Факторы прогноза и эффективность лечения больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей у мужчин (стр. 3 )

Таблица 5

Распределение больных в зависимости от режима второй линии химиотерапии

Режим второй линии ХТ	Число больных (%)
Схемы, содержащие ифосфамид VeIP VIP TIP	71 (51,4%) 61 (44,2%) 6 (4,3%) 4 (2,9%)
Схемы, не содержащие ифосфамид TP VAB-6 CisCA	67 (48,6%) 15 (10,8%) 36 (26%) 16 (11,8%)
Всего	%)

Токсичность химиотерапии второй линии

Токсические реакции 3-4 степени отражены в таблице 6. Гематологическая токсичность преобладала в группе больных, получавших ХТ с содержанием ифосфамида. Однако нефротоксические и нейротоксические реакции 3-4 степени возникали статистически значимо чаще в группе больных, получавших ХТ без ифосфамида.

Таблица 6

Токсические реакции 3-4 степени ХТ второй линии

Токсические реакции 3-4 степени (% от числа больных)	ХТ с ифосфамидом (n=71)	ХТ без ифосфамида (n=67)	р
Нейтропения	27 (38%)	27 (40,2%)	0,92
Фебрильная нейтропения	18 (25,3%)	9 (13,4%)	0,12
Анемия	29 (40,8%)	11 (16,4%)	0,002
Тромбоцитопения	14 (19,7%)	5 (7,4%)	0,06
Нефротоксичность	2 (2,8%)	21 (31,3%)	<0,001
Нейротоксичность	0	16 (23,8%)	<0,001

Эффективность химиотерапии второй линии

Эффективность ХТ оценивались в зависимости от применяемой схемы. Эти данные представлены в таблице 7. Отмечено, что прогрессирование болезни встречалось одинаково часто в обеих группах больных. Однако прогрессирование на фоне ХТ второй линии развивалось в группе больных, получавших ХТ без включения ифосфамида, достоверно чаще, что в дальнейшем оказало влияние на общую выживаемость.

Медиана времени до прогрессирования у больных с рецидивами НГО, получивших ХТ второй линии, составила 4,7 месяцев. Медиана времени до прогрессирования в группе больных, получавших и не получавших ифосфамид во второй линии ХТ, составила 4,43 и 4,64 месяца соответственно (р = 0,61, HR = 1,1, 95% ДИ 0.7

Таблица 7

Влияние режима химиотерапии второй линии на эффективность лечения

	ХТ с ифосфамидом	ХТ без ифосфамида	р	Всего
Эффект ХТ второй линии: прогрессирование болезни на фоне ХТ полный/неполный эффекты	34 (47,8%) 37 (52,2%)	46 (68,6%) 21 (31,4%)	0,02	80 (58%) 58 (42%)
Прогрессирование после второй линии ХТ: прогрессирование болезни без признаков прогрессирования	51 (71,8%) 20 (28,2%)	57 (74,6%) 10 (25,4%)	0,09	,2%) 30 (21,8%)
Всего	71 (51,4%)	67 (48,6%)		%)

Медиана продолжительности жизни у больных с рецидивами НГО, получивших ХТ второй линии, составила 13 месяцев. Шестьдесят пять из %) больных прожили более 1 года,%) прожили более 2 лет.

Медианы продолжительности жизни больных с абсолютно рефрактерными к цисплатину, рефрактерными к цисплатину и чувствительными к цисплатину рецидивами составили 7,9, 10,7 и 18,7 месяцев соответственно. При этом статистически значимое различие было получено между группой больных с абсолютно платино-рефрактерными и платино-чувствительными рецидивами (р = 0,0001, HR = 0,36, 95% ДИ 0,1463 – 0,4798)

При анализе влияния включения ифосфамида в лечебный режим второй линии, оказалось, что продолжительность жизни при применении ифосфамида была достоверно выше: 16,5 месяцев против 10,7 месяцев (р = 0,02, HR = 0,63, 95% ДИ 0.4228 – 0,9447) (см. рисунок 2).

