Современная стратегия лечения фебрильной нейтропении у онкологических больных (стр. 5 )

Полученные экспериментальные данные хемилюминесцентного анализа свидетельствуют о том, что при терапии с использованием колониестимулирующего фактора и цефтриаксона увеличивается МПО- и НАДФН-зависимая антимикробная активность нейтрофилов больных в ответ на ФМЛП. Это происходит, предположительно, за счет изменения количества и/или активности рецепторов к ФМЛП. После окончания терапии МПО - и НАДФН-зависимая генерация активных форм кислорода нейтрофилами превышала начальные уровни (рис.11), что указывает на сохранение эффекта терапии на реактивность нейтрофильных лейкоцитов в течение нескольких дней после ее окончания.

7.4.2. Действие терапии с применением гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора и цефтриаксона на генерацию активных форм кислорода нейтрофилами, стимулированными ФМА

Для оценки состояния сигнальных путей нейтрофильных лейкоцитов, связанных с участием протеинкиназы С (ПК-С) в регуляции активности НАДФН-оксидазы, нейтрофилы стимулировали ФMA – активатором ПК-С.

При стимуляции ФМА нейтрофилов, взятых у больных до начала терапии, выявлялось снижение светосуммы и амплитуды для индуцированной ЛХЛ по сравнению с нормой на 95% (р<0,05) и 53% (р>0,05), а ЛЦХЛ – на 79% и 68% (р<0,05), соответственно, что указывало на уменьшение МПО - и НАДФН-зависимого образование активных форм кислорода (рис.12).

Рис.12. Изменение индуцированных максимальных амплитуд (а) и светосуммы (б) для ЛХЛ и ЛЦХЛ при стимуляции ФМА нейтрофилов больных раком молочной железы при терапии рчГ-КСФ и цефтриаксоном относительно значений для доноров.

*Достоверность различия с соответствующими параметрами начальной точки – p<0,05

** Достоверность различия с соответствующими параметрами для доноров – p<0,05

Из рис.12 видно, что через 24 часа после начала терапии Аинд для ЛЦХЛ не изменялась относительно начального уровня, а Sинд для ЛЦХЛ имела тенденцию к увеличению по сравнению с начальными значениями, тогда как Аинд и Sинд для ЛХЛ увеличивались в 2,3 и 8 раз, соответственно (р<0,05).После завершения терапии МПО-зависимое образование активных форм кислорода нейтрофилами пациентов превышало исходные значения по светосумме для ЛХЛ в 8,4 (р<0,05), тогда как максимальная амплитуда не изменялась. Через 144 часа после начала терапии Аинд и Sинд для ЛХЛ оставались выше начальных значений в 2,4 и 4 раза (р<0,05), соответственно, тогда как генерация ·О2¯ через 24 и 72 часа снизилась до исходного уровня (рис.12).

Таким образом, в процессе терапии с использованием рчГ-КСФ и цефтриаксона НАДФН-зависимое образование активных форм кислорода значительно не изменялось, тогда как МПО-зависимое увеличивалось в процессе терапии и после ее завершения оставалось выше начальных значений. Анализ полученных данных свидетельствуют о том, что активность протеинкиназы С практически не изменяется под действием проведенной терапии и остается ниже нормы.

7.4.3. Действие терапии с использованием гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора и цефтриаксона на генерацию АФК нейтрофилами, стимулированными опсонизированным зимозаном

Для изучения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов, связанной с фагоцитозом, клетки активировали опсонизированным зимозаном, полученным из стенок дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Как видно из рис. 13 до начала курса терапии ЛХЛ и ЛЦХЛ нейтрофилов, стимулированных ОЗ, были снижены в равной степени: Sинд и Аинд для ЛХЛ на 86% и 95% (р<0,05), а для ЛЦХЛ на 86% и 95% (р<0,05), соответственно.

Рис.13. Изменение индуцированных максимальных амплитуд (а) и светосуммы (б) для ЛХЛ и ЛЦХЛ при стимуляции ОЗ нейтрофилов больных раком молочной железы при терапии рчГ-КСФ и цефтриаксоном относительно значений для доноров.

