Современная стратегия лечения фебрильной нейтропении у онкологических больных (стр. 3 )

*** БЛРС –бета-лактамазы расширенного спектра действия

P. S. В анализ вошли отделения химиотерапии, отделение клинической фармакологии, отделение комбинированных методов лечения и отделение химиотерапии гемобластозов. P. P.S. В связи с малочисленностью групп статистический анализ не производился

Сравнительный анализ также показал, что у больных с фебрильной нейтропенией низкого риска (в подразделениях РОНЦ и ГКБ N33, где находились больные с солидными опухолями), выделение микроорганизмов (в том числе, резистентных) из крови наблюдалось значительно реже. Ни в одном подразделении у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией не было отмечено выделения синегнойной палочки, т. е. полученные данные подтвердили результаты ранее проведенного изучения микробиологического пейзажа в отд. химиотерапии ГКБ N 33.

В связи с этим в подразделениях с подобной благоприятной микробиологической ситуацией у больных с фебрильной нейтропенией низкого риска развития инфекции, могут быть использованы схемы эмпирической антибиотикотерапии без обязательного включения препаратов, обладающих антисинегнойной активностью.

IV. Эффективность антибиотикотерапии при фебрильной нейтропении

На основании изучения микробиологического пейзажа (раздел 3.1.) было проведено сравнительное рандомизированное исследование эффективности антибиотикотерапии у 87 больных с фебрильной нейтропенией, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N 33 г. Москвы в гг. Режимы представлены в таблице 9, сравнительные характеристики больных по группам – в таблицах 10-12.

Таблица 9.

Режимы антибиотиков в рандомизированном исследовании антибиотикотерапии

Группа и вид терапии по форме введения химиопрепаратов	Кол-во больных	Режим химиотерапии
Группа А (парентеральная)	29	Цефтриаксон 2 г × 1 раз/сутки в/в струйно + амикацин 15 мг/кг × 1 раз/сутки в/в капельно (30 минут)
Группа В (парентеральная)	27	Цефтриаксон 2 г × 1 раз в сутки в/в струйно
Группа С (пероральная)	31	Амоксициллин/клавуланат 625 мг 3 раза в сутки внутрь + ципрофлоксацин 500 мг 3 раза в сутки внутрь

Таблица 10.

Сравнение больных в группах по диагнозам

Характеристики	Количество (n) и % больных в группах
Всего	Группа А цефтриаксон + амикацин	Группа В цефтриаксон (монотера - пия)	Группа С амоксициллин/ клавуланат + ципрофлоксацин
Всего больных в т. ч. женщины мужчины	87 69 (79,3%) 18 (20,7%)	29 25 (86,2%) 4 (13,8%)	27 21 (77,7%) 6 (22,3%)	31 23 (74,2%) 8 (25,8%)
Средний возраст (пределы), годы	54,6	53,7	55,1	54,4
Диагноз Рак молочной железы	65 (74,7%)	21 (72,4%)	18 (66,7%)	26 (83,9%)
Диагноз Опухоли головы/шеи Рак желудка Колоректальный рак Рак легкого Рак яичников Рак поджелудочной железы	3 (3,5%) 5 (5,8%) 6 (6,9%) 5 (5,7%) 2 (2,2%) 1 (1,1%)	- 3 (10,4%) 2 (6,9%) 2 (6,9%) - 1 (3,4%)	2 (7,4%) - 3 (11,1%) 3 (11,1%) 1 (3,7%) -	1 (3,2%) 2 (6,5%) 1 (3,2%) - 1 (3,2%) -

Статистических различий между группами не выявлено (p>0,05).

Учитывая, что более 2/3 больных в каждой из групп составляли больные раком молочной железы, более подробно было проанализировано предшествующее лечение этих больных (таблица 11). Группы были полностью сопоставимы (p>0,05).

Непосредственно предшествующая развитию нейтропении III-IV ст. химиотерапия у больных раком молочной железы (65 больных, 155 курсов) включала антрациклин-содержащие режимы – у 42 из,6%) больных, в том числе CAF - у,4%) больных, FAC – у,9%) больных, AC – у 9 (13,8%) больных.

Таблица 11.

Сравнительные характеристики больных раком молочной железы: распределение по стадиям и предшествующему лечению

