Современная стратегия лечения фебрильной нейтропении у онкологических больных (стр. 2 )

Всего в процессе исследования нейтропения III-IV ст. имела место у 163 больных, которым в период, непосредственно предшествующий развитию нейтропении, было проведено 484 курса химиотерапии (3,5 курса на 1 больного).

Нейтропения III ст. была зарегистрирована у 98 больных (60,1%), нейтропения IV ст. – у 65 больных (39,9%) (таблица 5).

Таблица 5.

Сравнительная оценка предшествующей терапии у больных с нейтропенией III ст., нейтропенией IV cт. и фебрильной нейтропенией

Переменная	Больные с нейтропенией III ст.	Больные с нейтропенией IV ст.	Больные с фебрильной нейтропенией
Число больных	98	65	46
Предшествующее оперативное лечение - радикальная операция - паллиативная операция - эксплоративная операция	71 (72,4%) 65 (66,3%) 4 (4,1%) 2 (2,0%)	44 (67,7%) 36 (55,4%) 5 (7,7%) 3 (4,6%)	32 (69,6%) 27 (58,7%) 3 (6,5%) 2 (4,3%)
Предшествующая ЛТ - СОД 20Гр - СОД40-45Гр - СОД 60 Гр	66 (67,3%) 45 (45,9%) 20 (20,4%) 1 (1,0%)	40 (61,5%) 27 (41,5%) 9 (13,8%) 4 (6,2%)	26 (56,5%) 18 (39,1%) 7 (15,2%) 1 (2,2%)
Химиотерапия, на фоне которой развилась нейтропения III-IV cт. или ФН - адъювантная - по поводу местнораспространенной опухоли или неоадъювантная ХТ - по поводу прогрессирования опухоли - по поводу первичного метастатического заболевания	26 (26,5%) 18 (18,4%) 44 (44,9%) 10 (10,2%)	12 (18,5%) 16 (24,6%) 33 (50,7%) 4 (6,2%)	10 (21,7%) 11 (23,9%) 22 (47,8%) 3 (6,5%)
Количество курсов ХТ, непосредственно предшествовавших нейтропении 1 курс 2 курс 3 курса 4 курса 5 курсов 6 курсов	8 (8,2%) 15 (15,3%) 26 (26,5%) 25 (25,5%) 17 (17,4%) 7 (7,1%)	- 6 (9,2%) 13 (20,0%) 20 (30,8%) 19 (29,2%) 7 (10,8%)	- 6 (13,0%) 10 (21,7%) 15 (32,6%) 11 (23,9%) 4 (8,7%)
Предществующие режимы: -  антрациклин-содержащие -  таксан-содержащие (± антрациклины) -  прочие (без таксанов и антрациклинов)	54 (55,1%) 11 (11,2%)* 33 (33,7%)*	42 (64,6%) 16 (24,6%)* 7 (10,8%)*	22 (47,8%) 17 (37,0%)* 7 (15,2%)*

P. S. Статистические различия между группами недостоверны (p>0,05), за исключением различий в группах, получавших таксан-содержащие режимы и прочие режимы (*, p<0,05 - p<0,0001) (разъяснения в тексте).

Нейтропения III-IV ст. наступала на 7-19 дни от первого дня лечения (среднее значение - 9,8 дней, медиана – 10 дней). Длительность нейтропении III-IV ст. составляла от 3 до 14 дней (в среднем 5,3 дня, медиана – 5 дней). Надир нейтрофилов в среднем составил 690 кл/мм3 (190-870 кл/мм3).

При сравнении характеристик предшествующего лечения в группе больных с нейтропенией III ст. и IV ст. (отдельно) и фебрильной нейтропенией отмечалась сопоставимость характеристик в отношении большинства параметров (p>0,05). Статистические различия были достоверными лишь в отношении достоверно большей частоты нейтропений IV ст. и фебрильной нейтропении в группе, ранее получавшей препараты из группы таксанов с или без антрациклинов (24,6% против 11,2% для нейтропении IV ст. по отношению к нейтропении III ст., p<0,05; и 37,0% против 11,2% для фебрильной нейтропении по отношению к нейтропении III ст., p<0,0001).

Обратная картина наблюдалась среди больных, получавших терапию без включения таксанов и антрациклинов. Превалировали нейтропении III ст. Частота нейтропении IV ст. была достоверно меньше частоты нейтропении III ст. (10,8% против 33,7%, p<0,0001). Аналогично частота фебрильной нейтропении была достоверно ниже частоты нейтропении III ст. (15,2% против 33,7%, p<0,02).

