На правах рукописи
КРЯЧКОВА
АЛЕКСАНДРА АЛЕКСАНДРОВНА
ФАКТОРЫ РИСКА ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ, АССОЦИИРОВАННОМ С ОЖИРЕНИЕМ
14.01.29- НЕФРОЛОГИЯ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени
Минздравсоцразвития России
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Ирина Михайловна Кутырина
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Алексей Юрьевич Николаев
доктор медицинских наук, профессор Игорь Анатольевич Борисов
Ведущее учреждение:
Московский областной научно-исследовательский клинический институт
имени
Защита состоится « » 2011 года в час.
на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России ( Москва, Трубецкая ул., строение 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России ( Москва, Нахимовский проспект)
Автореферат разослан « » 2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической болезни почек(ХБП) у больных ожирением. Данные клинических и экспериментальных работ указывают на общность механизмов развития и факторов риска данных клинических состояний, при этом роль метаболического синдрома является одной из важнейших.
Тесная ассоциация между МС и ХБП, доказанная в крупных клинических исследованиях. Ожирение, особенно в сочетании с МС, приводит к функциональным и выраженным структурным изменениям почек, в ряде случаев с формированием фокально-сегментарного гломерулосклероза.
Увеличение распространенности МС в различных возрастных группах, сопряжено с увеличением риска развития поражения почек, что обусловливает необходимость поиска новых факторов риска и эффективных подходов к лечению как самого МС, так и клинических состояний, являющихся его следствием.
Таким образом, представляется актуальным проведение комплексной оценки роли метаболических, молекулярно-генетических факторов риска в развитии поражения почек при МС, что может позволить оптимизировать тактику профилактики и лечения поражения почек у больных ожирением.
Цель исследования
Оценить роль основных компонентов метаболического синдрома и их сочетаний в поражении почек.
Задачи исследования
У больных МС, ассоциированным с ожирением:
1. Определить характер и частоту поражения почек у больных;
2. Оценить роль ИМТ, маркеров висцерального ожирения и гормонов жировой ткани (лептина и адипонектина) в развитии поражения почек;
3. Оценить роль липидных нарушений в развитии поражения почек;
4. Определить роль артериальной гипертензии в развитии поражения почек;
5. Определить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и оценить ее влияние в развитии поражения почек;
6. Оценить роль гиперинсулинемии и определить ассоциацию полиморфных маркеров генов PPARG2, гена субъединицы Kir 6.2-АТФ зависимого калиевого канала(KCNJ11), транскрипционного фактора(TCF7L2) с инсулинорезистентностью, компонентами метаболического синдрома и предрасположенностью к поражению почек.
Научная новизна исследования
Впервые у больных с МС оценена способность каждого компонента МС и их совокупности вызывать поражение почек.
Впервые охарактеризована ранняя доклиническая стадия поражения почек у больных с МС.
Впервые показано, что у больных с МС и ожирением отмечается гиперпродукция альдостерона, которая не зависит от концентрации ренина плазмы и концентрации калия. Вместе с тем высокий уровень альдостерона является независимым предиктором появления МАУ и ухудшения фильтрационной функции почек.
Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, KCNJ11, TCF7L2 у пациентов с МС и без него. Доказано, что наибольший риск развития МС связан с носительством генотипа Prо/Pro гена PPARG2
Впервые выявлены взаимосвязи между полиморфными маркерами генов. PPARG2, TCF7L2 и антропометрическими параметрами (ОТ), маркерами инсулинорезистентности. Выявлена связь АД, ИМТ, гликемии с полиморфным маркером гена KCNJ 11.
.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в Университетской клинической больнице №3 Первого МГМУ имени ; основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ имени .
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Апробация работы
Апробация работы проведена 25 мая 2011 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени , кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени . Материалы работы доложены и обсуждены на VI конференции Российского диализного общества (РДО) с международным участием (г. Москва, июнь 2009 г.), на XLIX международных конгрессах Европейского общества нефрологов и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Мюнхен, июнь 2010г.), на итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2010 г.), VII съезде научного общества нефрологов России (НОНР) (октябрь 2010г.), на ежегодной конференции Первого МГМУ имени «Декабрьские чтения в клинике имени » (декабрь 2010г.).