Рисунок 2 Кривые выживаемости больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей в зависимости от включения ифосфамида в схемы химиотерапии второй линии

По сравнению с ранее опубликованные анализами ведущих клиник, наша группа больных с рецидивами отличалась тем, что практически половина из них получила стандартную (ифосфамид-содержащую) ХТ второй линии. Химиотерапевтические режимы второй линии оказались сравнительно токсичными. Вероятно, предшествующая индукционная ХТ определила высокий (практически у половины пациентов) процент редукции доз химиопрепаратов во второй линии ХТ. При назначении ифосфамида у 26,8% больных развилась фебрильная нейтропения, а у 43,2% - анемия 3-4 степени. В группе больных, не получавших ифосфамид, чаще возникали нефротоксические реакции, что, по-видимому, объясняется применением высоких разовых доз цисплатина. Как и в мировой литературе, нами отмечено, что включение ифосфамида в лечебный режим второй линии увеличивает частоту объективных эффектов и общую выживаемость больных с рецидивами НГО.

Прогностические факторы течения рецидивов распространенных несеминомных герминогенных опухолей у мужчин

Основываясь на данных однофакторного анализа, с помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса проанализированы признаки, влияющие на ОВ больных с рецидивами НГО для всей группы больных (см. таблицу 8).

Таблица 8

Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на общую выживаемость больных

Признак	р	HR (95%ДИ)
Уровень ЛДГ* перед началом первой линии ХТ	0,024	1,774 (1,078-2,920)
Локализация первичной опухоли	0,069	1,858 (0,952-3,625)
Эффект индукционной ХТ	0,007	0,502 (0,304-0,828)
Уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива	0,004	2,262 (1,298-3,939)

*ЛДГ - лактатдегидрогеназа

Таким образом, при рецидивах болезни самостоятельным негативным влиянием на выживаемость больных обладают: локализация первичной опухоли в средостении, высокий (> 675 Е/л) уровень ЛДГ перед началом индукционной ХТ, прогрессирование на фоне индукционной ХТ и высокий (≥ 1000 Е/л) уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива НГО. При разделении больных по количеству факторов риска были сформированы 4 группы больных.

Так как между 3 и 4 группами получены статистически незначимые отличия в медиане продолжительности жизни, решено объединить группы 3 и 4 в одну. Таким образом, получили 3 прогностические группы (благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза). Различия в ОВ отражены на рисунке 3 и таблице 9.

р=0,0005, HR 0,34, 95% ДИ 0,23–0,66; при сравнении группы благоприятного и промежуточного прогноза

р<0.0001, HR 0,22, 95% ДИ 0,129–0,39; при сравнении группы благоприятного и неблагоприятного прогноза

р=0,006, HR 0,56, 95% ДИ 0,33–0,83; при сравнении группы промежуточного и неблагоприятного прогноза

Рисунок 3 Кривые выживаемости больных в разных прогностических группах

Таблица 9

Распределение больных по прогностическим группам

Прогностическая группа	Количество больных (%)	3-летняя общая выживаемость	Медиана общей выживаемости
Благоприятный прогноз (факторы риска отсутствуют)	32 (23,1%)	59%	71,6 мес.
Промежуточный прогноз (1 фактор риска)	62 (44,9%)	22%	13 мес.
Неблагоприятный прогноз (≥ 2 фактора риска)	44 (32%)	13%	8,3 мес.
Всего	%)	26%	13 мес.

Эти данные схожи с данными, полученными Fossa S. с соавторами, согласно которым, 5-летняя выживаемость больных в группе благоприятного прогноза составила 47%. Такие низкие показатели ОВ в группе больных без факторов риска обусловлены влиянием характера второй линии ХТ. Это хорошо видно, если разделить каждую прогностическую группу на больных, получавших и не получавших ифосфамид (см. таблицу 10).

Таблица 10

Выживаемость больных разных прогностических групп в зависимости от применения ифосфамида во второй линии химиотерапии

Прогностическая группа	Пациенты, получавшие ифосфамид	Пациенты, не получавшие ифосфамид	р	HR (ДИ 95%)
МПЖ*	3-летняя ОВ	МПЖ	3-летняя ОВ
Благоприятный прогноз	Не достигнута	81%	21,1 мес.	35%	0,005	0,18 (0,04-0,59)
Промежуточный прогноз	13 мес.	31%	11,1 мес.	11%	0,44	0,79 (0,44-1,41)
Неблагоприятный прогноз	5,7 мес.	0%	8,9 мес.	17%	0,28	1,4 (0,71-3,03)
Всего	16,5 мес.	31%	10,7 мес.	14%	0,02	0,63 (0,42-0,94)

ОВ - общая выживаемость, МПЖ – медиана продолжительности жизни

Учитывая данные разночтения, нами проведен многофакторный анализ признаков, влияющих на ОВ, отдельно в группах больных, получавших ифосфамид и не получавших его в составе второй линии ХТ. Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на ОВ больных с рецидивами НГО, получавших ифосфамид во второй линии ХТ отражены в таблице 11.