*Достоверность различия с соответствующими параметрами начальной точки – p<0,05;

** Достоверность различия с соответствующими параметрами для доноров – p<0,05

Снижение МПО - и НАДФН-зависимого синтеза активных форм кислорода нейтрофилами больных можно объяснить истощением резервных возможностей клеток на фоне развивающейся патологии и проводимого противоопухолевого лечения. Через 24 часа после начала курса лечения (рис.13) наблюдалось увеличение Sинд и Аинд относительно начального уровня: для ЛХЛ в 2,4 и 6,4 раза (р<0,05), а для ЛЦХЛ в 2 (р>0,05) и 5,2 раза (р<0,05), соответственно.

Через 72 часа после начала курса терапии МПО-зависимое образование активных форм кислорода нейтрофилами продолжало увеличиваться – Аинд и Sинд для ЛХЛ были достоверно выше начальных значений в 9 и 2,9 раз, соответственно. Следует отметить, что после отмены препаратов (144 часа после начала терапии) максимальная амплитуда и светосумма для ЛХЛ приближались к значениям для доноров и превышали начальные данные в 13 и 5,3 раза (р<0,05), соответственно (рис.13).

В тоже время НАДФН-зависимое образование активных форм кислорода через 72 часа после начала лечения снизилось относительно значений, полученных в процессе терапии, но оставалось выше начальных величин: Аинд и Sинд для ЛЦХЛ в 3 и 1,5 раза (р<0,05), соответственно. После отмены препаратов (144 часа после начала терапии) одномоментная и суммарная генерация ·О2¯ достоверно превышала начальные данные в 5 и 3,5 раза, соответственно.

Полученные данные по хемилюминесценции свидетельствуют о том, что после проведения химиотерапии отмечалось снижение общей способности нейтрофильных лейкоцитов больных продуцировать активные формы кислорода в процессе фагоцитоза ОЗ по сравнению с контролем.

После окончания курса лечения с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и цефтриаксона у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией наблюдалось увеличение миелопероксидаз - и НАДФН-зависимой антимикробной активности нейтрофилов. Следует особо подчеркнуть, что проводимая терапия в большей степени усиливала МПО-зависимую генерацию активных форм кислорода нейтрофилами пациентов.

Таким образом, серия проведенных исследований свидетельствует в пользу того, что нарушение кислородзависимых механизмов антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов является одним из предрасполагающих факторов развития инфекционных осложнений у этих больных. Методом хемилюминесценции показано, что функциональная активность нейтрофилов пациентов, ранее получавших химиотерапию, исходно снижена. Проведение очередного курса усугубляет изменения и препятствует своевременному восстановлению, как числа, так и функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов.

При наличии у больного факторов риска развития инфекции, как-то: высокомиелосупрессивная химиотерапия (при раке молочной железы – это комбинации с включением доцетаксела, например, доцетаксел, циклофосфан, доксорубицин (TAC)), проведение химиотерапии по поводу прогрессирования основного заболевания, предшествующая массивная химиотерапия (4 и более курсов), предшествующая глубокая нейтропения при проведении той же схемы химиотерапии, а также наличие сопутствующих заболеваний, риск развития инфекции на фоне нейтропении резко возрастает.

Как было показано в нашем исследовании, используемые в лечении фебрильной нейтропении антибиотики наряду с эрадикацией возможного возбудителя способны оказывать отрицательное действие на функциональную активность нейтрофилов. Вот почему у больных, отягощенных факторами риска, было бы целесообразно включать в схему лечения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Подобная тактика может позволить ускорить выход больного из глубокой и фебрильной нейтропении и соблюсти сроки лечения и дозы, необходимые для получения максимального ответа со стороны опухоли. Отбору больных, требующих использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, может способствовать определение кислородзависимой активности нейтрофилов методом хемилюминесценции.

ВЫВОДЫ:

1.  Частота фебрильной нейтропении при стандартных режимах химиотерапии у больных солидными злокачественными опухолями с нейтропенией III-IV степени составляет 28,2%. Достоверными факторами риска развития фебрильной нейтропении являлись общее состояние по шкале ECOG, равное 2; гипопротеинемия/гипоальбуминемия; прогрессирование опухоли; наличие в анамнезе хронических неспецифических заболеваний легких и анемии (для всех сравнений p<0,05); предшествующая нейтропения III-IV ст. при проведении той же схемы химиотерапии (p<0,0001); использование таксан-содержащих режимов химиотерапии (p<0,002) и ≥ 4 курсов предшествующей химиотерапии (p<0,0001).

