен высокий уровень эритропоэтина, статистически значимо превышавший таковой в группе с нормальным уровнем AII (p<0,001). Взаимосвязь РААС и эритропоэза является объектом активного исследования. Экспериментальные исследования показали, что хроническая активация РААС имеет позитивный эффект на эритропоэз in vivo посредством стимуляции АТ1аR-изоформы АТ1-рецепторов перитубулярных фибробластов коркового слоя почек, синтезирующих эритропоэтин. Механизмы такого эффекта предположительно связаны с прямым влиянием на фибробласты или изменением почечной гемодинамики с последовательным снижением почечного кровотока и давления кислорода. Исследуемые эффекты могут блокироваться препаратами, регулирующими синтез и действие AII. Повышенный уровень эритропоэтина в нашем исследовании в группе 1 может определяться именно высоким уровнем AII вследствие недостаточной блокады его образования препаратами группы ИАПФ.

Контроль уровня АД в обеих группах значимо не отличался. Однако более выраженная гипертрофия левого желудочка, определенная по ТМЖПС в группе с феноменом ускользания блокады AII может отражать недостаточный органопротективный эффект блокады РААС и вовлеченность органов-мишеней в гипертензивный процесс, реализующаяся через цитокининдуцируемую активность AII (влияние на цитокины и ростовые факторы). Для предотвращения прогрессирования органных повреждений эти больные нуждаются в более полной блокаде РААС.

Методом непараметрического корреляционного анализа (ранговая корреляция по Спирмену) была оценена связь повышенного уровня AII (³ 50 пг/мл) с другими признаками. Указанный уровень AII коррелировал с уровнем активности ренина плазмы (r=0,38; p=0,003), ТМЖПС (r=0,25; p=0,048). Отмечена обратная зависимость уровня AII с величиной суточной экскреции натрия (r= - 0,33; p=0,05) и калия (r= - 0,44; p=0,007). Отмечена слабая корреляция обратной зависимости с уровнем эндотелина-1 (r= -0,23; p=0,07).

Анализ данных методом логистической регрессии подтвердил значимую роль активности ренина плазмы, низкого уровня эндотелина-1 в повышении AII. Наряду с этими показателями в роли фактора, ассоциированного с высоким уровнем AII может рассматриваться эритропоэтин, способный модулировать чувствительность кардиоваскулярной системы к AII, а также повышать экспрессию рецепторов AII. В нашем исследовании отмечена непрямолинейная связь эритропоэтина с уровнем AII. Данные представлены в таблице 19.

Таблица 19. Факторы, ассоциированные с высоким уровнем AII у больных СД 2 типа с ДН

Показатель	RR	95% ДИ	Р
Активность ренина плазмы	5,2	1,11-24,3	0,03
Эритропоэтин 2-4 квинтили 5 квинтиль	0,11 4,33	0,02-0,67 0,95-12,04	0,01 0,05
Эндотелин-1	0,21	0,05-0,88	0,03

Таким образом, данные исследования свидетельствуют о довольно широком распространении феномена частичного ускользания блокады AII среди больных с СД 2 типа с ДН на фоне терапии ИАПФ, что определяет у 39% пациентов недостаточный рено – и кардиопротективный эффект. Развитие феномена сопряжено с повышенной активностью ренина плазмы, сниженным уровнем эндотелина-1 плазмы крови и вариационной связью с уровнем эритропоэтина сыворотки крови. Для преодоления негативных проявлений оправдан перевод пациентов с феноменом ускользания на препараты группы БРА для обеспечения более полной блокады РААС. Эти препараты способны решить проблему «ускользания блокады AII» и обеспечить более полную и селективную блокаду РААС, действуя как антагонисты AII в отношении АТ 1-рецепторов, опосредующих основные эффекты активации системы при сохранении функции АТ2 – и АТх - ангиотензиновых рецепторов, опосредующих вазодилатирующие, антипролиферативные и натрийуретические эффекты AII, ангиотензина III, ангиотензина 1-7. Заслуживает особого внимания тот факт, что ренопротективный эффект длительной терапии БРА в отличие от ИАПФ у больных СД не зависит от полиморфизма гена АПФ.

Эффективность перевода пациентов группы 1 с феноменом ускользания блокады ATII на БРА была оценена при сравнении основных клинических показателей через 6 и 12 месяцев с пациентами группы 2 без феномена ускользания блокады AII, продолжавшими получать ИАПФ (рисунок 9).

Рисунок 9. Динамика клинических показателей у больных СД 2 типа с ДН

Креатинин	СКФ

Мочевина	Мочевая кислота
** p<0,01

Уровень креатинина и мочевины сыворотки крови оставался стабильным в течение всего периода наблюдения в группе пациентов, переведенных на БРА, в то время как в группе пациентов, продолжавших получать ИАПФ этот показатель значимо повысился через 12 месяцев (р<0,01). Этому же сроку соответствовало некоторое снижение СКФ в группе 2 (статистически незначимое). СКФ в группе 1 (на терапии БРА) оставалась стабильной в течение всего периода наблюдения. Обращает на себя внимание факт стабильности уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов на фоне терапии БРА, тогда как этот показатель статистически значимо увеличился через 6 и 12 месяцев на фоне терапии ИАПФ (р<0,01) при исходно более низком значении. Эти данные согласуются с результатами исследований, показавшими снижающий эффект сартанов на уровень мочевой кислоты за счет и ингибирования реабсорбции уратов в проксимальных канальцах почек. Вариации содержания альбумина в суточной моче в обеих группах не выходили за рамки статистической значимости в течение периода наблюдения. Уровни калия и натрия в сыворотке крови, суточная экскреция этих электролитов, липидный комплекс и показатели свертывающей системы существенно не изменились в обеих группах в течение всего периода динамического наблюдения. Среднее систолическое АД и среднее диастолическое АД по результатам суточного мониторирования АД статистически значимо повысились через 6 и 12 месяцев в группе пациентов, продолжавших терапию ИАПФ (р<0,05), с чем, вероятно, и связано повышение ТМЖПС в этой группе (р<0,05). Эти же показатели в группе пациентов, получавших БРА, не претерпели существенных изменений (рисунок 10).