Личный вклад автора
Автором проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора определяется непосредственным участием на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с метаболическим синдромом висцеральное ожирение является фактором риска поражения почек. Развивающийся при ожирении дисбаланс гормонов жировой ткани – гиперпродукция лептина и снижение синтеза адипонектина - являются патофизиологической основой нарушений барьерной и фильтрационной функций почек.
2. Синдром артериальной гипертензии и нарушения липидного метаболизма у больных МС являются независимыми предикторами нефропатии. Среди традиционных метаболических факторов риска сочетание гипертриглицеридемии и артериальной гипертензии является наиболее неблагоприятным.
3. При метаболическом синдроме концентрация альдостерона в крови возрастает по мере увеличения степени ожирения. Гиперальдостеронемия не зависит от традиционных факторов стимуляции гормона - активности ренина плазмы и концентрации калия. Гиперальдостеронемия является независимым предиктором развития МАУ и ухудшения фильтрационной функции почек.
4. У больных метаболическим синдромом гиперинсулинемия и инсулинорезистентность патогенетически связаны с АГ и дислипидемией; являются независимыми факторами риска развития поражения почек. При МС имеется генетическая предрасположенность к развитию инсулинорезистентности. Наличие генотипа Pro/Pro гена PPARG2 и генотипа Gly/Lys гена TCF7L2, G/Т гена KCNJ11 повышает риск развития синдрома ИР, но не влияет на риск развития поражения почек.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 113 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «материалы и методы исследования», «результаты собственного исследования» и «обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 245 источников, из которых 66 отечественных и 179 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком, 27 таблицами.
База проведения исследования
Исследование проведено в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени (Университетская клиническая больница №3) Первого МГМУ имени (директор – академик РАМН, профессор ).
Глубокую благодарность автор выражает своему научному руководителю д. м.н., профессору за терпение, поддержку и повседневную помощь на всех этапах выполнения диссертации. Искренне признательна академику РАМН, профессору за предоставленную возможность выполнения диссертации в одной из ведущих отечественных клиник, сохраняющей лучшие традиции школы академика .
Автор признателен всем сотрудникам кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ во главе с профессором , отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья и коллективу нефрологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени во главе с заведующей и главным врачом клиники – к. м.н., заслуженным врачом РФ .
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
В исследование включены 131 больной МС (84мужчин и 47женщин) в возрасте от 30 до 67 лет (средний возраст 52±9), находившихся на обследовании в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. (УКБ №3) в период с октября 2008 г. по сентябрь 2010 г. МС диагностировали на основании критериев, разработанных международной Федерацией СД 2005.
Диагноз метаболического синдрома установлен у 100% больных. В структуре метаболических расстройств преобладали нарушения липидного и углеводного метаболизма. Повышение триглицеридов (ТГ мг/дл) выявлено у 61%, среднее содержание ТГ(285±203), снижение ЛПВП(мг/дл) у-62% средняя концентрация (30±13), повышение общего холестерина (Общ. ХС мг/дл) у 22,1% средние значения (346±234). Нарушения углеводного обмена диагностировано у 61% обследованных. Признаки нарушения толерантности к углеводам имели 30% средняя концентрация глюкозы крови натощак(6,04±0,5), 30% страдали сахарным диабетом 2 типа. Артериальная гипертензия выявлена у 71% больных АДср (108±3).
На момент обследования у 35 человек диагностирован СД2 типа, из них 13 получали различные пероральные сахароснижающие препараты, 17 пациентов находилось на инсулинотерапии. Длительность заболевания составляла от 0 до 5 лет. Диагноз ставился на основании критериев ВОЗ (Report of a WHO Consultation, 1999).
Среди обследованных больных абдоминальное ожирение выявлено у 100% больных.