2.  Частота бактериемий у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией составляет 10,0%-18,5%. Наиболее частыми этиологическими агентами при бактериемии являлись коагулазо-негативные (35,7%) и золотистые стафилококки (21,4%). В отличие от онкогематологических пациентов, у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией реже высеваются резистентные микроорганизмы (метициллин-резистентные стафилококки, беталактамазо-продуцирующие кишечные палочки и синегнойные палочки).

3.  Пероральная антибиотикотерапия амоксициллином/клавуланатом равноэффективна парентеральным схемам антибиотиков – комбинации цефтриаксона и амикацина либо монотерапии цефтриаксоном (100%, 96,6% и 100%, соответственно, p>0,05). Сопоставимая активность цефтриаксона в монотерапии и комбинации цефтриаксона и амикацина позволяет использовать монотерапию при низком риске инфицирования синегнойной палочкой.

4.  По данным анкетирования пациентов 41,8% больных предпочитали парентеральную терапию, 13,4% - таблетированную терапию, а 44,8% больных не имели предпочтений по форме введения химиопрепаратов. Учитывая равную эффективность схем антибиотикотерапии, это позволяет учитывать просьбу больного о предпочтительном для него виде антибиотиков.

5.  Профилактическое использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (филграстима, пегфилграстима) у больных с фебрильной нейтропенией было эффективно в 95,2% и 100% случаев, соответственно. Нейтропении IV степени зафиксировано не было, отмечено уменьшение длительности нейтропении с 5-7 суток (5,6 суток) до 3-5 суток (в среднем 3,8 суток) (p < 0,05).

6.  Терапевтическое использование филграстима у больных с развившейся фебрильной нейтропенией в сочетании с антибиотиками позволяет в среднем на 1,4 суток быстрее достичь нормализации температуры (p<0,05) и ускорить восстановление числа нейтрофилов в сравнении с больными, не получающими гранулоцитарных колониестимулирующих факторов.

7.  Нарушение кислородзависимых механизмов антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов является одним из предрасполагающих факторов развития инфекционных осложнений. При проведении химиотерапии способность генерации активных форм кислорода нейтрофилами пациентов супрессирована по сравнению с донорами на 25-68% (p<0,05). Максимальное снижение кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов наблюдается на восьмые сутки после введения химиопрепаратов (максимальная амплитуда для люминол-усиленной – и люцегинин-усиленной хемилюминесценции снижена по сравнению с начальными значениями в 3 и 7 раз, а светосумма в 11 и 2,4 раза, соответственно, p<0,05).

8.  При in vitro исследовании влияния цефтриаксона на кислородзависимую активность нейтрофилов доноров отмечено существенное подавление антибиотиком миелопероксидазной и НАДФН-оксидазной активности (снижение максимальной амплитуды и светосуммы люминол-усиленной (Sл, оз=51%, Ал, оз=73%, р<0,05) и люцегинин-усиленной хемилюминесценции (Sлц, оз=68%, Алц, оз=71%, р<0,05) по сравнению с контролем). А при инкубации нейтрофилов доноров с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором миелопероксидаз-зависимая одномоментная и суммарная генерация активных форм кислорода увеличивалась по сравнению с контролем на 71% и 76%, соответственно, НАДФН-зависимая-на 75% и 62%, соответственно (p<0,05).

9.  Сочетанное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и цефтриаксона у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией способствует возрастанию образования активных форм кислорода (амплитуда для люминол-усиленной хемилюминесценции увеличивалась по сравнению с начальным уровнем в 25 раз и достигала значений для доноров) После отмены препаратов наблюдается сохранение эффекта проводимой терапии: через 144 часа после начала терапии миелопероксидаз-зависимая генерация активных форм кислорода нейтрофилами больных превышала начальные значения Sинд и Аинд в 6 и 16 раз (р<0,05). Показанием к сочетанному использованию антибиотиков и колониестимулирующих факторов является фебрильная нейтропения при наличии факторов риска развития тяжелой инфекции у пациентов с выраженным подавлением функциональной активности нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Прогноз развития у пациента фебрильной нейтропении должен строиться, во-первых, на оценке миелосупрессивности режима, а во-вторых, на наличии или отсутствии у больного факторов риска, которые могут усугубить состояние больного и привести к развитию тяжелой инфекции и/или смертельного исхода на фоне нейтропении.