Следует отметить, что достоверных различий между частотой нейтропении IV ст. и частотой фебрильной нейтропении в обоих вышеперечисленных случаях не было (p>0,05).

Фебрильная нейтропения развилась у 46 из ,2%) нейтропенией III-IV ст., в т. ч. у 34 больных раком молочной железы (все – женщины) и 12 больных другими солидными опухолями (8 мужчин и 4 женщины). Общее количество эпизодов фебрильной нейтропении составило 65, т. е. у 19 больных отмечались повторные эпизоды.

Начало фебрильной нейтропении наблюдалось на 7-14 сутки (среднее значение – 7,9 суток, медиана – 8 суток). Длительность фебрильной нейтропении составляла 3-8 дней (среднее значение 4,8 суток, медиана – 5 дней).

Ретроспективный анализ частоты развития фебрильной нейтропении в зависимости от предшествующего лечения показал, что наиболее миелосупрессивными являлись схемы, содержащие антрациклины либо таксаны с или без антрациклинов: частота фебрильной нейтропении составляла 47,8% и 37,0%, соответственно.

II. Однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы

В группе больных РМЖ (n=547), получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в гг., были оценены факторы риска развития фебрильной нейтропении (таблица 6).

Таблица 6.

Факторы риска развития ФН у больных раком молочной железы (n=547)

Фактор риска	Больные не имевшие фебрильной нейтропении	Больные с фебрильной нейтропенией	p
Всего больных	513	34
Возраст	53,1 (19-77)	50,1 (23-66)
Пол: женский мужской	512 1	34 0
Общее состояние по шкале ECOG 0-1 2	,2%) ,8%)	15 (44,1%) 19 (55,9%)	<0,05 <0,05
Вес: < 60 кг > 60 кг	,7%) ,3%)	9 (26,5%) 25 (73,5%)	Н. Д. Н. Д.
Гипопротеинемия < 65 г/л и/или гипоальбуминемия <37 г/л	,8%)	15 (44,1%)	<0,05
Поражение костного мозга	6 (1,2%)	2 (5,9%)	Н. Д.
Прогрессирование опухоли	,6%)	22 (64,7%)	<0,05
Сопутствующие заболевания Ожирение ≥ 2степени ХНЗЛ* Сердечно-сосудистая патология Сахарный диабет Анемия (Hb < 110 г/дл) Нарушение функции печени** Нарушение функции почек***	23 (4,5%) 31 (6,0%) 97 (18,9%) 56 (10,9%) ,7%) 47 (9,2%) 22 (4,3%)	2 (5,7%) 7 (20,6%) 8 (23,5%) 3 (8,8%) 13 (38,2%) 7 (20,6%) 2 (5,9%)	Н. Д. <0,05 Н. Д. Н. Д. <0,05 Н. Д. Н. Д.
Сопутствующая инфекция****	7 (1,4%)	1 (2,9%)	Н. Д.
Предшествующая нейтропения III-IV ст. при той же схеме ХТ	97 (18,9%)	21 (61,7%)	<0,0001
Вид химиотерапии антрациклин-содержащая таксан-содержащая без антрациклинов и таксанов	240 (46,8%) 94 (18,3%) ,9%)	19 (55,9%) 15 (44,1%) -	Н. Д. <0,002 <0,0001
Предшествующая химиотерапия 1-3 курса ≥ 4 курсов	,0%) ,0%)	10 (29,4%) 24 (70,6%)	<0,0001 <0,0001
Начало курса ХТ на фоне нейтропении 1500 – 2000 кл/мм3	6 (1,2%)	2 (5,9%)	Н. Д.
Предшествующая лучевая терапия на область зон кроветворения (таз)	60 (11,7%)	7 (20,6%)	Н. Д.

*ХНЗЛ – хронические неспецифические заболевания легких; ** билирубин > 20,5 ммоль/л, АЛТ > 43 Е/л, АСТ > 35 Е/л, ЛДГ > 450 Е/л, ГГТП > 30 Е/л, ЩФ > 250 Е/л; *** креатинин > 115 мкмоль/л, мочевина > 7,5 ммоль/л; **** хроническая уроинфекция, гайморит и т. п. Н. Д. – разница недостоверна (p>0,05).

Как следует из таблицы 6, достоверными факторами риска развития фебрильной нейтропении являлись общее состояние по шкале ECOG, равное 2; гипопротеинемия/гипоальбуминемия; прогрессирование опухоли; наличие в анамнезе хронических неспецифических заболеваний легких и анемии (для всех сравнений p<0,05). Характеризуя проведенное лечение, можно отметить, что факторами риска развития фебрильной нейтропении предшествующая нейтропения III-IV ст. при проведении той же схемы химиотерапии (p<0,0001); использование таксан-содержащих режимов химиотерапии (p<0,002) и ≥ 4 курсов предшествующей химиотерапии (p<0,0001). Это означает, что больные, у которых развилась фебрильная нейтропения, достоверно чаще получали массивное и высокомиелосупрессивное противоопухолевое лечение и страдали различными сопутствующими заболеваниями.