Наличие избыточной массы тела и ожирения оценивалось по ИМТ, рассчитанного по формуле: ИМТ= Масса тела (кг)/ Рост (м²). О степени избытка жировой ткани судили согласно классификации ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1999 г)
При оценке вклада компонентов, составляющих МС в развитии нефропатии в качестве маркеров поражения почек рассматривали: появление МАУ (альбуминурия 30-300мг/сут) или протеинурии(альбуминурия>300 мг/сут), развитие ХБП. Оценка стадии хронической болезни почек осуществлялась по классификации национального почечного фонда США K/ DOQI, 2002 (US National Kidney foundation-Kidney Disease Outcome Quality Initiative). Отдельно выделяли группу больных с изолированной гиперфильтрацией, которую констатировали при превышении абсолютных значений СКФ более 120 в отсутствие МАУ/ПУ.
Клиническое обследование включало в себя анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр и антропометрию - определение ИМТ(кг/м²), ОТ(см), окружность бедер - ОБ(см), соотношение ОТ/ОБ(см). Всем пациентам проведено исследования клинического анализа крови и мочи, суточной экскреции белка, микроальбуминурии, методом турбодиметрии (норма 0-30мг/сут), а также биохимическое исследование: в сыворотке венозной крови, взятого после 14 часового ночного голодания, определяли концентрацию глюкозы, показатели липидного спектра, клиренса креатинина.
Концентрацию общего холестерина и триглицеридов определяли ферментным фотометрическим методом; ЛПВП-иммуноферментным, ЛПНП-гомогенным методом прямого измерения без осаждения на автоматизированном биохимическом анализаторе LYASIS. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек для исключения аномалии развития почек, объемных образований почек и нефролитиаза.
Специальные методы исследования
Помимо определения СКФ по клиренсу эндогенного креатинина использовался расчет величины СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта: СКФк-г = (140-возраст) х m х0,85(для женщин)/S Cr x72, где СКФк-г-СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта - Гоулта мл/мин;m-масса тела исследуемого, кг;S Cr-сывороточный креатинин, мг/дл. Для определения уровня СКФ на стандартную поверхность тела, расчетные показатели приведены к стандартной поверхности тела.
Гормональные методы исследования.
Иммунореактивный инсулин (ИРИ) в сыворотке крови определен 94 больным. Использовался электрохемилюминесцентный метод и автоматический анализатор IMMULITE 2000 с использованием наборов реактивов и «Elecsys Insulin» фирмы «Roche Diagnostics». (норма 6-18 мкМЕ/мл). Оценка уровня инсулинорезистентности проводилась с помощью структурной математической модели на основе определения инсулина и глюкозы плазмы натощак, с вычислением индекса НОМА(Matthews DR et al., 1985):Индекс инсулинорезистентности (HOMA-ИР)=ИРИ (мкЕд/мл) х ГПН (ммоль/л)/22,5. Иммуноферментным методом 89 больным в сыворотке крови определяли уровень лептина(норма-15,7±11,6 нг/мл), адипонектина (норма-11,9±3,65нг/мл). Определение активности компонентов РААС проведено 80 больным иммуноферментым методом. Взятие крови осуществлялось после 2-х часового перерыва в положении лежа и повторный забор крови - после ходьбы в течении 2-х часов (норма ренин (лежа)-0,2-2,8нг/мл/час, ренин (стоя)-1,5-5,7нг/мл/час, альдостерон (лежа)-8-172 пг/мл, альдостерон (стоя)-30-355 пг/мл).
Молекулярно-генетические методы исследования выполнены 111 больным. Идентификация аллелей полиморфных маркеров гена KCNJ 11, PPARG2, TCF7L2, проводилась с использованием полимеразной цепной реакции.
После проведения всех обследований, в соответствии с задачами исследованиями выделены следующие группы больных: для оценки роли ожирения и гормонов жировой ткани в формировании нефропатии использовали деление больных на группы в зависимости от ИМТ (кг/м²).
При изучении роли ИР в развитии поражения почек, выделяли группы больных в зависимости от степени ИР-с низким индексом НОMA-IR<2 и высоким - НOMA-IR>2.
При изучении влияния артериальной гипертензии на функциональное состояние почек деление на группы осуществлялось с учетом стадии артериальной гипертензии, выраженности состояния инсулинорезистентности (HOMA-IR<2, HOMA-IR>2). При изучении липидных нарушений в развитии поражения почек деление больных на группы проводились по ИМТ(кг/м²) и с учетом индекса инсулинорезистентности.