Несмотря на то, что у больных солидными злокачественными опухолями, в отличие от онкогематологических больных, риск развития фебрильной нейтропении (ФН), как правило, невысок, тем не менее, точный анализ самих осложнений и ситуаций, в которых они возникают, позволит выделить группу больных, являющихся наиболее уязвимыми в отношении инфекции.

По данным нашего исследования достоверными факторами риска развития ФН являлись общее состояние ≥2 по шкале ECOG, равное 2 (55,9% против 36,8% в группах больных с и без фебрильной нейтропении, p<0,05); гипопротеинемия/гипоальбуминемия (44,1% против 24,8%, p<0,05); прогрессирование опухоли (64,7% против 46,.6%, p<0,05); наличие в анамнезе хронических неспецифических заболеваний легких (20,6% против 6,0%, p<0,05) и анемии (38,2% против 20,7%, p<0,05).

Характеризуя проведенное лечение, можно отметить, что факторами риска развития фебрильной нейтропении являлись предшествующая нейтропения III-IV степени при проведении той же схемы химиотерапии (61,7% против 18,9%, p<0,0001); использование таксан-содержащих режимов химиотерапии (44,1% против 18,3%, p<0,002) и предшествующее проведение ≥4 курсов химиотерапии (70,6% против 31,0%, p<0,0001).

По литературным данным до 70% (а в нашем исследовании – 96,6%) эпизодов фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями протекают как лихорадка без установленного первичного очага. В связи с этим особое значение приобретают посевы крови (из катетера и из периферической вены). Частота бактериемии у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией колеблется от 10,0% до 18,5%. Наиболее частыми ее возбудителями являются стафилококки (57,1%), реже – энтеробактерии (21,4%) и др.. Выделение из крови дрожжеподобных грибов рода Candida (14,3%) на фоне нейтропении у больных солидными опухолями ассоциируется с наличием центральных венозных катетеров и массивной антибиотикотерапией.

Если при оценке по шкале Multinational association for supportive care in cancer (MASCC) больной имеет низкий риск развития инфекции (≥21 балла), он может получать антибиотики как парентерально, так и per os. Пероральная антибиотикотерапия (комбинация амоксициллина/клавуланата 625 мг×3 раза в сутки и ципрофлоксацина 500 мг×3 раза в сутки) равноэффективна парентеральной схеме антибиотиков (комбинация цефтриаксона 2г×1 раз в сутки и амикацина 15 мг/кг/сутки) (100% и 96,6%, соответственно, p>0,05). Сопоставимая активность цефтриаксона в дозе 2 г×1 раз в сутки в монотерапии в сравнении с таковой комбинации цефтриаксона и амикацина (100% и 96,6%, p>0,05) позволяет использовать монотерапию цефтриаксоном в лечении фебрильной нейтропении в стационарах, где имеется низкий риск инфицирования синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa).

Использование пероральной схемы антибиотикотерапии удобно для больных, требующих лишь кратковременной госпитализации для оценки их общего состояния, что позволяет продолжить лечение в амбулаторных условиях под наблюдением врачей. Кроме того, учитывая равную эффективность предложенных схем антибиотикотерапии, можно учитывать предпочтение больным перорального или парентерального пути введения препаратов.

Применение первичной профилактики колониестимулирующими факторами оправдано у больных с ожидаемой нейтропенией IV ст. и/или фебрильной нейтропенией у пациентов, у которых на фоне проведения предшествующего противоопухолевого лечения развивались эпизоды нейтропении IV ст., что требуется в первую очередь для проведения химиотерапии в запланированных дозах. Эффективность данного подхода с использованием филграстима и пегфилграстима - 95,2% и 100%, соответственно. Нейтропении IV степени зафиксировано не было, отмечалось уменьшение длительности нейтропении в среднем с 5,6 суток до 3,8 суток (p < 0,05). Преимуществом пегфилграстима является однократное введение, что удобнее для больного и персонала.