III. Этиологическая структура возбудителей инфекции у больных с ФН

3.1.Микробиологический пейзаж в отделении химиотерапии ГКБ N33 ( гг.)

В целях разработки стратегии антибактериальной терапии на основе изучения микробиологического пейзажа в отделении химиотерапии ГКБ N33 был проведен ретроспективный анализ таксономической структуры, включавший 41 штамм микроорганизмов, выделенных в гг. от больных с фебрильной нейтропении. Проанализированные биоматериалы (n=59) включали: мазок из зева – 22, кровь – 21, мочу – 13, мокроту – 3, раневое отделяемое – 2.

В мазках из зева в 14 случаях был отмечен рост нормальной флоры зева, в 5 случаях – различные энтеробактерии (кишечные палочки, энтеробактер, клебсиелла) и в 3 случаях - золотистые стафилококки. Все выделенные микроорганизмы обладали высокой чувствительностью к тестируемым антибиотиками и, по-видимому, колонизировали слизистые оболочки.

Из 21 посева крови в 4 случаях был получен рост микроорганизмов. Были выделены эпидермальные стафилококки (3 – метициллин-чувствительные и 1 – метициллин-резистентный).

Из мочи в 5 случаях высевались кишечные палочки, в 6 случаях – энтерококки, в 2 случаях – дрожжеподобные грибы рода Candida.

В отделяемом из ран высевалась в 1 случае – Morganella morganii, и еще в 1 случае –Staphylococcus aureus.

Ни у одного больного не было выделено синегнойной палочки, что в дальнейшем было учтено при назначении антибиотикотерапии больным с фебрильной нейтропенией.

3.2. Сравнительный анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных в различных клинических подразделениях ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ( гг.)

Анализ таксономической структуры микроорганизмов выявил существенные различия в спектре возбудителей, высеваемых из патологических материалов, полученных у больных солидными опухолями (в отделении химиотерапии, отделении клинической фармакологии и отделении комбинированных методов лечения ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Эти больные характеризуются низким риском возникновения инфекции (в отличие от онкогематологических больных) (таблица 7).

Таблица 7.

Сравнительный анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных в различных клинических подразделениях ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ( гг.)

Микроорганизмы	Все отделения ГУ РОНЦ (n=2029)	Отделения КМЛ, химиотерапии, клинической фармакологии* (n= 248)	Отделение химиотерапии гемобластозов (n=305)	Хирурги-ческие отделения ГУ РОНЦ (n=1476)
Грам(+)микроорганизмы Staphylococcus aureus КНС* Streptococcus spp. Enterococcus spp. Другие Грам(+) микроор.	,0%) ,6%) ,2%) 21 (1,0%) ,6%) 72 (3,6%)	,0%) 19 (7,7%) 52 (21,0%)† 5 (2,1%) 25 (10,0%)† 8 (3,2%)	,9%)† 37 (12,1%) 57 (18,7%)† 3 (1,0%) 14 (4,6%)† 32 (10,5%)	,7%)† ,1%) ,5%)† 13 (0,9%) ,0%)† 32 (2,2%)
Грам(-) микроорганизмы Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella spp. Proteus spp. Другие энтеробактерии Pseudomonas aeruginosa Другие псевдомонады Неферм. Грам(-) бактерии‡	,3%) 58 (3,0%) 94 (4,7%) ,5%) 157 (7,7%) 34 (1,6%) 80 (3,9%) ,1%) 14 (0,7%) 61 (3,1%)	,3%)† 5 (2,0%) 14 (5,6%) 29 (11,7%) 19 (7,7%) 1 (0,4%) 10 (4,0%)† 29 (11,7%)† - 3 (1,2%)†	,8%)† 12 (3,9%) 16 (5,2%) 24 (7,9%)† 22 (7,2%) 3 (1,0%) 2 (0,7%)† 15 (4,9%)† 1 (0,3%) 8 (2,7%)	,5%)† 41 (2,8%) 64 (4,3%) ,3%)† 116 (7,9%) 30 (2,0%) 68 (4,6%)† ,3%)† 13 (0,9%) 50 (3,4%)†
Дрожжеподобные грибы Candida spp. Прочие**	,7%) ,1%) 13 (0,6%)	29 (11,7%)† 28 (11,3%)† 1 (0,4%)	59 (19,3%)† 55 (18,0%)† 4 (1,3%)	130 (8,8%)† 122 (8,3%)† 8 (0,5%)

* коагулазо-негативные стафилококки (Staphylococcus epidermidis, S. haemolyticus и др.);

** Geotrichum; Trichosporon; Saccharomyces и др. ‡ Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia и др. † p<0,05-p<0,0001.