Статистическая обработка данных
Анализ данных проводился с использованием программы «STATISTICA 7.0», были вычислены описательные статистики, критерий χ2 и корреляции между переменными, построены таблицы сопряженности. Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовались критерии χ2, Манна-Уитни и Стьюдента с оценкой их значимости р. Для определения того, является ли распределение нормальным, использовался критерий Колмогорова-Смирнова. За уровень значимости статистических показателей было принято значение р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Среди обследованных больных у 36% поражение почек отсутствовало. Нарушение барьерной функции выявлено у 40% из них у 24 выявлена - МАУ, у 16%-ПУ. Ранняя стадия нефропатии (гиперфильтрация без МАУ отмечалась 24% . По классификации Хронической болезни почек 1стадия выявлена у 20%,2-я у 17, 3 ст-3% обследованных больных(рис.1).
Выявлено, что по мере увеличения ИМТ частота сохранной функции почек уменьшалась практически в 2 раза. В структуре почечного поражения у больных морбидным ожирением преобладала гиперфильтрация, частота которой в этой группе больных составила 45% и была достоверно выше чем у больных с избыточным весом. Частота I, II, III стадии ХБП достоверно не отличалась в анализируемых группах больных (рис.2).
Таким образом, по мере увеличения степени ожирения у больных МС отмечалось ухудшение функции почек. Тесная связь ожирения и параметрами, отражающих функциональное состояние почек подтверждается данными корреляционного анализа. Выявлены следующие корреляции: в I группе - ИМТ и МАУ (r=0.6, p=0.02) , во II-группе ИМТ и креатинин (r=0,3 ,p=0.02), ИМТ и СКФ ( r=-0.24 ,p=0.02), ОТ и СКФ (r=-0.32, p=0.02), ОБ и МАУ (r=-0.36, p=0.02). В III группе ОТ/ОБ и МАУ (r=0,4, p=0,037).
Роль гомонов жировой ткани (лептина и адипонектина) в развитии поражения почек при метаболическом синдроме.
Уровни лептина и адипонектина оценены у 89 больных. Выявлено, что нарастание ИМТ сопровождается дисбалансом гормонов жировой ткани: по мере увеличения степени ожирения концентрация лептина увеличивалась, многократно превышая его нормальный уровень в группе больных морбидным ожирением на фоне одновременного снижения синтеза адпонектина (рис3).
С целью уточнения роли лептина и адипонектина в развитии поражения почек были сформированы группы больных в зависимости от экскреции белка в моче: нормоальбуминурией, микроальбуминурией, протеинурией. Выявлено, что нарастание уровня экскреции белка с мочой сопровождалось ростом лептина и снижением концентрации адипонектина. Наибольшее содержание лептина и наименьшее адипонектина отмечались у больных с МАУ и ПУ(рис. 4).
Значение артериальной гипертензии и нарушений липидного метаболизма в развитии поражения почек у больных с метаболическим синдромом, ассоциированным с ожирением
Среди обследованных больных АГ выявлена у 71 больного. На момент исследования различные антигипертензивные препараты получали 80% больных гипертонией, при этом необходимость в приеме 3-х и более препаратов у больных ожирением была выше чем в группе больных с избыточным весом и достигала 70%. Средний уровень САД, ДАД, а также АД ср. в анализируемых группах пациентов с МС не достигал целевых показателей, несмотря на прием антигипертензивных препаратов (Табл. 1).
Таблица 1. Показатели АД в зависимости от ИМТ
Параметры | I группа ИМТ 25-29,9кг/м² n=12 | II группа ИМТ 30-39,9 кг/м² n=44 | III группа ИМТ>40 кг/м² n=15 |
CАД мм. рт. ст. | 144±9 | 153±19 | 154±18³ |
ДАД мм. рт. ст | 92±7 | 97±10 | 97±10³ |
АД ср мм. рт. ст | 109±6 | 114±11 | 114±11³ |
Н. з-статистически незначимо. ¹-Различия между I и IIгруппой, ²между II и III, ³-между I и III. |
Оценивая влияние АД на функцию почек, проводилось деление больных на группы по стадиям ХБП. В группе больных, имеющих нарушение функции почек, соответствующие II и III стадиям ХБП показатели систолического и среднего АД оказались наибольшими и статистически достоверно отличались от уровня АД в группе больных с сохранной функцией почек. Отмечена тенденция к нарастанию показателей диастолического АД, достигающих максимального значения в группе больных с ХБП 1 стадией. Различия диастолического АД в анализируемых группах были статистически не достоверны. Кроме того, по данным регрессионного анализа САД является независимым фактором риска нарушения фильтрационной и барьерной
нкций почек(рис.5).