Терапевтическое использование филграстима у больных с развившейся фебрильной нейтропенией в сочетании с антибиотиками позволяет в среднем на 1,4 суток быстрее достичь нормализации температуры (p<0,05) и ускорить восстановление числа нейтрофилов в сравнении с больными, не получающими гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Однако, несмотря на достоверную разницу в длительности периода времени до исчезновения лихорадки, учитывая малые абсолютные значения периода лихорадки (в среднем 3,8 и 2,4 дня), быстрое восстановление показателей, малую выборку пациентов и высокую стоимость гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, на основании только клинических данных мы не можем рекомендовать широкое использование филграстима с терапевтической целью для лечения фебрильной нейтропении у больных с невысоким риском инфекции, каковыми являются больные солидными опухолями, в частности больные раком молочной железы.

При развитии глубокой нейтропении (III-IV ст.) отмечается не только количественное уменьшение числа гранулоцитов, но и нарушение их функциональной активности. При проведении химиотерапии способность генерации активных форм кислорода нейтрофилами пациентов супрессирована по сравнению с донорами на 25-68% (p<0,05), а максимальное снижение кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов, также предрасполагающее к развитию инфекционных осложнений, наблюдается в среднем на восьмые сутки после введения химиопрепаратов.

Данные in vitro исследования свидетельствуют о том, что антибиотик (в частности, цефтриаксон) способен вызывать существенное подавление миелопероксидазной и НАДФН-оксидазной активности в нейтрофилах, а при инкубации нейтрофилов доноров с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором миелопероксидаз-зависимая генерация активных форм кислорода увеличивается по сравнению с контролем более чем на 70% (p<0,05).

Сочетанное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и цефтриаксона у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией способствует возрастанию образования активных форм кислорода в 25 раз с сохранением этого эффекта в течение нескольких дней (через 144 часа после начала терапии миелопероксидаз-зависимая генерация активных форм кислорода нейтрофилами больных превышала начальные значения 6-16 раз, р<0,05).

Показанием к сочетанному использованию антибиотиков и колониестимулирующих факторов является фебрильная нейтропения при наличии факторов риска развития тяжелой инфекции у пациентов с выраженным подавлением функциональной активности нейтрофилов. Подобная тактика позволит ускорить выход больного из глубокой и фебрильной нейтропении и соблюсти сроки лечения и дозы, необходимые для получения максимального ответа со стороны опухоли.

Отбору больных, требующих использования в лечении фебрильной нейтропении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, может способствовать определение кислородзависимой активности нейтрофилов методом хемилюминесценции.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1.  Таксотер в комбинации с адриабластином в лечении больных диссеминированным раком молочной железы // В сб. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» (Материалы 2-ой ежегодной российской Онкологической конференции, 8-10 декабря 1998 года), с.130 (, , , , )

2.  Микробиологический мониторинг и его значение в онкологической клинике // Сб. «Новое в онкологии», 2001, вып.5., с.467-471 (, , )

3.  Использование комбинации доцетаксела с доксорубицином в качестве I линии химиотерапии при диссеминированном раке молочной железы // В сб. тезисов V Российской Онкологической конференции, Москва, 27-23 ноября, 200 1г., с. 180 (, , )

4.  Резистентность грамотрицательных возбудителей в онкологическом стационаре //Тезисы международной конференции «Хирургические инфекции: профилактика и лечение», 29-30 мая 2003 г., с.15 (, , В., М,, , )

5.  Analysis and treatment of low-risk febrile neutropenia (LRFN) in cancer patients with solid tumours // 6-th Eur Congr Chemother and Infection, 1-3 December 2004, Paris, France, Abstr.699/98P (Varlan G. V., Averina N. A., Petukhova I. N., Dmitrieva N. V).

6.  Фебрильная нейтропения (ФН) низкого риска развития инфекции больных раком молочной железы // Материалы VIII Российского Онкологического Конгресса, Москва, 23-25 ноября 2004 г., с.173 ( В., , В)

7.  Анализ и эффективность лечения фебрильных нейтропений низкого риска инфекции у больных солидными опухолями // «Сопроводительная терапия в онкологии», тезисы 2-ой Междунар конф «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 10-11 ноября 2004, N 1, с.4 ( В).

