Современная стратегия лечения фебрильной нейтропении у онкологических больных (стр. 1 )

На правах рукописи

ВАРЛАН Геннадий Валентинович

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ

У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.14 – Онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008 г.

Работа выполнена в Государственном учреждении Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор ЕА. Прохорович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «____»_____________ 2008 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета (Д 001.17.01) ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук (Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Автореферат разослан «____»______________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д. м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Цитостатическая химиотерапия, используемая для лечения солидных опухолей, в том числе рака молочной железы, рака легкого и других злокачественных новообразований, способна вызывать нейтропению различной глубины и длительности в 5 - 79% (в среднем 30-40%) наблюдений (Bow E. J., 1998; Viscoli C.& Castagnola E., 2002).

Высокий риск развития инфекции на фоне нейтропении обусловил выделение симптомокомплекса, известного как фебрильная нейтропения, требующая применения комплекса лечебных и диагностических мероприятий и пристального внимания к больному ввиду повышенной частоты развития тяжелых осложнений и смертельного исхода.

Фебрильная нейтропения является серьезным фактором, ограничивающим планируемую интенсивность противоопухолевой химиотерапии и, как правило, требует отсрочки проведения очередного курса лечения или снижения доз цитостатиков, что сказывается на эффективности противоопухолевого лечения (, 2004; Dale D. et al., 2003; Lyman G. H. et al., 2005).

К основным факторам риска развития инфекции относится глубина и длительность нейтропении. При этом риск инфекционных осложнений у больных с нейтропенией обусловлен не только уменьшением абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов, но и нарушением функциональных свойств нейтрофилов (хемотаксис; фагоцитоз; нарушение экзогенной продукции ИЛ-1, ИЛ-3, ГМ-КСФ, Г-КСФ; изменение активности ряда ферментов; снижение образования активных форм кислорода [Flora S. J., 2007; Valko M. et al., 2006]). Механизмы этих дисфункций и их роль в антимикробной активности нейтрофилов в настоящее время недостаточно ясны.

Несмотря на широкие клинические испытания, проводимые с начала 1970-х годов, единого режима эмпирической антибиотикотерапии, используемой в первой линии лечения фебрильной нейтропении, не существует. При выборе схемы антибиотиков следует учитывать данные о таксономической структуре и антибиотикочувствительности клинически значимых патогенов в конкретном лечебном учреждении и возможность развития кумулятивной токсичности при использовании цитостатиков, обладающих сходным спектром побочных эффектов.

С другой стороны, изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов под воздействием некоторых антибиотиков не всегда однозначны: антибиотики могут, как активировать, так и угнетать функциональную активность нейтрофилов пациентов (Bialasiewicz P. et al., 2000; Gressier B. et al., 1998; Labro M. T., 2000).

В последние 10-15 лет накоплен значительный опыт использования колоние-стимулирующих факторов (КСФ) у больных с фебрильной нейтропенией ( и др., 2006; Aapro M. S. et al., 2006; Berghmans T. Et al., 2002; Clark O. A. et al., 2005; Smith T. J. et al., 2006). Отмечено, что использование гранулоцитарного КСФ в качестве дополнения к антимикробной терапии достоверно снижает риск развития фебрильной нейтропении (p<0,0001) и документированной инфекции (p<0,001) (Lyman G. H. et al., 2002). Показано, что КСФ стимулируют функциональную активность нейтрофильных лейкоцитов, усиливая их антителозависимую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам; фагоцитоз бактерий и грибов; способствуя миграции нейтрофилов из периферической крови в очаги инфекции (Alp E. et al., 2004; Agalar C. et al., 2005; Bauhofer A. et al., 2004).

Тем не менее, при решении вопроса о применении КСФ у больных с фебрильной нейтропенией до сих пор нередко пользуются лишь экономическими соображениями (Lyman G. H. et al., 2004). В связи с этим существует настоятельная необходимость тщательной оценки миелотоксического потенциала современных режимов химиотерапии, выявление групп больных, обладающих максимальным риском развития фебрильной нейтропении, что требует разработки и оценки современных подходов к использованию колониестимулирующих факторов в лечении инфекционных осложнений на фоне нейтропении.

Цель исследования

Разработка стратегии антимикробной терапии и профилактики/лечения колоние-стимулирующими факторами больных солидными злокачественными опухолями с фебрильной нейтропенией.