Нарушение показателей липидного спектра наблюдалось у 54% обследованных больных. Наиболее выраженные изменения липидного метаболизма отмечались у больных морбидным ожирением и характеризовались увеличением ТГ, ЛПОНП, ЛПНП(рис 6).
По данным проведенного корреляционного анализа нарушения липидного обмена были тесно связаны с функциональными параметрами почек (Табл.2).
Таблица 2. Результаты корреляционного анализа по Спирмену
Креатинин | СКФмл/мин/1.73м2 | МАУ | СПУ | |||||
r | p | r | p | r | p | p | r | |
ОбщХС | 0,24 | 0,03 | -0,38 | 0,03 | 0,24 | 0,04 | 0,2 | 0,09 |
ХС-ЛПОНП | 0,3 | 0,007 | -0,1 | 0,29 | 0,08 | 0,5 | 0,2 | 0,1 |
ХС-ЛПНП | 0,06 | 0,5 | -0,06 | 0,5 | 0,08 | 0,4 | -0,23 | 0,04 |
ХС-ЛПВП | -0,2 | 0,24 | -0,28 | 0,04 | -0,24 | 0,05 | -0,13 | 0,27 |
ТГ | 0,29 | 0,01 | -0,2 | 0,03 | 0,4 | 0,01 | 0,2 | 0,06 |
При проведении многофакторного анализа, который отражает сочетанное влияние компонентов МС на СКФ, выявлено, что сочетание АГ ((САДβ=-0.27,p<0.05) и ДАД(β=-0.26,p<0.05) и гипертриглицеридемии(β=-0.3,p<0.05) было наиболее неблагоприятным.
Значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированным с ожирением.
Содержание альдостерона и активность ренина плазмы определена у 80 больных МС. Выявлено, что с увеличением степени ожирением у больных МС уровень альдостерона значимо возрастал. При этом концентрация ренина в группах обследованных больных сохранялась в пределах нормы (Табл.3).
Таблица 3. Содержание альдостерона у больных ожирением
I группа ИМТ 25-29,9кг/м² n=7 | II группа ИМТ 30-39,9кг/м² n=51 | IIIгруппа ИМТ>40кг/м² n=22 | Норма |
| ||
Альдостерон, (стоя) | 109±11,7¹ | 270±190 | 288±138³ | 30-355 | p<0.05 |
|
Альдостерон (лежа) | 64,2±22¹ | 145±104 | 158±89,9³ | 8-172 | p<0.05 |
|
Ренин(стоя) | 2,6±3,4 | 2,1±1,2 | 2,4±1,2 | 1,5-5,7 | Н. з |
|
Ренин(лежа) | 1,5±1,4 | 2,2±1,6 | 1,74±0,26 | 0,2-2,8 | Н. з |
|
Калия мэкв/л | 4,8±0,4 | 4,5±0,4 | 4,3±0,3 | 1,5-5,7 | Н. з |
|
Н. з-статистически незначимо. ¹- различия между I и IIгруппой, ²между II и III, ³-между I и III. |
По данным корреляционного анализа выявлена прямая связь альдостерона в положении стоя и лежа с ИМТ(r=0,35 и r=0,45 соответственно. p<0.05). Проведенный регрессионный анализ показал независимое влияние альдостерона на ухудшение барьерной и фильтрационной функции почек (рис.7).
Значение гиперинсулинемиии и инсулинорезистентности в развитии поражения почек у больных метаболическим синдромом, ассоциированным с ожирением.