Таблица 11

Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на общую выживаемость больных, получавших ифосфамид

Признак	р	HR (95%ДИ)
Морфологическая характеристика первичной опухоли: компонент желточного мешка	0,014	1,431 (1,074-1,906)
Уровень ЛДГ перед началом ХТ первой линии	0,004	3,757 (1,537-9,184)
Эффект индукционной ХТ	0,0001	0,05 (0,03-0,199)
Уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива	0,01	6,418 (2,049-20,107)

Среди больных, не получавших ифосфамид, статистически значимое самостоятельное влияние на ОВ сохранил лишь признак ИДР блеомицина (больные, не достигшие интенсивности дозы блеомицина 80%, меньше). Так как стандартным лечением рецидивов НГО является ифосфамид-содержащая ХТ, то правильнее будет остановиться на построении прогностической классификации только для этих больных.

При разделении больных, получавших ифосфамид, по количеству факторов риска было образовано 4 группы больных. Так как между 3 и 4 группами получены незначимые отличия в ОВ, решено объединить группы 3 и 4 в одну. Таким образом, получили 3 прогностических группы (благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза). Различия в ОВ отражены на рисунке 4 и таблице 12.

р=0,002, HR 0,00001, 95% ДИ 0,07–0,81; благоприятный vs промежуточный прогноз

р<0.0001, HR 0,00001, 95% ДИ 006–0,38; благоприятный vs неблагоприятный прогноз

р<0.0001, HR 0,28, 95% ДИ 0,09–0,45; промежуточный vs неблагоприятный прогноз

Рисунок 4 Кривые выживаемости больных, получавших ифосфамид во второй линии химиотерапии, в разных прогностических группах

Таблица 12

Распределение больных по прогностическим группам

Прогностическая группа	Количество больных (%)	3-летняя общая выживаемость	Медиана продолжительности жизни
Благоприятный прогноз (факторы риска отсутствуют)	10 (14%)	100%	Не достигнута
Промежуточный прогноз (1 фактор риска)	33 (46,5%)	50,2%	39,6 мес.
Неблагоприятный прогноз (≥ 2 фактора риска)	28 (39,5%)	9%	5,7 мес.
Всего	71 (10%)	37%	16,5 мес.

В отличие от работ, представленных в литературе, в нашем анализе на ОВ больных с рецидивами НГО не влияли уровни АФП и ХГ. Вероятно, это определяется тем, что при рецидивах уровни этих маркеров, как правило, невысокие (менее 1000 мМЕ/мл). Поэтому количество больных с высокими значениями онкомаркеров было недостаточно для анализа.

Таким образом, в группе благоприятного прогноза у больных с рецидивами НГО назначение стандартной ифосфамид-содержащей терапии позволяет излечить всех пациентов. В группах промежуточного и неблагоприятного прогноза у больных с рецидивами НГО назначение ифосфамид-содержащей терапии не приводит к столь выразительным результатам, что диктует необходимость поиска новых режимов и подходов в лечении данных групп больных.

Несмотря на достигнутые успехи в лечении рецидивов НГО, только 30% больных удается вылечить. И, по-видимому, это определяется не столько включением новых химиопрепаратов или интенсификацией ХТ второй линии, сколько, биологическими особенностями опухоли у данной категории больных. Так, эффект от добавления ифосфамида в режимы второй линии ХТ отмечен только в группе благоприятного прогноза. Поэтому вопрос прогнозирования продолжительности жизни больных с рецидивами НГО становится очень острым.

Кроме этого, с учетом развития молекулярной биологии и открытия механизмов резистентности к цисплатину, нельзя ориентироваться только на клинические факторы. Необходимо внедрять в лечебную практику и молекулярные маркеры, это и будет являться целью наших дальнейших исследований.