Характеристики	Количество (n) и % больных в группах
Всего (n=65)	цефтриаксон+амикацин (n=21)	цефтриак-сон (n=18)	амокс/клав+ ципрофл. (n=26)
Стадии рака молочной железы: I (T1N0M0) IIa (T1N1M0, T2N0M0) IIb (T2N1M0, T3N0M0) IIIa(T1-2N1M0, T3N1-2M0) IIIb (T4N0-2M0) IV (T2-3N0-2M1, T4N1-2M1)	7 (10,8%) 12 (18,5%) 9 (13,8%) 13 (20,0%) 5(7,7%) 19 (29,2%)	2 (9,5%) 4 (19,0%) 4 (19,0%) 3 (14,4%) 2 (9,5%) 6 (28,6%)	3 (16,7%) 3 (16,7%) 1 (5,5%) 5 (27,8%) 1 (5,5%) 5 (27,8%)	2 (7,7%) 5 (19,2%) 4 (15,4%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) 8 (30,8%)
Предшествующая радикальная операция	37 (56,9%)	11 (52,4%)	12 (66,7%)	14 (53,8%)
Предшествующая лучевая терапия - 20 Гр 40-50 Гр	31 (47,7%) 23 (35,4%) 8 (12,3%)	10 (47,6%) 8 (38,1%) 2 (9,5%)	7 (38,8%) 6 (33,3%) 1 (5,5%)	14 (53,8%) 9 (34,6%) 5 (19,2%)
Адъювантная химиотерапия в анамнезе	21 (32,3%)	8 (38,1%)	7 (38,8%)	6 (23,1%)
Оценка по шкале MASCC (средний балл)	21,9(21-24)	21,6 (21-23)	21,9(21-23)	22,1(21-24)

Во всех сравнениях p>0,05.

Таксан-содержащие режимы получили,5%) больных (в том числе доцетаксел 100 мг/м2 – 9 больных, паклитаксел 200 мг/м2 – 5 больных). Терапию таксанами и антрациклинами получали 9 (13,8%) больных (в том числе доцетаксел 75 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 – 5 больных, паклитаксел 175 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/мм2 – 4 больных). Достоверных различий в частоте развития нейтропении III-IV ст. по группам в зависимости от химиотерапевтического режима отмечено не было (p>0,05).

Фебрильная нейтропения у больных раком молочной железы развилась в,4%) наблюдений на фоне проведения химиотерапии по поводу диссеминированного заболевания/прогрессирования основного заболевания, в,6%) случаях – на фоне адъювантной химиотерапии и в,6%) случаях на фоне неоадъювантной химиотерапии.

Предшествующее лечение у больных, страдавших другими солидными опухолями, по группам отражено в таблице 12.

Таблица 12.

Предшествующее лечение в группе больных другими солидными опухолями, включая больных с нейтропенией III-IV ст. и больных с фебрильной нейтропенией

Характеристики	Количество (n) и % больных в группах
Всего (n=22)	Группа А цефтриаксон+амикацин (n=8)	Группа В цефтриак-сон (моно-терапия) (n=9)	Группа С амокс/клав+ ципрофл. (n=5)
Радикальная операция Нерадикальная или эксплоративная операция	11 (50,0%) 6 (27,3%)	5 (62,5%) 3 (37,5%)	3 (33,3%) 2 (22,2%)	3 (60,0%) 1 (20,0%)
Лучевая терапия 20 Гр 40-45 Гр	8 (36,4%) 4 (18,2%) 4 (18,2%)	2 (25,0%) 2 (25,0%) -	5 (55,5%) 2 (22,2%) 3 (33,3%)	1 (20,0%) - 1 (20,0%)
Предшествующая химиотерапия - адъювантная (после радикальных операций) - химиотерапия по поводу остаточной опухоли или прогрессирования заболевания - в рамках химиолучевого лечения - неоадъювантная химиотерапия	9 (40,9%) 8 (36,4%) 3 (13,6%) 2 (9,1%)	5 (62,5%) 3 (37,5%) - -	3 (33,3%) 2 (22,2%) 3 (33,3%) 1 (11,1%)	1 (20,0%) 3 (60,0%) - 1 (20,0%)

Во всех сравнениях p>0,05.

Развитие фебрильной нейтропении происходило на фоне нейтропении III-IV ст., при этом нейтропения IV ст. отмечалась у 16 из,1%) в группе А и у 17 из,0%) больных в группе В. Соответственно, нейтропения III ст. отмечалась у 44,9% и 37,0% больных в группе А и В. В группе С нейтропения IV ст. отмечалась у 20 из,5%) больных, нейтропения III ст. отмечалась 11 из 31 больных (35,5%). Разница статистически недостоверна (p>0,05).

У 28 из,6%) больных в группе А и у всех больных в группах В и С фебрильная нейтропения протекала как лихорадка без установленного очага инфекции.

Основные параметры, характеризующие эффективность лечения ФН в трех группах представлены в таблице 13.

Лишь у одной (3,4%) больной в группе А лихорадка свыше 380С сохранялась в течение 12 суток. У нее на фоне нейтропении была диагностирована бактериемия, первичным очагом которой являлась послеоперационная рана (см. раздел 3.3.). Больная получила 3 схемы антибактериальной терапии: цефтриаксон + амикацин внутривенно в течение 5 дней, затем цефепим 6 г/сутки внутривенно в течение 5 дней, затем ванкомицин 2 г/сутки внутривенно капельно в течение 7 дней. Эффект был получен только при лечении ванкомицином, так как первые две схемы антибиотикотерапии были неэффективны ввиду резистентности возбудителя к вводимым антибиотикам.

Таблица 13.