В данную часть исследования было включено 94 пациента, которым проведено определение инсулинемии и уровня инсулинорезистентности. Анализируя возможный вклад ИР в механизм поражении почек при МС, мы оценили взаимосвязь маркеров ИР с компонентами МС и функциональными параметрами почек.
По данным регрессионного анализа ИРИ оказывал независимое влияние на уровень АД.(рис 8).
Распределение показателей липидного спектра в зависимости от степени ИР, характеризовалось значимым повышением ТГ, ЛПОНП, ЛПНП., что отражает патогенетическую связь ИР с анализируемыми параметрами.
Распределение показателей липидного спектра в зависимости от степени ИР, характеризовалось значимым повышением ТГ, ЛПОНП, ЛПНП., что отражает патогенетическую связь ИР с анализируемыми параметрами(рис 9).
Для изучения роли инсулинорезистентности в формировании нефропатии метаболической природы, мы проанализировали влияние гиперинсулинемии и индекса НОМА на значения СКФ и величину альбуминурии. С этой целью выделено три группы больных в зависимости от уровня экскреции белкам с мочой. Концентрация ИРИ и индекс ИР достоверно увеличивались по мере нарастания экскреции белка с мочой, достигая максимальных значений у больных с ПУ. По данным регрессионного анализа, гиперинсулинемия является прогностическим фактором нарушения CКФ у больных МС(рис.10).
Изучение полиморфизмов генов, ассоциированных с инсулинорезистентностью
Ассоциации полиморфных маркеров генов(ПМ), определяющих формирование ИР, с генетической предрасположенностью к развитию МС и его
компонентов, а также с поражением почек исследованы у 111 больных. Выявлены аллели и генотипы, ассоциированные с повышенным риском развития МС
В группе больных МС преобладали гетерозиготные носители генов TCF7L 2 и KCNJ 11, а также носители генотипа Pro/Pro гена PPARG2, что в сравнении со здоровой популяцией, сопровождалось увеличением вероятности развития МС (OR=1,82 , CI=0,46-2,9; OR=2 CI=1,1-3,5; OR=1.64 0, CI=0,93-2,89 соответственно). При анализе клинических особенностей МС в группах больных, выделенных в зависимости от генотипов исследуемых ПМ, у носителей аллеля Gly гена KCNJ11 обнаружена тенденция к увеличению массы тела, а также к более частому выявлению повышения уровня глюкозы и АГ(рис.11).
Результаты многофакторного анализа
При многофакторном анализе, мы оценили совместное влияние компонентов МС, РААС, гормонов жировой ткани на почечный исход, за который принимали СКФ.. Наиболее неблагоприятным было сочетание АГ(β=-0,4,p<0.05 ), гиперлептинемии(β=-0,38, p<0.05), абдоминального ожирения(β=-0,6 p<0.05), глюкозы крови(β=-0,3, p<0.05).
Выводы
1. У больных МС и ожирением нефропатия развивается у 65% больных. По мере увеличения степени ожирения, частота поражения почек возрастает и составляет при избыточном весе 58,6% и морбидном ожирении – 84.6%. Нефропатия при МС проявляется нарушениями барьерной (развитием МАУ и ПУ в 24% и 16% соответственно) и фильтрационной функции: изолированной гиперфильтрацией -24% и снижением СКФ 20 %.
Поражение почек может вызывать каждый из компонентов МС. Сочетание ОЖ, артериальной гипертензии и гипертриглицеридемии является независимым предиктором снижения СКФ.
2. ОЖ у больных МС сопровождается дисрегуляцией гормонов жировой ткани, проявляющейся гиперпродукцией нефротоксического гормона лептина и одновременным снижением антиатерогенного гормона адипонектина. Увеличение степени ожирения усугубляет дисбаланс гормонов, что проявляется развитием почечной дисфункции.
3. Увеличение ИМТ у больных МС сопровождается значимым повышением АД с максимальными значениями в группе больных морбидным ожирением. АГ при МС патогенетически связана с развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
АГ в сочетании с нарушениями углеводного и липидного обмена является независимым фактором поражения почек (увеличения мочевой экскреции альбумина и снижения СКФ).