ВЫВОДЫ

1.  Частота рецидивов среди 693 больных с несеминомными герминогенными опухолями, получивших современное индукционное лечение, составила 26,1%, что соответствует данным мировых клиник.

2.  В группе благоприятного прогноза по IGCCCG с повышенным риском развития рецидива после индукционной химиотерапии ассоциированы: морфологическая характеристика первичной опухоли (отсутствие элементов эмбрионального рака (р=0,005, HR 3,3), количество пораженных метастазами областей (более одной) (р=0,022, HR 2,8). В группе промежуточного прогноза - морфологическая характеристика первичной опухоли (наличие компонента незрелой тератомы; р=0,01, HR 1,7). В группе неблагоприятного прогноза – наличие нелегочных висцеральных метастазов (р=0,022, HR 1,4).

3.  При наличии хотя бы одного негативного фактора у больных из группы благоприятного прогноза по IGCCCG, этих больных следует расценивать как пациентов с промежуточным прогнозом и проводить более интенсивную индукционную химиотерапию (4 курса по схеме ВЕР).

4.  Поддержание интенсивности дозовых режимов препаратов индукционных схем химиотерапии с включением этопозида и блеомицина на уровне ≥ 80% является одним из основных факторов снижения частоты рецидива: в группе больных с рецидивами интенсивность дозового режима этопозида < 80% была у 45,6%, а блеомицина – у 32,6%; тогда как у больных без рецидива – лишь у 14,4% и 7% соответственно (р<0,0001).

5.  Включение ифосфамида в режимы второй линии химиотерапии достоверно увеличивает частоту объективных эффектов (52% против 31%; р=0,02) и общую выживаемость (3-летняя общая выживаемость 37 и 19% (р=0,02) соответственно).

6.  Негативными факторами прогноза у больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, получавшими стандартную химиотерапию второй линии с включением ифосфамида, являются:

- элементы желточного мешка в первичной опухоли (р=0,014);

- повышенный (> 1,5 верхней границы нормы) уровень ЛДГ перед началом индукционной химиотерапии (р=0,001);

- прогрессирование на фоне индукционной химиотерапии (р=0,0001);

- высокий (> 2,2 верхней границы нормы) уровень ЛДГ на момент рецидива (р=0,01).

7.  Нами разработана прогностическая модель для больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, которым проводилась химиотерапия второй линии с включением ифосфамида, состоящая из трех прогностических групп:

- группа благоприятного прогноза (отсутствие всех негативных факторов прогноза) – 14% больных, 3-летняя общая выживаемость – 100%;

- группа промежуточного прогноза (не более 1 негативного фактора прогноза) – 46,5% больных, 3-летняя общая выживаемость – 50,2%;

- группа неблагоприятного прогноза (2 и более негативных факторов прогноза) – 39,5% больных, 3-летняя общая выживаемость – 6,7%.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1.  Лечение рецидивов герминогенных опухолей у мужчин. , , // Онкоурология.-2009-№1, стр. 8-13.

2.  Prognostic significance of primary tumor morfology on progression-free survival (PFS) in patients (pts) with nonseminomatous metastatic germ cell tumors (NSGCT). Fedyanin M., Tryakin A., Zaharova T., Fainstein I.,Figurin K., Polockii B., Sergeev Y., Garin A., Tjulandin S. // EJC -2007- Vol 5 №4, p. 308.

3.  Salvage chemotherapy of metastatic nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): single institute experience. Fedyanin M., Tryakin A., Zaharova T., Fainstein I.,Figurin K., Polockii B., Sergeev Y., Garin A., Tjulandin S. // Ann. of Oncol.- 2008- Vol. 19, Supp. l 8, p. viii188.

4.  Лечение рецидивов герминогенных опухолей. , Федянин М.Ю. // Материалы XII Российского онкологического конгресса. – 2008 - М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. РАМН, с.35-37.

5.  Importance of maintenance of dose intensity (DI) during induction chemotherapy (iCT) for metastatic nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT). Fedyanin M., Tryakin A., Zaharova T., Fainstein I.,Figurin K., Polockii B., Sergeev Y., Garin A., Tjulandin S. // J. Clin. Oncol. – 2009 – vol 27, 2009 ASCO Annual Meeting (suppl; abstr e16063).