Задачи исследования

1.  Анализ частоты и факторов риска возникновения фебрильной нейтропении при стандартных режимах химиотерапии у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями.

2.  Сравнительный анализ этиологии инфекционных осложнений при фебрильной нейтропении низкого и высокого риска развития инфекции.

3.  Сравнительная оценка в проспективном рандомизированном исследовании эффективности и безопасности парентеральных и пероральной схем антибиотикотерапии у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

4.  Анкетирование больных с целью изучения комплаэнтности и предпочтения больными пероральной или парентеральной схем антибиотикотерапии.

5.  Проспективная оценка эффективности использования гранулоцитарных колоние-стимулирующих факторов (филграстима и пегфилграстима) в профилактике фебрильной нейтропении.

6.  Проспективное клиническое изучение эффективности использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении фебрильной нейтропении в сочетании с антибиотиками.

7.  Исследование кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы под действием химиотерапии.

8.  Изучение влияния антибиотиков и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кислородзависимую антимикробную активность нейтрофилов in vitro.

9.  Оценка закономерностей изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов при сочетанной терапии гранулоцитарными колониестимулирующими факторами и антибиотиками с целью разработки подходов к рациональному использованию КСФ у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

Научная новизна

Впервые в России проанализирована частота развития фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями в зависимости от режима химиотерапии, проведен однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении, а также изучена этиологическая структура возбудителей инфекционных осложнений, развившихся на фоне нейтропении у больных солидными злокачественными опухолями.

В рандомизированном исследовании показана равная эффективность антибактериальной терапии цефтриаксоном с или без амикацина, что свидетельствует об эффективности и целесообразности использования монотерапии цефтриаксоном в условиях низкой частоты выявления синегнойной инфекции. Также в рандомизированном исследовании продемонстрирована равная эффективность парентеральной и пероральной антибиотикотерапии.

Впервые проведено анкетирование больных и оценка комплаэнтности, переносимости и предпочтения больными парентеральной или пероральной антибиотикотерапии.

Впервые получены и проанализированы результаты исследования образования активных форм кислорода нейтрофилами больных раком молочной железы на фоне химиотерапии, что позволило достоверно определить сроки наибольшей уязвимости больного в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.

Предложено введение определения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов в алгоритм обследования с больных с фебрильной нейтропенией.

В опытах in vitro выявлены характерные закономерности в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов доноров под действием антибиотиков и колониестимулирующих факторов.

Впервые показано стимулирующее действие гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на функциональную (антимикробную) активность нейтрофилов у пациентов раком молочной железы, обосновывающее их использование в профилактике и лечении фебрильной нейтропении. Показана целесообразность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у больных с низкими показателями кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов.

Практическая значимость работы

На основании результатов исследования разработана стратегия лечения больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

Показана эффективность как парентеральной, так и пероральной антибактериальной терапии фебрильной нейтропении, а также представлена субъективная оценка режимов антибиотикотерапии больными, позволяющая максимально учитывать их предпочтения.

Путем однофакторного анализа факторов риска определена группа больных, наиболее уязвимых в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.

Выявлена равная клиническая эффективность профилактического использования гранулоцитарных колониестимулирущих факторов (филграстим, пегфилграстим), применение которых позволяет не только в полном объеме проводить химиотерапевтическое лечение, что в конечном итоге способствует улучшению качества жизни и отдаленных результатов лечения больных.

Путем анализа биохимических закономерностей в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией достоверно показана обоснованность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при наличии у больных факторов риска.

Разработанные режимы профилактики и лечения фебрильной нейтропении низкого риска у больных солидными опухолями могут быть использованы в практике российских онкологических стационаров.

Внедрение результатов в практику

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе отделения химиотерапии ГКБ N 33 г. Москвы.

По результатам диссертации опубликовано 27 печатных работ.