Изучение таксономической структуры возбудителей инфекции показало, что у больных гемобластозами чаще высевались грамположительные микроорганизмы и дрожжеподобные грибы, что связано с большей длительностью фебрильной нейтропении и большей длительностью стояния подключичных катетеров в этой группе больных (p<0,05- p<0,002). Существенных отличий в спектре возбудителей больных солидными опухолями, получающих химиотерапию, и подвергнутых хирургическому лечению, не отмечено (p>0,05) (таблица 7).

3.3. Анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных из крови больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией в ГКБ N 33 в сравнении с аналогичными данными в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ( гг.)

Учитывая, что у подавляющего большинства (96,6%) больных, участвовавших в проспективном исследовании антибиотикотерапии ( гг., ГКБ N33) фебрильная нейтропения протекала как лихорадка без установленного очага инфекции, основным анализируемым биоматериалом являлась кровь пациентов. Результаты исследования таксономической структуры и антибиотикочувствительности отражены в таблице 8.

Среди 30 больных, госпитализированных в связи с фебрильной нейтропенией в отделение химиотерапии ГКБ N 33, бактериемия была выявлена у 3 из 30 больных (10,0%).

Сходную частоту бактериемии (10,5%-18,5%) наблюдали в посевах у больных с фебрильной нейтропенией, находившихся в трех химиотерапевтических подразделениях ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, где проводится лечение по поводу солидных злокачественных опухолей. Наиболее частыми возбудителями являлись коагулазонегативные (5/14, 35,7%) и золотистые (3/14, 21,3%) стафилококки.

Источником бактериемии в одном случае являлась послеоперационная рана на передней грудной стенке, откуда высевался тот же микроорганизм. Предполагаемыми источниками бактериемии также могли являться центральные венозные катетеры и желудочно-кишечный тракт (мукозиты). Во всех случаях проводилась терапия согласно антибиотикограмме с клиническим эффектом. Смертельных исходов не было.

Полученные результаты сравнивались с результатами посевов крови у больных с фебрильной нейтропенией высокого риска инфекции, а именно у онкогематологических больных, которые находились в гг. в отделении химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Наиболее частыми возбудителями являлись золотистые стафилококки (n=5, 21,7%), коагулазо-негативные стафилококки (n=6, 26,0%) и кишечные палочки (n=6, 26,0%). В девяти случаях была подтверждена катетер-ассоциированная инфекция, вызванная золотистыми стафилококками (n=3), кишечными палочками (n=5), синегнойной палочкой (n=1).

Таблица 8.

Спектр микроорганизмов, выделенных из крови больных с фебрильной нейтропенией и число резистентных микроорганизмов у больных солидными опухолями и онкогематологических больных ( гг).

	Солидные опухоли (низкий риск ФН)	Онкогема-тология (высокий риск ФН)
ГКБ 33	Отделения ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина	ГУ РОНЦ
Отд. х/т (n=3)	Отд. х/т (n=2)	Отд. КМЛ (n=5)	Отд. кл. фарм (n=4)	Отд. х/т гемобласт. (n=23)
Таксономическая структура
Staphylococcus aureus КНС* Enterococcus spp. Редкие микроорганизмы** Всего Грам(+) микроорганизмов	- 3/3 - - 3/3	- - - - -	2/5 1/5 - - 3/5	1/4 1/4 - - 2/4	5 (21,7%) 6 (26,0%) 1 (4,4%) 1 (4,4%) 13 (56,5%)
Enterobacter-Klebsiella-Serratia Escherichia coli Acinetobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Всего Грам(-) микроорганизмов	- - - - -	1/2 - - - 1/2	1/5 - 1/5 - 2/5	- 1/4 - - 1/4	2 (8,7%) 6 (26,0%) 1 (4,4%) 1 (4,4%) 10 (43,5%)
Грибы рода Candida	-	1/2	-	1/4	0%
Частота выделения резистентных микроорганизмов
Метициллин-резистентные Staphylococcus aureus КНС БЛРС-продуцирующие*** Escherichia coli	- 1/3 -	- - -	- 1/5 -	- 1/4 -	2/4 (50,0%) 5/6 (83,3%) 4/6 (66,7%)

* коагулазо-негативные стафилококки; **Listeria monocytogenes;