8.  Изменение НАДФН-оксидазной и миелопероксидазной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы в процессе терапии таксотером в монорежиме // «Сопроводительная терапия в онкологии», тезисы 2-ой Междунар конф «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 10-11 ноября 2004, N 1, с.13 (, , , , , )

9.  Антимикробная активность нейтрофилов у больных раком молочной железы при терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором // «Сопроводительная терапия в онкологии», тезисы 2-ой Междунар конф «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 10-11 ноября 2004, N 1, с. 144 (, , В., А, , )

10. Цитотоксическая миелосупрессия у больных солидными опухолями и фебрильная нейтропения низкого риска развития инфекции // «Сопроводительная терапия в онкологии», 2005, N 1, с.11-16 ( В., , )

11. Резистентность микроорганизмов – возбудителей инфекций у онкологических больных //«Сопроводительная терапия в онкологии», 2005, N 1, с. 17-25 ( В, , В., , В, , В)

12. Incidence and Treatment of Low-Risk Febrile Neutropenia (LRFN) in Cancer Patients with Solid tumours // Annals of Oncology, 2005, Vol.16, Suppl 2 (Abstr. оf ESMO Scientific and Educational Conf, 2-5 June, 2005, Budapest, Hungary, Abstr. N 183P (G. Varlan)

13. Infectious complications associated with anticancer treatment // Annals of Oncology, 2005, Vol.16, Suppl 2 (Abstr. оf ESMO Scientific and Educational Conf, 2-5 June, 2005, Budapest, Hungary, Abstr. N 184P (N. Dmitrieva, G. Varlan, E. Malysheva, B. Nummaev, D. Sviatoslavov, D. Nisitchenko I. Petukhova, S. Sviridova)

14. Антибиотикотерапия (АБТ) фебрильных нейтропений (ФН) низкого риска инфекции // Тез VII Междунар конференции МАКМАХ/ESCMID, 24-26 мая 2005, тез. N 62 (, , В., , )

15. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-рующие факторы в антикандидозной активности нейтрофилов у онкогематологических больных //«Сопроводительная терапия», 2005, N2, с. 34-38. (, , , , , )

16. Кислородзависимая антимикробная активность нейтрофилов больных раком молочной железы после адъювантной химиотерапии // «Сопроводительная терапия», 2005, N 3, с. 34-39. (, , , , Дмитриева Н, В., )

17. Образование активных форм кислорода нейтрофилами у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией при терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и цефтриаксоном // «Сопроводительная терапия», 2005, N3, с. 40-46 (, , , Е).

18. Характерные особенности фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями //«Ремедиум», 2006, N3, c.19-21 ( В.)

19. Снижение образования нейтрофилами активных форм кислорода под действием антибиотика цефтриаксона // В Сб. «Клиническая медицина Центросоюза», Москва, 2006, с.55-57 ( В., )

20. Возможности лечения фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями // В Сб. «Клиническая медицина Центросоюза», Москва, 2006, с.57-59 (, , В.)

21. Нейтропения как осложнение цитотоксической химиотерапии у больных солидными опухолями: частота возникновения, особенности течения, терапия и профилактика // «Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», 2007, т.18, N2, с.4-9. ( В.)

22. Влияние химиотерапии на кислород-зависимую антимикробную активность (КЗАА) нейтрофилов у больных раком молочной железы // «Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», 2007, т.18, N3, с.61-67 (, , , )

23. Изменение кислород-зависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы при терапии гранулоцитарным колоние-стимулирующим фактором и цефтриаксоном по поводу фебрильной нейтропении // «Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», 2007,т.18, N4, с.29-36 ( В., , )

24. Фебрильная нейтропения. Рациональные подходы к профилактике и лечению // В кн.: «Инфекции в онкологии» под ред. акад. , проф. , Москва, «Практическая медицина», 2008 (, , В.)

25. Роль цитотоксической химиотерапии в развитии нейтропении у больных солидными опухолями // “Врач”, 2007, N 5, c. 10-12 ( В)

26. Факторы и шкалы оценки риска развития инфекционных осложнений у онкологических больных (обзор литературы) // «Хирург», 2007, N 9, с.70-74. (, , )

27. Роль колоние-стимулирующих факторов в лечении онкологических больных // «Хирург», 2008, N 1, с.9-15. ()