Материалы диссертации доложены на 9 отечественных и зарубежных симпозиумах и конференциях: 1) V Российская Онкологическая Конференция, 21-23 ноября 2001 г., Москва; 2) Международная конференция «Хирургические инфекции: профилактика и лечение», 29-30 мая 2003 г., Москва; 3) 6-th Eur Congr Chemother and Infection, 1-3 December, 2004, Paris, France; 4) VIII Российский Онкологический Конгресс, 23-25 ноября 2004 г., Москва; 5) 2-ая Международная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», 10-1 ноября 2004 года, Москва; 6) VII Международная конференция МАКМАХ/ESCMID, 24-26 мая 2005 г., Москва. 7) ESMO Scientific and Educational Conf, 2-5 June, 2005, Budapest, Hungary; 8) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 20 марта 2007 г., Санкт-Петербург; 9) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 18 октября 2007г., Томск.

С целью практического внедрения в соавторстве с и написана глава «Фебрильная нейтропения. Рациональные подходы к профилактике и лечению» в издании «Инфекции в онкологии» под ред акад. М.И. Давыдова, проф. Н.В. Дмитриевой, Москва, Практическая медицина, 2008.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекции в онкологии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии гемобластозов, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, лаборатории иммунологии гемопоэза НИИКО, лаборатории молекулярно-биологических методов исследований НИИ Канцерогенеза ГУ РОНЦ им РАМН и отделения химиотерапии ГКБ N 33 г. Москвы 14 декабря 2007 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы», 5 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 19 отечественных и 230 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 13 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В клиническую часть исследования вошли 829 онкологических больных, из них 300 - нейтропенией III-IV степени (ст.) и 156 - с фебрильной нейтропенией (ФН). С целью анализа кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов методом хемилюминесценции проведено 80 исследований у онкологических больных и 118 исследований у здоровых лиц (доноров). Анализ таксономической структуры возбудителей инфекций у больных с фебрильной нейтропенией проведен на 2070 штаммах микроорганизмов (таблица 1).

Таблица 1.

Материалы и методы исследования

NN	Название исследования	Объект исследования
1	Анализ частоты развития нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями (ретроспектив-ное исследование)	692 больных солидными опухолями, находившихся в отделении химиотерапии городской клинической больницы (ГКБ)N 33 г. Москвы в гг.
2	Однофакторный статистический анализ 22 факторов риска развития фебрильной нейтропении	547 больных раком молочной железы, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в гг., включенных в предыдущее исследование
3	Изучение этиологической структуры возбудителей инфекции у больных с фебрильной нейтропенией	1) Ретроспективный анализ микроорганизмов (n=41), выделенных из 59 патологических материалов от больных с фебрильной нейтропенией, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N33 в гг. до начала проспективного клинического исследования. 2) Сравнительный анализ микроорганизмов (n=2029), выделенных из патологических материалов больных, находившихся в клинических подразделениях ГУ РОНЦ им. РАМН в гг., включая 89 микроорганизмов, выделенных из крови больных, находившихся в отделении химиотерапии, отделении комбини-рованных методов лечения, отделении клинической фармакологии и отделении химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ (где наиболее часто находятся больные с ФН) в гг.
4	Проспективное изучение эффективности антибиотикотерапии при фебрильной нейтропении	87 больных различными солидными опухолями с фебрильной нейтропенией, получавших антибиотикотерапию в отделении химиотерапии ГКБ N33 в гг.
5	Оценка больными компла-энтности и переносимости антибиотикотерапии (по данным анкетирования)	67 больных, включенных в предыдущее исследование
6	Проспективное изучение эффективности гранулоци-тарных колониестимули-рующих факторов в профилактике и лечении фебрильной нейтропении	50 больных солидными опухолями с ожидаемой или развившейся фебрильной нейтропенией, получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в гг.
7	Изучение кислородзависи-мой антимикробной актив-ности нейтрофилов методом хемилюминесценции	118 исследований, проведенных у здоровых лиц (доноров) и 80 исследований у онкологических больных, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в гг., с определением антимикробной активности нейтрофилов методом хемилюминесценции до и после проведения химиотерапии

Фебрильную нейтропению определяли как состояние, характеризующееся развитием фебрильной лихорадки на фоне снижения абсолютного числа нейтрофилов (гранулоцитов) ниже 500 кл/мм3 (нейтропения IV ст.) или ниже 1000 кл/мм3 (нейтропения III ст.) по шкале CTCAE (Version 3.0, 2003) c ожидаемым дальнейшим снижением числа нейтрофилов.