Основные параметры и оценка эффективности антибиотикотерапии

Переменная	Группы больных с ФН, получавшие антибиотикотерапию
Группа А цефтриаксон + амикацин (n=29)	Группа В цефтриаксон (монотерапия) (n=27)	Группа С амоксициллин/ клавуланат + ципрофлоксацин (n=31)
Нейтропения III ст. IV ст.	13 (44,9%) 16 (55,1%)	10 (37,0%) 17 (63,0%)	11 (35,5%) 20 (64,5%)
Надир нейтрофилов (кл/мм3)
Температура 38-39 С > 39 C	20 (68,9%) 9 (31,1%)	23 (85,2%) 4 (14,8%)	22 (71,0%) 9 (29,0%)
Средняя длительность ФН, сутки (пределы)	4,8 (3-12)	3,9 (3-7)	4,2 (2-7)
Время до нормализации температуры, сутки (пределы)	3,9 (2-12)	2,8 (2-5)	3,7 (2-6)
Длительность антибиотикотерапии, сутки (пределы)	6,1 (4-14)	5,7 (5-8)	5,9 (4-9)
Эффективность антибиотикотерапии (1-ой линии)	28 (96,6%)	27 (100%)	31 (100%)

Во всех сравнениях p > 0,05

Таким образом, эффективность антибактериальной терапии цефтриаксоном с амикацином составляла 96,6%, монотерапии цефтриаксоном – 100%. Антибактериальная терапия амоксициллином/клавуланатом была эффективна в 100% случаев.

Побочных эффектов при использовании антибиотиков не отмечалось. Анализ биохимических показателей крови у больных обеих групп не выявил значимых изменений (в частности, увеличения креатинина), что может быть связано с кратковременностью (в большинстве случаев менее 7 суток) введения амикацина, являющегося нефротоксичным антибиотиком.

Таким образом, в процессе изучения трех различных режимов антибактериальной терапии фебрильной нейтропении низкого риска было отмечено, что они являются практически равноэффективными, причем эффект составлял 96,6-100%. Переносимость всех трех режимов была хорошей.

Равная эффективность при использовании монотерапии цефтриаксоном и комбинации цефтриаксона с амикацином позволяет говорить о возможности использования монотерапии вместо комбинации при условии, что вероятность синегнойной инфекции низка (т. е. данный возбудитель редко встречается в стационаре).

V. Субъективная оценка больными комплаэнтности и переносимости антибиотикотерапии (по данным анкетирования)

Среди 87 больных, получавших антибактериальную терапию по поводу фебрильной нейтропении, было проведено анкетирование на предмет комплаэнтности, переносимости, а также предпочтения больными той или иной схемы антибактериальной терапии. Ответили на анкеты 67 человек, в том числе 27 больных, получавших пероральные антибиотики (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин), 19 больных получавших комбинацию парентеральных антибиотиков (цефтриаксон и амикацин) и 21 больная, получавшая монотерапию цефтриаксоном (таблица 14).

Суммировав данные, мы обнаружили, что 28 из,8%) больных предпочитали парентеральную терапию, 9 больных (13,4%) предпочитали таблетированную терапию, а большинство больных (n=30, 44,8%) не имели предпочтений, их одинаково устраивала и парентеральная, и пероральная антибиотикотерапия.

Основной мотивацией предпочтения парентеральной терапии являлись ее большая эффективность (в среднем так ответили 20,8% анкетированных больных), более быстрое наступление эффекта (23,9% больных), отсутствие необходимости в дополнительных жаропонижающих средствах (19,4% больных) и отсутствие болей в желудке и/или тошноты, в отличие от приема таблеток (14,9% больных).

Таблица 14.

Комплаэнтность и переносимость антибиотикотерапии больными с фебрильной нейтропенией по данным анкетирования пациентов (n=67)

Ответы	Группы больных с ФН, получавшие антибиотикотерапию
Цефтриаксон + амикацин (n=19)	Цефтриаксон (n=21)	Амоксициллин-клавуланат + ципрофлоксацин (n=27)
Неудобства антибиотикотерапии: - внутривенное введение препаратов и - необходимость внутривенных катетеров - длительность инфузии - необходимость помнить о времени приема таблеток	17 (89,4%) 7 (36,8%) 6 (31,5%) -	11 (52,4%) - - -	- - - 2 (7,4%)
Неприятные ощущения в процессе антибиотикотерапии - дискомфорт или боли в желудке и/или кишечнике - нарушения стула (диарея) - тошнота - боли в месте укола/инфузии - аллергические реакции	- 3 (15,8%) - 1 (5,3%) -	- - 1 (4,8%) - -	7 (25,9%) 11 (40,7%) 2 (7,4%) - -
Случаи некомплаэнтности - пропуски введения препаратов - отказ от введения препаратов	- -	- -	1 (3,7%) -
Предпочтения больных - уколы - таблетки - без разницы	7 (36,8%) 2 (10,6%) 10 (52, 6%)	11 (52,4%) 1 (4,8%) 9 (42,8%)	10 (37,0%) 6 (22,3%) 11 (40,7%)

P. S. Так как на ряд вопросов были даны несколько ответов или ни ответ был отрицательным, то сумма цифр в ячейках может отличаться от 100%.