4. У больных МС и ожирением отмечаются выраженные нарушения липидного обмена - гипертриглицеридемия, повышением ЛПНП и ЛПОНП. Дислипидемия усиливается по мере нарастания ИМТ и степени висцерального ОЖ. Выявленный характер нарушений жирового обмена является значимым фактором риска развития МАУ/ПУ и снижения СКФ.
5. У больных МС отмечается независимая от традиционных факторов стимуляции гормона ( ренин, концентрация К в крови) гиперпродукция альдостерона, усиливающаяся по мере увеличения степени ожирения. Гиперпродукция альдостерона является независимым предиктором развития МАУ и ухудшения фильтрационной функции почек.
6. Повышения уровня ИРИ и ИР связано с увеличением степени ожирения. Усугубление ИР сопряжено с нарастанием АД и выраженностью нарушений липидного обмена, что отражает возможность опосредованного влияния ИР на функцию почек. Вместе с тем, выявлена связь показателей ИР с уровнем экскреции белка и СКФ, указывающая на прямое воздействие данных показателей на функцию почек.
Результаты проведенного генетического исследования выявили предрасположенность к развитию ожирения и формированию компонентов МС. Однако ассоциации полиморфных маркеров изучаемых генов( PPARG2, KCNJ11, TCF7L2.) с признаками поражения почек выявлено не было.
Практические рекомендации
1. У больных МС ожирение является значимым фактором риска поражения почек, в связи с чем, в данной группе больных необходимы постоянный контроль МАУ, ПУ и проведение профилактических мероприятий, направленных на снижение массы тела, в первую очередь за счет соблюдения диетических рекомендаций, активного образа жизни.
2. При наличии признаков нефропатии у больных МС рекомендуется исследование уровня альдостерона и ренина плазмы для определения дополнительных факторов риска и оптимизации нефропротективной стратегии. При наличии гиперальдостеронемии и отсутствии противопоказаний целесообразно назначение селективных антагонистов альдостерона.
3. При выявлении генотипа Pro/Pro гена PPARG2, Gly/Lys, гена KCNJ11 необходимо усилить профилактические мероприятия по предупреждению развития МС
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. , , Кутырина ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме. Нефрология и диализ 2010, Т12, № 1,c. 34-39.
2. , , Галлямов и функциональные параметры почек у больных с избыточной массой тела и ожирением. Итоговая научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день»: тезисы М., 2010, c. 88-89.
3. , , Шестакова ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Терапевтический архив 2010, N6, c. 21-25.
4. , , Шестакова альдостерона в поражении почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. Клиническая нефрология 2010, № 4,
c. 34-39.
5. , , Шестакова лептина и адипонектина в поражении почек у больных с метаболическим синдромом. Всероссийский конгресс нефрологов: материалы конгресса. Нефрология 2009, T13, № 3, c. 79-80.
6. , , Шестакова лептина и адипонектина в поражении почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Тезисы VI конференции РДО. Нефрология и диализ 2009, Т 11, №4 с. 331.
7. , Крячкова ожирения в поражении почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Итоговая научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день»: тезисы М., 2010; с. 154-155.
8. , , О, , Шестакова – фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2010, №2, с.45-50.
9. , , Шестакова полиморфного маркера Pro12Ala гена γ формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией. Сборник тезисов VII съезда Научного общества нефрологов России. М. 2010, с. 110-111.
10. Kryachkova A., Savelieva S., Gallyamov M., Kutyrina I. Insulin resistance and renal injuri in patients with obesity and various polymorphism of gene PPARγ. XLVII ERA-EDTA CONGRESS - II DGfN CONGRESS June 25-28, 2010, Munich, Germany. Nephrology Dialysis Transplantation Plus 2010- 3 Suppl 3 P.436.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
ДАД – диастолическое артериальное давление
ИМТ – индекс массы тела
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
МАУ – микроальбуминурии
НАУ – нормоальбуминурия
ОБ – окружность бедер
ОТ – окружность талии
ОТ/ОБ – отношение окружности талии к окружности бедер
ПМ-полиморфизм
ПУ – протеинурия
САД – систолическое артериальное давление
СД – сахарный диабет
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
CCP-сердечнососудистые заболевания
ТГ– триглицериды
ХС – общий холестерин