Фебрильной лихорадкой в соответствии с определением Immunocompromized Host Society (США) считали повышение температуры (измеренной орально) выше 38,5оС однократно или выше 38,0оС более 2-х раз в течение 12 часов.

Высокий или низкий риск развития фебрильной нейтропении оценивали по шкале Multinational association for supportive care in cancer (MASCC). В проспективное исследование антибиотикотерапии включались больные, оцениваемые по шкале MASCC как имевшие низкий риск развития инфекции (сумма баллов ≥ 21).

Идентификацию микроорганизмов и определение антибиотикочувствительности проводили с использованием автоматического микробиологического анализатора «Vitek2» («Биомерье», Франция). Интерпретация полученных результатов осуществлялась в соответствии со стандартами NCCLS (Document M100-S16, 2006).

Кислородзависимая антимикробная активность нейтрофилов оценивалась по их способности образовывать активные формы кислорода при инкубации с опсонизированным зимозаном, форбол-12-миристат-13-ацетатом и N-формил-метионил-лейцил-фенилаланином. В качестве усилителей люминесценции использовали люминол в концентрации 24,5мкМ или люцегинин в концентрации 67мкМ. Люминол-усиленная хемилюминесценция регистрировала весь пул активных форм кислорода и отражала суммарную активность миелопероксидазы и НАДФН-оксидазы, а люцегинин-усиленная хемилюминесценция измеряла образование супероксидного анион-радикала (·О2¯) и оценивала активность НАДФН-оксидазы.

Образование активных форм кислорода нейтрофилами пациентов оценивалось относительно «нормы», которой считали кислородзависимую антимикробную активность нейтрофилов периферической крови, полученной у 100 доноров.

Изучение влияния цефтриаксона и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кислородзависимую антимикробную активность in vitro проводили путем их инкубации с суспензией нейтрофилов доноров.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ Excel (Microsoft, США), Statistica 6,0 (Statsoft, Inc., США). Достоверность различий сравниваемых величин оценивалась с помощью параметрического t - критерия Стьюдента; непараметрического Т - и W-критерия Вилкоксона. Различия считались достоверными при р<0,05. Обработка данных проводилась на компьютере IBM PC с использованием программы “Luminograf “, разработанной в Томском НИИ онкологии , , и .

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Ретроспективный анализ частоты возникновения нейтропении III-IVстепени и фебрильной нейтропении (ФН) у больных солидными опухолями

1.1. Сравнительные характеристики больных

Из 692 больных, госпитализированных в гг. в отделение химиотерапии ГКБ N33 г. Москвы, нейтропения III–IV степени выраженности была зарегистрирована у 163/692 больных (23,6%), фебрильная нейтропения - у 46 из 692 больных (6,6%), что составило 28,2% от числа больных с глубокой нейтропенией (III-IV ст.). Характеристики пациентов с нейтропенией III-IV ст. и фебрильной нейтропенией представлены в таблицах 2-4. Наиболее репрезентативной была группа больных раком молочной железы. Среди них нейтропения III-IV ст. развилась у 134 из ,5%), а фебрильная нейтропения – у 34 из 547 (6,2%) больных, что составило 25,4% от числа больных с нейтропенией III-IV ст. В таблице 3 представлены сравнительные характеристики больных раком молочной железы, касающиеся стадии заболевания и предшествующего лечения.

Таблица.2.

Сравнение больных, получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N33 в гг., и пациентов с нейтропенией III-IV ст. и фебрильной нейтропенией по полу, возрасту и диагнозам

Характеристики	Всего больных	Больные с нейтропенией III-IVст.	Больные с фебрильной нейтропенией
Всего больных в т. ч. женщины мужчины	692 ,8%) 91 (13,2%)	163 ,7%) 25 (15,3%)	46 38 (82,6%) 8 (17,4%)
Средний возраст, годы	52,1 (19-77)	50,8 (23-75)	50,1 (23-66)
Диагнозы: Рак молочной железы T1-4N0-2M0-1 Рак желудка T3-4N1-2M0-1 Рак прямой кишки T3-4N0-2M0 Рак сигмовидной кишки T4N0M0 Рак ротоглотки T4N2-3M0 Рак гортаноглотки T3N1-2M0 Рак языка T2-3N0M0 Рак легкого T3N1-2M0 Рак яичников T3а-сN2M0 Меланома T2N0-1M0-1 Дерматофибросаркома Метастазы в л/узлы шеи без первичного очага	,0%) 37 (5,4%) 24 (3,5%) 7 (1,0%) 9 (1,3%) 12 (1,7%) 4 (0,6%) 22 (3,2%) 19 (2,7%) 8 (1,2%) 1 (0,1%) 2 (0,3%)	,2%) 6 (3,8%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) 3 (1,8%) 3 (1,8%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)	34 (73,9%) 4 (8,7%) 3 (6,5%) - 1 (2,2%) - 1 (2,2%) 2 (4,3%) 1 (2,2%) - - -

Во всех сравнениях p>0,05.

145 из ,0%) больных, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N33 в гг., имели другие злокачественные новообразования. При этом нейтропения III – IV ст. была зарегистрирована у,0%) больных, фебрильная нейтропения – у 12 из 145 (8,3%) больных, что составило 41,4% пациентов с нейтропенией III-IV ст.

Больные, получавшие противоопухолевое лечение по поводу рака молочной железы, чаще подвергались комплексному лечению, поэтому среди них высок процент больных, подвергшихся радикальной операции и лучевой терапии (p<0,0001) (таблицы 3-4). Среди больных другими злокачественными опухолями пациенты чаще получали оперативное лечение в комбинации с адъювантной терапией либо химиолучевое лечение. И в той и другой группе количество больных, ранее получавших химиотерапию, составляло 85,0% и 87,6% (p>0,05), что позволяет считать их сопоставимыми и проводить дальнейший анализ нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении независимо от нозологической формы заболевания.

Таблица.3.

Сравнение больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N33 в гг., и пациентов с нейтропенией III-IV ст. и фебрильной нейтропенией по стадиям заболевания и предшествующему лечению

Характеристики	Всего больных РМЖ	Больные РМЖ с нейтропенией III-IV ст.	Больные РМЖ с фебрильной нейтропенией
Всего больных РМЖ* I (T1N0M0) Iia (T1N1M0, T2N0M0) Iib (T2N1M0, T3N0M0) IIIa(T1-2N1M0, T3N1-2M0) IIIb (T4N0-2M0) IV (T2-3N0-2M1, T4N1-2M1) Стадия неизвестна	22 (4,1%) ,2%) 117(21,2%) ,3%) 25 (4,5%) 92 (16,7%) 11 (2,0%)	5 (3,7%) 34 (25,0%) 22(16,2%) 40 (29,4%) 15 (11,0%) 16 (11,7%) 4 (3,0%)	34 - 6 (17,6%) 8(23,5%) 11 (32,3%) 5 (14,7%) 3 (8,8%) 1 (2,9%)
Оперативное лечение, В том числе радикальное	,8%) ,1%)	,9%) ,4%)	23 (67,6%) 20 (58,8%)
Овариэктомия	94 (17,2%)	33 (24,6%)	8 (23,5%)
Предшествующая ЛТ 20 Гр (предоперационная) 40-50 Гр (послеоперационная)	,4%) ,1%) 78 (14,3%)	99 (73,9%) 73 (54,5%) 26 (19,4%)	21 (61,7%) 16 (47,0%) 5 (14,7%)

*В скобках с учетом синхронных опухолей. Во всех сравнениях p>0,05.

Таблица.4.

Предшествующее лечение в группе больных другими солидными опухолями, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N33 в гг., включая больных с нейтропенией III-IV и больных с фебрильной нейтропенией (во всех сравнениях p>0,05)

Характеристики	Всего больных другими солидными опухолями (n= 145)	Больные с нейтропенией III-IVст (n= 29)	Больные с фебрильной нейтропенией (n=12)
Оперативное лечение Радикальное Нерадикальное или эксплоративное	98 (67,6%) 62 (42,8%) 36 (24,8%)	18 (62,0%) 9 (31,0%) 9 (31,0%)	9 (75,0%) 5 (41,7%) 4 (33,3%)
Лучевая терапия В том числе в дозе 20 Гр 40 Гр 60 Гр	37 (25,5%) 12 (8,3%) 20 (13,8%) 5 (3,4%)	12 (41,4%) 3 (10,3%) 8 (27,6%) 1 (3,4%)	2 (16,6%) - 1 (8,3%) 1 (8,3%)

1.2. Анализ характеристик нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями